Cafcit

Koffeincitrat ist bei Patienten kontraindiziert, die demonstrierte überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile.

WARNHINWEISE

Während der doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, unter den 85 untersuchten Säuglingen entwickelten sich sechs Fälle von nekrotisierender Enterokolitis (Koffein=46, placebo=39), wobei drei Fälle zum Tod führten. Fünf der sechs Patienten mit nekrotisierende Enterokolitis wurden randomisiert oder waren Koffein ausgesetzt Citrat.

Berichte in der veröffentlichten Literatur haben eine Frage aufgeworfen in Bezug auf den möglichen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung der nekrotisierenden Enterokolitis, obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen methylxanthin Verwendung und nekrotisierende Enterokolitis wurde nicht nachgewiesen. Daher werden Patienten wie bei allen Frühgeborenen mit Koffein behandelt Citrat sollte sorgfältig auf die Entwicklung von nekrotisierenden überwacht werden Enterokolitis.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Apnoe der Frühgeburt ist eine Diagnose des Ausschlusses. Andere Ursachen von Apnoe (Z. B. Störungen des Zentralnervensystems, primäre Lungenerkrankung, Anämie, sepsis, Stoffwechselstörungen, kardiovaskuläre Anomalien oder obstruktive Apnoe) sollte vor Beginn ausgeschlossen oder ordnungsgemäß behandelt werden der Coffein-Citrat.

Koffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems und in Fälle von koffeinüberdosierung, Krampfanfälle wurden berichtet. Koffein-Citrat sollte bei Säuglingen mit Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.

Die Dauer der Behandlung von Apnoe der frühgeburtlichkeit in der die placebokontrollierte Studie war auf 10 bis 12 Tage begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von koffeincitrat für längere Behandlungszeiten wurden nicht nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit von koffeincitrat zur prophylaktischen Behandlung von plötzliches Kindstod-Syndrom (SIDS) oder vor der extubation in mechanisch Belüftete Säuglinge wurden ebenfalls nicht festgestellt.

Herz-Kreislauf

Obwohl keine Fälle von herztoxizität berichtet wurden in in der placebokontrollierten Studie hat sich gezeigt, dass Koffein die Herzfrequenz erhöht, linksventrikuläre Ausgabe und schlaganfallvolumen in veröffentlichten Studien. Daher, Koffein Citrat sollte bei Säuglingen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Nieren-und Lebersysteme

Koffeincitrat sollte mit Vorsicht verabreicht werden bei Säuglinge mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion. Serumkonzentrationen von Koffein sollte überwacht werden und die dosisabgabe von koffeincitrat sollte angepasst werden, um Toxizität in dieser population zu vermeiden. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Elimination, Spezielle Populationen).

Informationen für Patienten

Eltern/Betreuer von Patienten, die koffeincitrat erhalten Lösung zum einnehmen sollte die folgenden Anweisungen erhalten:

1. Koffein-Citrat enthält keine Konservierungsstoffe und jedes Fläschchen ist nur für den einmaligen Gebrauch. Jede ungenutzte portion des Medikaments sollte verworfen werden.
2. Es ist wichtig, dass die Dosis von Koffein-Citrat gemessen werden genau, ich.e., mit einer 1CC oder einer anderen geeigneten Spritze.
3. Konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn das baby weiterhin Apnoe-Ereignisse; erhöhen Sie die Dosis von koffeincitrat nicht ohne medizinische Konsultation.
4. Konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn das baby zu demonstrieren beginnt Anzeichen einer gastrointestinalen Intoleranz wie bauchdehnung, Erbrechen oder blutiger Stuhl oder scheint lethargisch.
5. Koffeincitrat sollte visuell auf Partikel untersucht werden Materie und Verfärbung vor Ihrer Verabreichung. Fläschchen mit verfärbte Lösung oder sichtbare Partikel sollten verworfen werden.

Labortests

Vor der Einleitung von koffeincitrat, baseline-Serumspiegel Koffein sollte bei Säuglingen gemessen werden, die zuvor mit Theophyllin behandelt wurden, da Frühgeborene Theophyllin zu Koffein metabolisieren. Ebenso baseline Serumspiegel von Koffein sollte bei Säuglingen gemessen werden, die von Müttern geboren wurden, die konsumierten Koffein vor der Entbindung, da Koffein die Plazenta leicht überquert.

In der placebokontrollierten klinischen Studie koffeinspiegel reichte von 8 bis 40 mg / L. ein therapeutischer plasmakonzentrationsbereich von Koffein konnte nicht aus der placebokontrollierten klinischen Studie bestimmt werden. Ernst in der Literatur wurde über Toxizität berichtet, wenn der serum-koffeinspiegel 50 überschreitet mg / L. die Serumkonzentrationen von Koffein müssen möglicherweise regelmäßig überwacht werden während der Behandlung zur Vermeidung von Toxizität.

In klinischen Studien in der Literatur berichtet, Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie wurden beobachtet. Daher muss serumglukose möglicherweise sein periodisch überwacht bei Säuglingen, die koffeincitrat erhalten.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

In einer 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten, Koffein (als in Trinkwasser verabreichte koffeinbasis) war bei männlichen Ratten nicht krebserregend bei Dosen bis zu 102 mg / kg oder bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 170 mg / kg (ungefähr 2 und 4 mal, jeweils die maximal empfohlene intravenöse beladungsdosis für Säuglinge auf mg / m & sup2; basis). In einer 18-monatigen Studie in C57BL/6 bei Mäusen wurden bei diätetischen Dosen von bis zu 55 mg/kg keine Hinweise auf tumorigenität beobachtet (weniger als die maximal empfohlene intravenöse beladungsdosis für Säuglinge mit einer mg/m² basis).

Koffein (als koffeinbasis) erhöhte das schwesterchromatid exchange (SCE) SCE/metaphase-Zelle (Belichtungszeit abhängig), die in einer in vivo Maus metaphase-Analyse. Koffein potenziert auch die genotoxizität von bekannten Mutagene und verstärkte die mikronukleinbildung (5-Fach) bei Folat-defizienten Mäusen. Koffein erhöhte jedoch keine chromosomenaberrationen in in vitro chinesischem hamster eierstockzelle (CHO ) und humane Lymphozyten-assays und war nicht mutagen in einem in vitro CHO/hypoxanthin Guanin phosphoribosyltransferase (HGPRT) Genmutation assay, außer bei zytotoxischen Konzentrationen. Außerdem war Koffein nicht clastogenic in einem in vivo Maus-micronucleus-assay.

Koffein (als koffeinbasis), verabreicht an männliche Ratten bei 50 mg/kg / Tag subkutan (ungefähr gleich dem maximal empfohlenen intravenösen beladungsdosis für Säuglinge auf mg / m & sup2; basis) für vier Tage vor der Paarung mit unbehandelte Frauen, verursacht zusätzlich eine verminderte männliche fortpflanzungsleistung um embryotoxizität zu verursachen. Darüber hinaus langfristige Exposition gegenüber hohen oralen Dosen von Koffein (3,0 g über 7 Wochen) war toxisch für rattenhoden, wie sich in spermatogene Zelldegeneration.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Sorge um die Teratogenität von Koffein ist nicht relevant bei Verabreichung an Säuglinge. In Studien an Erwachsenen Tieren durchgeführt, Koffein (als koffeinbasis) verabreicht schwangeren Mäusen als retardpellets bei 50 m g /kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse beladungsdosis für Säuglinge auf mg / m & sup2; basis), während der Periode der Organogenese, verursachte eine niedrige Inzidenz von Gaumenspalten und exenzephalie bei den Föten. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen.

Nebenwirkungen

Insgesamt ist die gemeldete Anzahl von unerwünschten Ereignissen in der doppelblindzeit der kontrollierten Studie war ähnlich für das Koffein Citrat-und placebo-Gruppen. Die folgende Tabelle zeigt unerwünschte Ereignisse, die aufgetreten sind in der doppelblindphase der kontrollierten Studie und das waren häufiger Koffein-Citrat-behandelten Patienten als placebo.

NEBENWIRKUNGEN, die HÄUFIGER AUFTRATEN IN KOFFEINCITRAT BEHANDELTE PATIENTEN als PLACEBO WÄHREND der DOPPELBLINDTHERAPIE

Schwangerschaft Kategorie C

Sorge um die Teratogenität von Koffein ist nicht relevant bei Verabreichung an Säuglinge. In Studien an Erwachsenen Tieren durchgeführt, Koffein (als koffeinbasis) verabreicht schwangeren Mäusen als retardpellets bei 50 m g /kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse beladungsdosis für Säuglinge auf mg / m & sup2; basis), während der Periode der Organogenese, verursachte eine niedrige Inzidenz von Gaumenspalten und exenzephalie bei den Föten. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierte Studien bei schwangeren.

ÜBERDOSIERUNG

Nach überdosierung, serum koffeinspiegel haben sich im Bereich 24 mg / L (ein spontaner Fallbericht nach dem Inverkehrbringen, in dem ein Säugling (Reizbarkeit, schlechte Ernährung und Schlaflosigkeit) bis 350 mg / L. Schwerwiegende Toxizität wurde mit serumspiegeln von mehr als 50 mg/L in Verbindung gebracht (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Anzeichen und Symptome, die in der Literatur nach einer überdosierung von Koffein in Frühgeborene sind Fieber, Tachypnoe, zittern, Schlaflosigkeit, feines zittern von die Extremitäten, Hypertonie, opisthotonos, tonisch-klonische Bewegungen, unpraktisch Kiefer - und Lippenbewegungen, Erbrechen, Hyperglykämie, erhöhter harnstoffstickstoff im Blut, und erhöhte gesamtleukozytenkonzentration. Beschlagnahmen wurden auch berichtet in Fälle von überdosierung. Ein Fall von Koffein überdosierung kompliziert durch die Entwicklung von intraventrikuläre Blutungen und langfristige neurologische Folgen wurden berichten. Ein weiterer Fall von überdosierung von koffeincitrat (aus Neuseeland; nicht CAFCIT) von geschätzten 600 mg koffeincitrat (ungefähr 322 mg / kg) die Verabreichung über 40 Minuten wurde durch Tachykardie, ST-depression,

Atemnot, Herzinsuffizienz, magendehnung, Azidose und eine schwere extravasation brennen mit gewebenekrose am peripheren intravenöse Injektionsstelle. Keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer überdosierung von Koffein wurde bei Frühgeborenen berichtet.

Die Behandlung einer überdosierung von Koffein ist in Erster Linie symptomatisch und unterstützend. Es wurde gezeigt, dass der koffeinspiegel nach austauschtransfusionen abnimmt. Krämpfe können mit intravenöser Verabreichung von diazepam oder Barbiturat behandelt werden wie pentobarbital Natrium.

GEGENANZEIGEN

Koffeincitrat ist bei Patienten kontraindiziert, die demonstrierte überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Insgesamt ist die gemeldete Anzahl von unerwünschten Ereignissen in der doppelblindzeit der kontrollierten Studie war ähnlich für das Koffein Citrat-und placebo-Gruppen. Die folgende Tabelle zeigt unerwünschte Ereignisse, die aufgetreten sind in der doppelblindphase der kontrollierten Studie und das waren häufiger Koffein-Citrat-behandelten Patienten als placebo.

NEBENWIRKUNGEN, die HÄUFIGER AUFTRATEN IN KOFFEINCITRAT BEHANDELTE PATIENTEN als PLACEBO WÄHREND der DOPPELBLINDTHERAPIE

Nach überdosierung, serum koffeinspiegel haben sich im Bereich 24 mg / L (ein spontaner Fallbericht nach dem Inverkehrbringen, in dem ein Säugling (Reizbarkeit, schlechte Ernährung und Schlaflosigkeit) bis 350 mg / L. Schwerwiegende Toxizität wurde mit serumspiegeln von mehr als 50 mg/L in Verbindung gebracht (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Anzeichen und Symptome, die in der Literatur nach einer überdosierung von Koffein in Frühgeborene sind Fieber, Tachypnoe, zittern, Schlaflosigkeit, feines zittern von die Extremitäten, Hypertonie, opisthotonos, tonisch-klonische Bewegungen, unpraktisch Kiefer - und Lippenbewegungen, Erbrechen, Hyperglykämie, erhöhter harnstoffstickstoff im Blut, und erhöhte gesamtleukozytenkonzentration. Beschlagnahmen wurden auch berichtet in Fälle von überdosierung. Ein Fall von Koffein überdosierung kompliziert durch die Entwicklung von intraventrikuläre Blutungen und langfristige neurologische Folgen wurden berichten. Ein weiterer Fall von überdosierung von koffeincitrat (aus Neuseeland; nicht CAFCIT) von geschätzten 600 mg koffeincitrat (ungefähr 322 mg / kg) die Verabreichung über 40 Minuten wurde durch Tachykardie, ST-depression,

Atemnot, Herzinsuffizienz, magendehnung, Azidose und eine schwere extravasation brennen mit gewebenekrose am peripheren intravenöse Injektionsstelle. Keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer überdosierung von Koffein wurde bei Frühgeborenen berichtet.

Die Behandlung einer überdosierung von Koffein ist in Erster Linie symptomatisch und unterstützend. Es wurde gezeigt, dass der koffeinspiegel nach austauschtransfusionen abnimmt. Krämpfe können mit intravenöser Verabreichung von diazepam oder Barbiturat behandelt werden wie pentobarbital Natrium.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von 10 mg koffeinbasis / kg an Frühgeborene, der spitzenplasmaspiegel (Cmax) für Koffein lag zwischen 6 und 10 mg / L und die mittlere Zeit bis zum erreichen der spitzenkonzentration (Tmax) reichte von 3 0 Minuten bis 2 Stunden. Der Tmax war von der formelfütterung nicht betroffen. Absolut die Bioverfügbarkeit wurde jedoch bei Frühgeborenen nicht vollständig untersucht.

Verteilung

Koffein wird schnell in das Gehirn verteilt. Koffein die Spiegel in der zerebrospinalflüssigkeit von Frühgeborenen nähern sich Ihrem plasma an Sicherheitsstufen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Koffein bei Säuglingen (0,8 bis 0,9 L / kg) ist s leicht höher als bei Erwachsenen (0,6 L/kg). Daten zur Plasmaproteinbindung sind nicht verfügbar für Neugeborene oder Kleinkinder. Bei Erwachsenen ist das mittlere Plasmaprotein es wird berichtet, dass die Bindung in vitro ungefähr 36% beträgt.

Stoffwechsel

Hepatisches Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) ist beteiligt an Koffein biotransformation. Der koffeinstoffwechsel bei Frühgeborenen ist begrenzt aufgrund zu Ihrer unreifen Leber-Enzym-Systeme.

Wechselwirkung zwischen Koffein und Theophyllin hat wurde bei Frühgeborenen berichtet; koffeinspiegel sind ungefähr 25% von theophyllinspiegel nach Theophyllin-Verabreichung und etwa 3 bis 8% von verabreichtem Koffein würde erwartet, dass es sich in Theophyllin umwandelt.

Beseitigung

Bei kleinen Säuglingen ist die Beseitigung von Koffein viel langsamer als bei Erwachsenen aufgrund unreifer Leber-und / oder Nierenfunktion. Mittlere Halbwertszeit (T ½) und Fraktion unverändert im Urin ausgeschieden (A_e) von Koffein bei Säuglingen es wurde gezeigt, dass Sie Umgekehrt mit dem nationalen/postkonzeptuellen Alter zusammenhängen. In Neugeborene, die T & frac12; ist ungefähr 3 zu 4 Tage und die A_e, ist ungefähr 86% (innerhalb von 6 Tagen). Im Alter von 9 Monaten, der Stoffwechsel von Koffein lautmalerisch gesehen, dass bei Erwachsenen (T½ = 5 Stunden und A_e = 1 %).

Besondere Populationen

Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Koffein in Neugeborene mit Leber-oder Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Koffein Citrat sollte bei Frühgeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden oder Leberfunktion. Serumkonzentrationen von Koffein sollten überwacht werden und die dosisverabreichung von koffeincitrat sollte angepasst werden, um Toxizität bei diese Bevölkerung.