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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.03.2022
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Koffein
Koffeincitrat ist zur Kurzzeitbehandlung von Frühgeburtenapnoe bei Säuglingen zwischen 28 und < 33 Schwangerschaftswochen indiziert.
Vor Beginn der Einnahme von Koffeincitrat sollten die Baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die zuvor mit Theophyllin behandelt wurden, da Frühgeborene Theophyllin zu Koffein metabolisieren. Ebenso sollten die Baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die von Müttern geboren wurden, die vor der Entbindung Koffein konsumierten, da Koffein die Plazenta leicht überquert.
Die empfohlene Beladungsdosis und Erhaltungsdosen von Koffeincitrat folgen.
Die Dosis von Koffein-Citrat Volumen | Dosis Koffein-Citrat mg/kg | Route | Frequenz | |
Belastungsdosis | 1 mUkg | 20 mg/kg | Auflösung* (über 30 Minuten) | einmal |
Erhaltungsdosis | 0,25 mL/kg | 5 mg/kg | Intravenös* (über 10 Minuten) mündliche | Alle 24 Stunden** |
*mit einer Spritze von Pumpe ** Beginn 24 Stunden nach der initialdosis |
BEACHTEN SIE, DASS DIE DOSIS DER KOFFEINBASIS DIE HÄLFTE DER DOSIS BETRÄGT, WENN SIE ALS KOFFEINCITRAT AUSGEDRÜCKT WIRD (z. B. 20 mg Koffeincitrat entsprechen 10 mg Koffeinbasis).
Die Serumkonzentrationen von Koffein müssen möglicherweise während der gesamten Behandlung regelmäßig überwacht werden, um Toxizität zu vermeiden. Schwere Toxizität wurde mit Serumspiegeln von mehr als 50 mg / L assoziiert Koffeincitrat sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Fläschchen mit verfärbter Lösung oder sichtbaren Partikeln sollten verworfen werden.
Droge-Kompatibilität
Um die Arzneimittelverträglichkeit mit gängigen intravenösen Lösungen oder Medikamenten zu testen, werden 20 ml Koffeincitrat-Injektion mit 20 ml einer Lösung oder eines Medikaments kombiniert, mit Ausnahme einer Intralipid® - Beimischung, die als 80 ml/80 ml kombiniert wurde. Das physikalische Erscheinungsbild der kombinierten Lösungen wurde auf Niederschlag untersucht. Die Beimischungen wurden 10 Minuten lang gemischt und dann auf Koffein getestet. Die Beimischungen wurden dann kontinuierlich für 24 Stunden gemischt, mit weiterer Probenahme für Koffein-Assays bei 2,4 , 8, und 24 Stunden. Basierend auf diesem Test, Koffeincitrat Injektion, 60 mg / 3 ml ist chemisch stabil für 24 Stunden bei Raumtemperatur in Kombination mit den folgenden Testprodukten
- Â Dextrose Injektion, USP5%
- 50% Dextrose-Injektion USP
Koffeincitrat ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile nachgewiesen wurde.
UNWETTERWARNUNGEN
Während der doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie entwickelten sich unter den 85 untersuchten Säuglingen sechs Fälle von nekrotisierender Enterokolitis (Koffein=46, Placebo=39), wobei drei Fälle zum Tod führten. Fünf der sechs Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis wurden randomisiert oder waren Koffeincitrat ausgesetzt.
Berichte in der veröffentlichten Literatur haben eine Frage bezüglich des möglichen Zusammenhangs zwischen der Verwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis aufgeworfen, obwohl kein kausaler Zusammenhang zwischen der Verwendung von Methylxanthin und der nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt wurde. Daher sollten wie bei allen Frühgeborenen Patienten, die mit Koffeincitrat behandelt werden, sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis überwacht werden.
VORKEHRUNG
Allgemein
Apnoe der Frühgeburt ist eine Diagnose des Ausschlusses. Andere Ursachen für Apnoe (z. B. Störungen des Zentralnervensystems, primäre Lungenerkrankung, Anämie, Sepsis, Stoffwechselstörungen, kardiovaskuläre Anomalien oder obstruktive Apnoe) sollten vor Beginn der Einnahme von Koffeincitrat ausgeschlossen oder ordnungsgemäß behandelt werden.
Koffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems, und bei einer Überdosierung von Koffein wurden Anfälle gemeldet. Koffeincitrat sollte bei Säuglingen mit Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.
Die Dauer der Behandlung von Frühgeburtenapnoe in der placebokontrollierten Studie war auf 10 bis 12 Tage begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koffeincitrat für längere Behandlungszeiten wurde nicht nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit von Koffeincitrat zur prophylaktischen Behandlung des plötzlichen Kindstod-Syndroms (SIDS) oder vor der Extubation bei mechanisch beatmeten Säuglingen wurden ebenfalls nicht nachgewiesen.
Kreislauf
Obwohl in der placebokontrollierten Studie keine Fälle von Herztoxizität berichtet wurden, hat sich gezeigt, dass Koffein in veröffentlichten Studien die Herzfrequenz, den linksventrikulären Output und das Schlaganfallvolumen erhöht. Daher sollte Koffeincitrat bei Säuglingen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Nieren-Und Leber-Systeme
Koffeincitrat sollte bei Säuglingen mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Serumkonzentrationen von Koffein sollten überwacht und die Dosisverabreichung von Koffeincitrat angepasst werden, um eine Toxizität in dieser Population zu vermeiden. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Beseitigung, Besondere Populationen).
Informationen für Patienten
Eltern/Betreuer von Patienten, die Koffeincitratlösung zum Einnehmen erhalten, sollten die folgenden Anweisungen erhalten:
- Koffein-Citrat enthält keine Konservierungsstoffe und jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung. Jeder nicht verwendete Teil des Medikaments sollte verworfen werden.
- Es ist wichtig, dass die Dosis von Koffeincitrat genau gemessen wird, d.... H. Mit einer 1 oder einer anderen geeigneten Spritze.
- Fragen Sie Ihren Arzt, wenn das Baby weiterhin Apnoe-Ereignisse hat, erhöhen Sie die Dosis von Koffeincitrat nicht ohne ärztliche Beratung.
- Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn das Baby Anzeichen einer gastrointestinalen Intoleranz aufweist, z. B. Bauchdehnung, Erbrechen oder blutiger Stuhl, oder wenn es lethargisch erscheint.
- Koffeincitrat sollte vor seiner Verabschiedung visuell auf Artikel und Verärbungen untersucht werden. Fläschchen mit verbesserter Lösung oder sichtbaren Teilen sollten verfasst werden.
Laboruntersuchungen
Vor Beginn der Einnahme von Koffeincitrat sollten die Baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die zuvor mit Theophyllin behandelt wurden, da Frühgeborene Theophyllin zu Koffein metabolisieren. Ebenso sollten die Baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die von Müttern geboren wurden, die vor der Entbindung Koffein konsumierten, da Koffein die Plazenta leicht überquert.
In der placebokontrollierten klinischen Studie lagen die Koffeinspiegel zwischen 8 und 40 mg / L. Ein therapeutischer Plasmakonzentrationsbereich von Koffein konnte aus der placebokontrollierten klinischen Studie nicht bestimmt werden. In der Literatur wurde über eine schwerwiegende Toxizität berichtet, wenn der Koffeinspiegel im Serum 50 mg/L überschreitet.Serumkonzentrationen von Koffein müssen möglicherweise während der gesamten Behandlung regelmäßig überwacht werden, um Toxizität zu vermeiden.
In klinischen Studien, die in der Literatur berichtet wurden, wurden Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie beobachtet. Daher muss die Serumglukose bei Säuglingen, die Koffeincitrat erhalten, möglicherweise regelmäßig überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
In einer 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten war Koffein (als Koffeinbasis), das in Trinkwasser verabreicht wurde, bei männlichen Ratten in Dosen bis zu 102 mg/kg oder bei weiblichen Ratten in Dosen bis zu 170 mg/kg nicht krebserregend (ungefähr das 2-bzw. In einer 18-monatigen Studie an C57BL / 6-Mäusen wurden keine Hinweise auf Tumorigenität bei diätetischen Dosen von bis zu 55 mg/kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse Beladungsdosis für Säuglinge auf mg/m2-Basis) beobachtet.
Koffein (als Koffeinbasis) erhöhte die Schwester Chromatid Exchange (SCE) SCE / Cell Metaphase (expositionszeitabhängig) in einem in vivo maus-Metaphase-Analyse. Koffein potenzierte auch die Genotoxizität bekannter Mutagene und verstärkte die Mikronukleinbildung (5-fach) bei folatarmen Mäusen. Koffein erhöhte jedoch keine Chromosomenaberrationen in in-vitro - - Chinesische Hamster Eierstockzelle (CHO ) und menschliche Lymphozyten-Assays und war nicht mutagen in einem in-vitro - - CHO / Hypoxanthin Guanin phosphoribosyltransferase (HGPRT) Genmutation Assay, außer bei zytotoxischen Konzentrationen. Darüber hinaus war Koffein in einem in vivo Maus-mikrokern-assay.
Koffein (als Koffeinbasis), das männlichen Ratten vier Tage vor der Paarung mit unbehandelten Frauen subkutan mit 50 mg/kg/Tag (ungefähr gleich der maximal empfohlenen intravenösen Beladungsdosis für Säuglinge auf mg/m2-Basis) subkutan verabreicht wurde, verursachte zusätzlich zur Embryotoxizität eine verminderte männliche Fortpflanzungsleistung. Darüber hinaus war die langfristige Exposition gegenüber hohen oralen Dosen von Koffein (3,0 g über 7 Wochen) für Rattentesten toxisch, was sich in einer spermatogenen Zelldegeneration äußerte.
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Die Sorge um die Teratogenität von Koffein ist bei der Verabreichung an Säuglinge nicht relevant. In Studien, die an erwachsenen Tieren durchgeführt wurden, verursachte Koffein (als Koffeinbasis), das schwangeren Mäusen als Retardpellets mit 50 m g/kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse Beladungsdosis für Säuglinge auf mg/m2-Basis) verabreicht wurde, während des Zeitraums der Organogenese eine geringe Inzidenz von Gaumenspalten und Exenzephalie bei den Föten. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Insgesamt war die gemeldete Anzahl unerwünschter Ereignisse in der Doppelblindphase der kontrollierten Studie für die Koffeincitrat-und Placebogruppen ähnlich. Die folgende Tabelle zeigt unerwünschte Ereignisse, die in der Doppelblindphase der kontrollierten Studie auftraten und bei mit Koffeincitrat behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Placebo.
NEBENWIRKUNGEN, DIE BEI MIT KOFFEINCITRAT BEHANDELTEN PATIENTEN HÄUFIGER AUFTRETEN ALS BEI PLACEBO WÄHREND DER DOPPELBLINDTHERAPIE
Unerwünschtes Ereignis (AE) | Koffein-Citrat N=46 n(%) | Placebo N=39 n (%) |
KÖRPER ALS GANZES | ||
Unfallflucht | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Fütterung Intoleranz | 4(8.7) | 2(5.1) |
Sepsis | 2(4.3) | 0 (0.0) |
KREISLAUFSYSTEM | ||
Blutung | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
VERSTAUUNGSSYSTEM | ||
Nekrotisierende Enterokolitis | 2(4.3) | 1 (2.6) |
Gastritis | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Gastrointestinale Blutung | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
HÄMISCHES UND LYMPHATISCHES SYSTEM | ||
Disseminierte intravaskuläre Koagulation | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
STOFFWECHSEL-UND ERNÄHRUNGSSTÖRUNGEN | ||
Lactatazidose | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Heilung Abnorme | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
NERVENSYSTEM | ||
Zerebrale Hämorrhagie | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
ATEMWEGE | ||
Dyspnoe | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Lungenödem | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
HAUT UND ANHÄNGSEL | ||
Trockene Haut | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Ausschlag | 4(8.7) | 3(7.7) |
Haut Zusammenbruch | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
BESONDERE SINNE | ||
Retinopathie der Frühgeburt | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
UROGENITALSYSTEM | ||
Nierenversagen | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Zusätzlich zu den oben genannten Fällen wurden drei Fälle von nekrotisierender Enterokolitis bei Patienten diagnostiziert, die während der offenen Phase der Studie Koffeincitrat erhielten.
Drei der Säuglinge, die während des Prozesses eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Alle waren Koffein ausgesetzt. Zwei wurden randomisiert zu Koffein, und ein Placebo-Patient wurde "gerettet" mit Open-Label-Koffein für unkontrollierte Apnoe. Unerwünschte Ereignisse, die in der veröffentlichten Literatur beschrieben sind, umfassen: Stimulation des Zentralnervensystems (i.e., reizbarkeit, Unruhe, Nervosität), kardiovaskuläre Effekte (i.e. , tachykardie, erhöhte linksventrikuläre Ausgabe und erhöhtes Schlaganfallvolumen), gastrointestinale Effekte (i.e., erhöhtes Magenaspirat, gastrointestinale in to lerance), Veränderungen der Serumglukose (Hypoglykämie und Hyperglykämie) und Niereneffekte (erhöhte Urinflussrate, erhöhte Kreatinin-Clearance und erhöhte Natrium - und Calciumausscheidung). Veröffentlichte langfristige Follow-up-Studien haben nicht gezeigt, dass Koffein die neurologische Entwicklung oder die Wachstumsparameter nachteilig beeinflusst
Wenden Sie sich an Sagent Pharmaceuticals, Inc., um vermutete NEBENWIRKUNGEN zu melden., bei 1-866-625-1618 oder FDA bei 1-800-FD-A-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Nach einer Überdosierung sterben lagen, sterben Serum-Koffeinspiegel zwischen etwa 24 mg / l (ein spontaner Fallbericht nach dem Inverkehrbringen, in dem ein Säugling Reizbarkeit, schlechte Ernährung und Schlaflosigkeit zeigte) und 350 mg / L. Eine ernsthafte Toxizität wurde mit Serumspiegeln von mehr als 50 mg / l in Verbindung gebracht (siehe VORKEHRUNG: Laboruntersuchungen und DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Anzeichen und Symptome, die in der Literatur nach einer Überdosierung von Koffein bei Frühgeborenen berichtet werden, sind Fieber, Tachypnoe, Zittern, Schlaflosigkeit, feines Zittern der Extremitäten, Hypertonie, Opisthotonos, tonisch-klonische Bewegungen, nicht zweckmäßige Kiefer - und Lippenbewegungen, Erbrechen, Hyperglykämie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff und erhöhte Gesamtleukozytenkonzentration. Krampfanfälle wurden auch bei Überdosierung berichtet. Ein Fall einer Koffeinüberdosierung, der durch die Entwicklung intraventrikulärer Blutungen und langfristiger neurologischer Folgen kompliziert ist, wurde berichtet. Ein weiterer Fall einer Überdosierung von Koffeincitrat (aus Neuseeland, nicht CAFCIT) von geschätzten 600 mg Koffeincitrat (auch also ungefähr 322 mg/kg), die über 40 Minuten verabreicht wurde, wurde durch Tachykardie, ST-Depression kompliziert,
Atemnot, Herzinsuffizienz, Magendehnung, Azidose und eine schwere Paravasation brennen mit Gewebenekrose an der peripheren intravenösen Injektionsstelle. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Koffein bei Frühgeborenen berichtet.
Die Behandlung einer Überdosierung von Koffein ist in erster Linie symptomatisch und unterstützend. Es wurde gezeigt, dass der Koffeinspiegel nach Austauschtransfusionen abnimmt. Krämpfe können mit intravenöser Verabreichung von Diazepam oder einem Barbiturat wie Pentobarbital-Natrium behandelt werden.
Nach einer Überdosierung sterben lagen, sterben Serum-Koffeinspiegel zwischen etwa 24 mg / l (ein spontaner Fallbericht nach dem Inverkehrbringen, in dem ein Säugling Reizbarkeit, schlechte Ernährung und Schlaflosigkeit zeigte) und 350 mg / L. Eine ernsthafte Toxizität wurde mit Serumspiegeln von mehr als 50 mg / l in Verbindung gebracht (siehe VORKEHRUNG: Laboruntersuchungen und DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Anzeichen und Symptome, die in der Literatur nach einer Überdosierung von Koffein bei Frühgeborenen berichtet werden, sind Fieber, Tachypnoe, Zittern, Schlaflosigkeit, feines Zittern der Extremitäten, Hypertonie, Opisthotonos, tonisch-klonische Bewegungen, nicht zweckmäßige Kiefer - und Lippenbewegungen, Erbrechen, Hyperglykämie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff und erhöhte Gesamtleukozytenkonzentration. Krampfanfälle wurden auch bei Überdosierung berichtet. Ein Fall einer Koffeinüberdosierung, der durch die Entwicklung intraventrikulärer Blutungen und langfristiger neurologischer Folgen kompliziert ist, wurde berichtet. Ein weiterer Fall einer Überdosierung von Koffeincitrat (aus Neuseeland, nicht Annaca Fuso 20%) von geschätzten 600 mg Koffeincitrat (auch also ungefähr 322 mg/kg), die über 40 Minuten verabreicht wurde, wurde durch Tachykardie, ST-Depression kompliziert,
Atemnot, Herzinsuffizienz, Magendehnung, Azidose und eine schwere Paravasation brennen mit Gewebenekrose an der peripheren intravenösen Injektionsstelle. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Koffein bei Frühgeborenen berichtet.
Die Behandlung einer Überdosierung von Koffein ist in erster Linie symptomatisch und unterstützend. Es wurde gezeigt, dass der Koffeinspiegel nach Austauschtransfusionen abnimmt. Krämpfe können mit intravenöser Verabreichung von Diazepam oder einem Barbiturat wie Pentobarbital-Natrium behandelt werden.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von 10 mg Koffeinbasis / kg an Frühgeborene lag der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) für Koffein zwischen 6 und 10 mg/l und die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) zwischen 3 0 Minuten und 2 Stunden. Der Tmax war von der Formelfütterung nicht betroffen. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde jedoch bei Frühgeborenen nicht vollständig untersucht.
Verteilung
Koffein wird schnell in das Gehirn verteilt. Die Koffeinspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit von Frühgeborenen nähern sich ihren Plasmaspiegeln an. Das mittlere Verteilungsvolumen von Koffein bei Säuglingen (0,8 bis 0,9 l/kg) ist etwas höher als bei Erwachsenen (0,6 l/kg). Plasmaproteinbindungsdaten sind für Neugeborene oder Säuglinge nicht verfügbar. Bei Erwachsenen die mittlere Plasmaproteinbindung in-vitro - - es wird berichtet, dass es ungefähr 36% sind.
Stoffwechsel
Hepatische Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) ist an Koffein biotransformation. Der Koffeinstoffwechsel bei Frühgeborenen ist aufgrund ihrer unreifen Leberenzymsysteme begrenzt.
Bei Frühgeborenen wurde über eine Wechselwirkung zwischen Koffein und Theophyllin berichtet, der Koffeinspiegel beträgt nach der Verabreichung von Theophyllin etwa 25% des Theophyllinspiegels und es wird erwartet, dass etwa 3 bis 8% des verabreichten Koffeins in Theophyllin umgewandelt werden.
Beseitigung
Bei jungen Säuglingen ist die Ausscheidung von Koffein aufgrund unreifer Leber-und/oder Nierenfunktion viel langsamer als bei Erwachsenen. Mittlere Halbwertszeit (T½) und Fraktion unverändert im Urin ausgeschieden (Ae) von Koffein bei Säuglingen gezeigt werden, dass Umgekehrt im Zusammenhang togestational/postconceptual Alter. Bei Neugeborenen beträgt die T½ ungefähr 3 bis 4 Tage und die Ae, ist ungefähr 86% (innerhalb von 6 Tagen). Im Alter von 9 Monaten nähert sich der Koffeinstoffwechsel dem bei Erwachsenen (T½ = 5 Stunden und Ae = 1 %).
Besondere Populationen
Studien zur Pharmakokinetik von Koffein bei Neugeborenen mit Leber-oder Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Koffeincitrat sollte bei Frühgeborenen mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Serumkonzentrationen von Koffein sollten überwacht und die Dosisverabreichung von Koffeincitrat angepasst werden, um eine Toxizität in dieser Population zu vermeiden.
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