Apo-Atomoxetine

Apo-Atomoxetin

Atomoxetin

Aufmerksamkeitsdefizit - / Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Apo-Atomoxetin ist zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) indiziert.

Die Wirksamkeit von Apo-Atomoxetin-Kapseln wurde in sieben klinischen Studien bei Patienten mit ADHS festgestellt: vier 6-bis 9-wöchige Studien bei pädiatrischen Patienten (6 bis 18 Jahre), zwei 10-wöchige Studien bei Erwachsenen und eine Erhaltungsstudie in der Pädiatrie (6 bis 15 Jahre).

Diagnostische Überlegungen

Eine Diagnose von ADHS (DSM-IV) impliziert das Vorhandensein von hyperaktiv-impulsiven oder unaufmerksamen Symptomen, die eine Beeinträchtigung verursachen und vor dem 7.Lebensjahr vorhanden waren. Die Symptome müssen anhaltend sein, schwerwiegender sein als gewöhnlich bei Personen mit vergleichbarem Entwicklungsstand, klinisch signifikante Beeinträchtigungen verursachen, z. B. in der sozialen, akademischen oder beruflichen Funktion, und müssen in 2 oder mehr Umgebungen vorhanden sein, z. Schule (oder Arbeit) und zu Hause. Die Symptome dürfen nicht besser durch eine andere psychische Störung erklärt werden.

Die spezifische Ätiologie von ADHS ist unbekannt, und es gibt keinen einzigen diagnostischen Test. Eine adäquate Diagnose erfordert den Einsatz nicht nur medizinischer, sondern auch spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann beeinträchtigt sein oder nicht. Die Diagnose muss auf einer vollständigen Anamnese und Bewertung des Patienten basieren und nicht nur auf dem Vorhandensein der erforderlichen Anzahl von DSM-IV-Merkmalen.

Für den unaufmerksamen Typ müssen mindestens 6 der folgenden Symptome mindestens 6 Monate andauern: mangelnde Aufmerksamkeit für Details/unvorsichtige Fehler, mangelnde anhaltende Aufmerksamkeit, schlechter Zuhörer, Nichtbeachtung von Aufgaben, schlechte Organisation, vermeidet Aufgaben, die anhaltende geistige Anstrengung erfordern, verliert Dinge, leicht abgelenkt, vergesslich. Für den hyperaktiv-impulsiven Typ müssen mindestens 6 der folgenden Symptome mindestens 6 Monate andauern: Zappeln/Winden, Sitz verlassen, unangemessenes Laufen/Klettern, Schwierigkeiten mit ruhigen Aktivitäten, "unterwegs", übermäßiges Sprechen, platzende Antworten, kann nicht warten drehen, aufdringlich. Für eine kombinierte Typdiagnose müssen sowohl unaufmerksame als auch hyperaktiv-impulsive Kriterien erfüllt sein

Notwendigkeit eines umfassenden Behandlungsprogramms

Apo-Atomoxetin ist indiziert als integraler Bestandteil eines Gesamtbehandlungsprogramms für ADHS, das andere Maßnahmen (psychologische, pädagogische, soziale) für Patienten mit diesem Syndrom umfassen kann. Eine medikamentöse Behandlung ist möglicherweise nicht für alle Patienten mit diesem Syndrom indiziert. Die medikamentöse Behandlung ist nicht für den Patienten vorgesehen, der Symptome aufweist, die auf Umweltfaktoren und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschließlich Psychosen, zurückzuführen sind. Eine angemessene Bildungsplatzierung ist bei Kindern und Jugendlichen mit dieser Diagnose unerlässlich und psychosoziale Intervention ist oft hilfreich. Wenn Abhilfemaßnahmen allein nicht ausreichen, hängt die Entscheidung, Medikamente zur medikamentösen Behandlung zu verschreiben, von der Beurteilung der Chronizität und Schwere der Symptome des Patienten durch den Arzt ab

Akute Behandlung

Dosierung Von Kindern Und Jugendlichen Bis 70 kg Körpergewicht

Apo-Atomoxetin sollte mit einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 0, 5 mg/kg begonnen und nach mindestens 3 Tagen auf eine tägliche Zieldosis von ungefähr 1, 2 mg/kg erhöht werden, die entweder als tägliche Einzeldosis am Morgen oder als gleichmäßig verteilte Dosen am Morgen und am späten Nachmittag/frühen Abend verabreicht wird. Bei Dosen über 1, 2 mg/kg/Tag wurde kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen.

Die tägliche Gesamtdosis bei Kindern und Jugendlichen sollte 1,4 mg/kg oder 100 mg nicht überschreiten, je nachdem, was weniger ist.

Dosierung Von Kindern Und Jugendlichen Über 70 kg Körpergewicht Und Erwachsenen

Apo-Atomoxetin sollte mit einer täglichen Gesamtdosis von 40 mg begonnen und nach mindestens 3 Tagen auf eine tägliche Zieldosis von ungefähr 80 mg erhöht werden, die entweder als tägliche Einzeldosis am Morgen oder als gleichmäßig verteilte Dosen am Morgen und am späten Nachmittag/frühen Abend verabreicht wird. Nach 2 bis 4 weiteren Wochen kann die Dosis bei Patienten, die kein optimales Ansprechen erreicht haben, auf maximal 100 mg erhöht werden. Es gibt keine Daten, die eine erhöhte Wirksamkeit bei höheren Dosen.

Die empfohlene maximale tägliche Gesamtdosis bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg und Erwachsenen beträgt 100 mg.

Wartung/Erweiterte Behandlung

Es wird allgemein vereinbart, dass eine pharmakologische Behandlung von ADHS für längere Zeiträume erforderlich sein kann. Der Vorteil der Aufrechterhaltung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 6-15 Jahren) mit ADHS unter Apo-Atomoxetin nach Erreichen eines Ansprechens in einem Dosisbereich von 1, 2 bis 1, 8 mg/kg/Tag wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen. Patienten, die Apo-Atomoxetin in der Erhaltungsphase zugewiesen wurden, wurden im Allgemeinen mit der gleichen Dosis fortgesetzt, die verwendet wurde, um ein Ansprechen in der Open-Label-Phase zu erreichen. Der Arzt, der Apo-Atomoxetin über längere Zeiträume anwenden möchte, sollte die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten.

Allgemeine Dosierungsinformationen

Apo-Atomoxetin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Apo-Atomoxetin kann ohne Verjüngung abgesetzt werden.

Apo-Atomoxetin-Kapseln sollen nicht geöffnet werden, sie sollten ganz eingenommen werden.

Die Sicherheit von Einzeldosen über 120 mg und täglichen Gesamtdosen über 150 mg wurde nicht systematisch bewertet.

Dosierung in bestimmten Populationen

Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei ADHS-Patienten mit Leberinsuffizienz (HI) wird eine Dosisanpassung wie folgt empfohlen: Bei Patienten mit mäßigem HI (Child-Pugh-Klasse B) sollten die Anfangs-und Zieldosen auf 50% der normalen Dosis reduziert werden (für Patienten ohne HI). Bei Patienten mit schwerer HI (Child-Pugh-Klasse C) sollten die Anfangsdosis und die Zieldosen auf 25% des Normalwerts reduziert werden.

Dosisanpassung Zur Anwendung Mit Einem Starken CYP2D6-Inhibitor Oder Bei Patienten Mit Bekanntermaßen CYP2D6-PMs

Bei Kindern und Jugendlichen bis 70 kg Körpergewicht, die starke CYP2D6-Inhibitoren, z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie CYP2D6-PMs sind, sollte Apo-Atomoxetin mit 0, 5 mg/kg/Tag eingeleitet und nur auf die übliche Zieldosis von 1, 2 mg/kg/Tag erhöht werden, wenn sich die Symptome nach 4 Wochen nicht bessern und die Anfangsdosis gut vertragen wird.

Bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht und Erwachsenen, denen starke CYP2D6-Inhibitoren verabreicht wurden, z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, sollte Apo-Atomoxetin mit 40 mg/Tag begonnen und nur auf die übliche Zieldosis von 80 mg/Tag erhöht werden, wenn sich die Symptome nach 4 Wochen nicht bessern und die Anfangsdosis gut vertragen wird.

Überempfindlichkeit

Apo-Atomoxetin ist bei Patienten kontraindiziert, von denen bekannt ist, dass sie überempfindlich gegen Atomoxetin oder andere Bestandteile des Produkts sind.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)

Apo-Atomoxetin sollte nicht mit einem MAOI oder innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen eines MAOI eingenommen werden. Die Behandlung mit einem MAOI sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Apo-Atomoxetin begonnen werden. Bei anderen Arzneimitteln, die die Monoaminkonzentrationen im Gehirn beeinflussen, gab es Berichte über schwerwiegende, manchmal tödliche Reaktionen (einschließlich Hyperthermie, Starrheit, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der Vitalfunktionen und psychischen Statusänderungen, zu denen extreme Erregung gehört, die zu Delirium und Koma führt), wenn sie in Kombination mit einem MAOI eingenommen werden.. Einige Fälle mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln. Solche Reaktionen können auftreten, wenn diese Medikamente gleichzeitig oder in unmittelbarer Nähe verabreicht werden

Engwinkelglaukom

In klinischen Studien war die Anwendung von Apo-Atomoxetin mit einem erhöhten Mydriaserisiko verbunden, weshalb seine Anwendung bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht empfohlen wird.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit Phäochromozytom oder Phäochromozytom in der Vorgeschichte, die Apo-Atomoxetin erhielten, wurden schwerwiegende Reaktionen, einschließlich erhöhter Blutdruck und Tachyarrhythmie, berichtet. Daher sollte Apo-Atomoxetin nicht von Patienten mit Phäochromozytom oder Phäochromozytom in der Vorgeschichte eingenommen werden.

Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Apo-Atomoxetin sollte nicht bei Patienten mit schweren Herz-oder Gefäßerkrankungen angewendet werden, bei denen eine Verschlechterung des Zustands zu erwarten ist, wenn der Blutdruck oder die Herzfrequenz ansteigen, die klinisch wichtig sein könnten (z. B. 15 bis 20 mm Hg Blutdruck oder 20 Schläge pro Minute Herzfrequenz)..

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Selbstmordgedanken

Apo-Atomoxetin erhöhte das Suizidrisiko in Kurzzeitstudien bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit - / Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Gepoolte Analysen kurzfristiger (6 bis 18 Wochen) placebokontrollierter Studien mit Apo-Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen haben bei Patienten, die Apo-Atomoxetin erhalten, ein höheres Risiko für Suizidgedanken frühzeitig während der Behandlung ergeben. Es gab insgesamt 12 Studien (11 bei ADHS und 1 bei Enuresis) mit über 2200 Patienten (darunter 1357 Patienten, die Apo-Atomoxetin erhielten, und 851, die Placebo erhielten). Das durchschnittliche Suizidrisiko bei Patienten, die Apo-Atomoxetin erhielten, betrug 0.4% (5/1357 Patienten), verglichen mit keinem bei Placebo-behandelten Patienten. Es gab 1 Selbstmordversuch unter diesen ungefähr 2200 Patienten, der bei einem mit Apo-Atomoxetin behandelten Patienten auftrat. In diesen Prozess kam es zu keinen Selbstmorden. Alle Reaktionen traten bei Kindern ab 12 Jahren auf. Alle Reaktionen traten während des ersten Behandlungsmonats auf. Es ist nicht bekannt, ob sich das Risiko einer Selbstmordgedanken bei pädiatrischen Patienten auf eine längerfristige Anwendung erstreckt. Eine ähnliche Analyse bei erwachsenen Patienten, die mit Apo-Atomoxetin wegen ADHS oder schwerer depressiver Störung (MDD) behandelt wurden, ergab kein erhöhtes Risiko für Selbstmordgedanken oder-verhalten in Verbindung mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin.

Alle pädiatrischen Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt werden, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterung, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere während der ersten Monate einer medikamentösen Therapie oder zu Zeiten von Dosisänderungen, entweder erhöht oder verringert.

Die folgenden Symptome wurden mit Apo-Atomoxetin berichtet: Angst, Erregung, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie. Obwohl kein Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten solcher Symptome und dem Auftreten von suizidalen Impulsen hergestellt wurde, besteht die Sorge, dass solche Symptome Vorläufer für aufkommende Suizidalität darstellen können. Daher sollten Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt werden, auf das Auftreten solcher Symptome beobachtet werden.

Bei Patienten, bei denen eine aufkommende Suizidalität oder Symptome auftreten, die Vorläufer einer aufkommenden Suizidalität sein könnten, sollte eine Änderung des Therapieschemas, einschließlich möglicherweise des Absetzens der Medikation, in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend oder abrupt auftreten oder nicht Teil der präsentierenden Symptome des Patienten waren.

Familien und Betreuer von pädiatrischen Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass Patienten auf das Auftreten von Unruhe, Reizbarkeit, ungewöhnlichen Verhaltensänderungen und den anderen oben beschriebenen Symptomen sowie auf das Auftreten von Suizidalität überwacht und solche Symptome sofort einen Gesundheitsdienstleister gemeldet werden müssen. Eine solche Überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen.

Schwere Leberverletzung

Postmarketing-Berichte zeigen, dass Apo-Atomoxetin schwere Leberschäden verursachen kann. Obwohl in klinischen Studien mit etwa 6000 Patienten keine Anzeichen einer Leberverletzung festgestellt wurden, gab es seltene Fälle von klinisch signifikanten Leberverletzungen, die als wahrscheinlich oder möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin in Postmarketing-Erfahrungen angesehen wurden. Seltene Fälle von Leberversagen wurden ebenfalls berichtet, einschließlich eines Falls, der zu einer Lebertransplantation führte. Aufgrund der wahrscheinlichen Unterberichterstattung ist es unmöglich, eine genaue Schätzung der tatsächlichen Häufigkeit dieser Reaktionen vorzunehmen. Gemeldete Fälle von Leberschäden traten innerhalb von 120 Tagen nach Beginn der Verabreichung von Atomoxetin in der Mehrzahl der Fälle auf und bei einigen Patienten zeigten sich deutlich erhöhte Leberenzyme [>20 X Obergrenze des Normalwerts (ULN)] und Gelbsucht mit signifikant erhöhten Bilirubinspiegeln (>2 X ULN), gefolgt von einer Erholung nach Absetzen von Atomoxetin. Bei einem Patienten trat eine Leberverletzung, die sich durch erhöhte Leberenzyme bis zu 40 X ULN und Gelbsucht mit Bilirubin bis zu 12 X ULN manifestierte, bei einer erneuten Behandlung wieder auf, und es folgte eine Genesung nach Absetzen des Arzneimittels, was den Nachweis lieferte, dass Apo-Atomoxetin wahrscheinlich die Leberverletzung verursachte. Solche Reaktionen können mehrere Monate nach Beginn der Therapie auftreten, aber Laboranomalien können sich mehrere Wochen nach Absetzen des Arzneimittels weiter verschlechtern. Der oben beschriebene Patient erholte sich von seiner Leberverletzung und benötigte keine Lebertransplantation

Apo-Atomoxetin sollte bei Patienten mit Gelbsucht oder Laboruntersuchungen auf Leberschäden abgesetzt und nicht neu gestartet werden. Labortests zur Bestimmung des Leberenzymspiegels sollten nach dem ersten Symptom oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, Gelbsucht, Zärtlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärte "grippeähnliche" Symptome) durchgeführt werden.

Schwere kardiovaskuläre Ereignisse

Plötzlicher Tod Und Vorbestehende Strukturelle Herzanomalien Oder andere Schwerwiegende Herzprobleme

Kinder und Jugendliche

Ein plötzlicher Tod wurde in Verbindung mit einer Atomoxetin-Behandlung in üblichen Dosen bei Kindern und Jugendlichen mit strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen berichtet. Obwohl einige schwerwiegende Herzprobleme allein ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Tod bergen, sollte Atomoxetin im Allgemeinen nicht bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzanomalien, Kardiomyopathie, schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen angewendet werden, die eine erhöhte Anfälligkeit für die noradrenergen Wirkungen von Atomoxetin zur Folge haben können.

Erwachsene

Plötzliche Todesfälle, Schlaganfall und Myokardinfarkt wurden bei Erwachsenen berichtet, die Atomoxetin in üblichen Dosen für ADHS einnehmen. Obwohl die Rolle von Atomoxetin in diesen Fällen für Erwachsene ebenfalls unbekannt ist, besteht bei Erwachsenen eine größere Wahrscheinlichkeit als bei Kindern, dass schwerwiegende strukturelle Herzanomalien, Kardiomyopathie, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, Erkrankungen der Herzkranzgefäße oder andere schwerwiegende Herzprobleme auftreten. Es sollte erwogen werden, Erwachsene mit klinisch signifikanten Herzanomalien nicht zu behandeln.

Beurteilung des kardiovaskulären Status bei Patienten, die mit Atomoxetin behandelt werden

Kinder, Jugendliche oder Erwachsene, die zur Behandlung mit Atomoxetin in Betracht gezogen werden, sollten eine sorgfältige Anamnese (einschließlich der Beurteilung einer Familienanamnese mit plötzlichem Tod oder ventrikulärer Arrhythmie) und eine körperliche Untersuchung zur Beurteilung des Vorhandenseins einer Herzerkrankung haben und eine weitere Herzbewertung erhalten, wenn die Befunde auf eine solche Erkrankung hindeuten (z. B. Elektrokardiogramm und Echokardiogramm). Patienten, die während der Atomoxetin-Behandlung Symptome wie Schmerzen in der Brust, ungeklärte Synkope oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollten sich einer sofortigen Herzuntersuchung unterziehen.

Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz

Apo-Atomoxetin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, deren zugrunde liegende Erkrankungen durch einen Anstieg des Blutdrucks oder der Herzfrequenz verschlimmert werden können, z. B. bei bestimmten Patienten mit Bluthochdruck, Tachykardie oder kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Es sollte nicht bei Patienten mit schweren Herz-oder Gefäßerkrankungen angewendet werden, von denen erwartet wird, dass sie sich verschlechtern, wenn der Blutdruck oder die Herzfrequenz klinisch signifikant ansteigen. Puls und Blutdruck sollten zu Studienbeginn nach Apo-Atomoxetin-Dosiserhöhungen und periodisch während der Therapie gemessen werden, um mögliche klinisch wichtige Erhöhungen festzustellen.

Die folgende Tabelle enthält kurzfristige, placebokontrollierte klinische Studiendaten für die Anteile von Patienten mit einem Anstieg von: diastolischer Blutdruck ≥15 mm Hg, systolischer Blutdruck ≥20 mm Hg, Herzfrequenz größer oder gleich 20 bpm, sowohl in der pädiatrischen als auch in der erwachsenen Bevölkerung (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1^ein

In placebokontrollierten Registrierungsstudien mit pädiatrischen Patienten wurde Tachykardie als unerwünschtes Ereignis für 0, 3% (5/1597) dieser Apo-Atomoxetin-Patienten im Vergleich zu 0% (0/934) dieser Placebo-Patienten identifiziert. Der mittlere Herzfrequenzanstieg bei EM-Patienten betrug 5,0 Schläge/Minute und bei PM-Patienten 9,4 Schläge / Minute.

In klinischen Studien mit Erwachsenen, in denen der EM / PM-Status verfügbar war, war der durchschnittliche Herzfrequenzanstieg bei PM-Patienten signifikant höher als bei EM-Patienten (11 Schläge/Minute gegenüber 7, 5 Schlägen/Minute). Die Herzfrequenzeffekte könnten bei einigen PM-Patienten klinisch wichtig sein.

In placebokontrollierten Registrierungsstudien mit erwachsenen Patienten wurde Tachykardie als unerwünschtes Ereignis für 1, 5% (8/540) der Apo-Atomoxetin-Patienten im Vergleich zu 0, 5% (2/402) der Placebopatienten identifiziert.

In klinischen Studien mit Erwachsenen, in denen der EM / PM-Status verfügbar war, war die mittlere Änderung des diastolischen Blutdrucks bei PM-Patienten gegenüber dem Ausgangswert höher als bei EM-Patienten (4,21 versus 2,13 mm Hg) sowie die mittlere Änderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert (PM: 2,75 versus EM: 2,40 mm Hg). Die Blutdruckeffekte könnten bei einigen PM-Patienten klinisch wichtig sein.

Orthostatische Hypotonie und Synkope wurden bei Patienten berichtet, die Apo-Atomoxetin einnehmen. In Studien zur Registrierung von Kindern und Jugendlichen, 0.2% (12/5596) der mit Apo-Atomoxetin behandelten Patienten hatten orthostatische Hypotonie und 0.8% (46/5596) erlebte Synkope. In Kurzzeitstudien zur Registrierung von Kindern und Jugendlichen, 1.8% (6/340) der mit Apo-Atomoxetin behandelten Patienten hatten eine orthostatische Hypotonie im Vergleich zu 0.5% (1/207) der mit placebo behandelten Patienten. Während kurzfristiger placebokontrollierter ADHS-Registrierungsstudien bei Kindern und Jugendlichen wurde keine Synkope berichtet. Apo-Atomoxetin sollte bei allen Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie oder Zustände im Zusammenhang mit abrupten Herzfrequenz-oder Blutdruckänderungen prädisponieren können, mit Vorsicht angewendet werden

Entstehung Neuer Psychotischer Oder Manischer Symptome

Behandlung emergent psychotische oder manische Symptome, e.g. Halluzinationen, wahnhaftes Denken oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohne Vorgeschichte von psychotischen Erkrankungen oder Manie können durch Atomoxetin in üblichen Dosen verursacht werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte eine mögliche kausale Rolle von Atomoxetin in Betracht gezogen und ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. In einer gepoolten Analyse mehrerer kurzfristiger, placebokontrollierte Studien, Solche Symptome traten in etwa auf 0.2% (4 Patienten mit 1 von 10 Patienten, die Atomoxetin mehrere Wochen lang in üblichen Dosen ausgesetzt waren) von mit Atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu 0 von 1056 mit Placebo behandelten Patienten

Screening von Patienten auf bipolare Störungen

Im Allgemeinen sollte bei der Behandlung von ADHS bei Patienten mit komorbider bipolarer Störung besondere Vorsicht geboten sein, da bei Patienten mit einem Risiko für eine bipolare Störung die mögliche Induktion einer gemischten/manischen Episode befürchtet wird. Ob eines der oben beschriebenen Symptome eine solche Umwandlung darstellt, ist unbekannt. Vor Beginn der Behandlung mit Apo-Atomoxetin sollten Patienten mit komorbiden depressiven Symptomen jedoch angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob ein Risiko für eine bipolare Störung besteht.Ein solches Screening sollte eine detaillierte psychiatrische Anamnese umfassen, einschließlich einer Familienanamnese von Selbstmord, bipolarer Störung und Depression.

Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit

Patienten, die mit der Behandlung von ADHS beginnen, sollten auf das Auftreten oder die Verschlechterung von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden. Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wird häufig bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS beobachtet. In der pädiatrischen Kurzfristige kontrollierte klinische Studien, 21/1308 (1.6%) von Atomoxetin-Patienten gegenüber 9/806 (1.1%) der mit Placebo behandelten Patienten berichteten spontan über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Feindseligkeit (Gesamtrisikoverhältnis von 1.33 [95% C.Ich. 0.67-2.64 – statistisch nicht signifikant]). In placebokontrollierten klinischen Studien an Erwachsenen, 6/1697 (0.35%) von Atomoxetin-Patienten gegenüber 4/1560 (0.26%) der mit Placebo behandelten Patienten berichteten spontan über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Feindseligkeit (Gesamtrisikoverhältnis von 1.38 [95% C.Ich. 0.39-4.88 – statistisch nicht signifikant]). Obwohl dies kein schlüssiger Beweis dafür ist, dass Apo-Atomoxetin aggressives Verhalten oder Feindseligkeit verursacht, wurden diese Verhaltensweisen häufiger in klinischen Studien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden Placebo

Allergische Ereignisse

Obwohl gelegentlich allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, angioneurotischem Ödem, Urtikaria und Hautausschlag, bei Patienten, die Apo-Atomoxetin einnehmen, berichtet wurden.

Auswirkungen Auf Den Urinabfluss Aus Der Blase

In ADHS-kontrollierten Studien mit Erwachsenen waren die Raten von Harnverhalt (1, 7%, 9/540) und Harnverzögerung (5, 6%, 30/540) bei Atomoxetin-Probanden im Vergleich zu Placebo-Probanden erhöht (0%, 0/402 , 0.5%, 2/402, jeweils). Zwei erwachsene Atomoxetin-Probanden und keine Placebo-Probanden wurden aufgrund von Harnverhalt aus kontrollierten klinischen Studien abgesetzt. Eine Beschwerde über Harnverhalt oder Harnverzögerung sollte als potenziell mit Atomoxetin verbunden angesehen werden.

Priapismus

Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden, wurde über seltene Postmarketing-Fälle von Priapismus berichtet, die als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Erektion des Penis von mehr als 4 Stunden definiert sind. Die Erektionen lösten sich in Fällen auf, in denen Follow-up-Informationen verfügbar waren, einige nach Absetzen von Apo-Atomoxetin. Bei Verdacht auf Priapismus ist eine sofortige ärztliche Behandlung erforderlich.

Auswirkungen auf das Wachstum

Daten zu den Langzeitwirkungen von Apo-Atomoxetin auf das Wachstum stammen aus Open-Label-Studien, und Gewichts-und Größenänderungen werden mit normativen Bevölkerungsdaten verglichen. Im Allgemeinen bleibt die Gewichtszunahme und Gewichtszunahme pädiatrischer Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden, etwa in den ersten 9-12 Monaten der Behandlung hinter der durch normative Bevölkerungsdaten vorhergesagten zurück. Anschließend erholt sich die Gewichtszunahme und nach etwa 3 Jahren Behandlung haben Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden, zugenommen..9 kg im Durchschnitt, 0.5 kg mehr als durch ihre Ausgangsdaten vorhergesagt. Nach etwa 12 Monaten stabilisiert sich die Gewichtszunahme, und nach 3 Jahren haben Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden, an Gewicht zugenommen.4 cm im Durchschnitt, 0.4 cm weniger als durch ihre Basisdaten vorhergesagt (siehe Abbildung 1 unten)

Abbildung 1: Durchschnittliche Gewichts-und Körpergröße Perzentile im Laufe der Zeit für Patienten mit dreijähriger Apo-Atomoxetin-Behandlung

Dieses Wachstumsmuster war im Allgemeinen unabhängig vom pubertären Status zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns ähnlich. Patienten, die zu Beginn der Behandlung präpubertär waren (Mädchen ≤8 Jahre, Jungen ≤9 Jahre), gewannen nach drei Jahren durchschnittlich 2,1 kg und 1,2 cm weniger als vorhergesagt. Patienten, die pubertär waren (Mädchen >8 bis ≤13 Jahre, Jungen >9 bis ≤14 Jahre) oder spätpubertär waren (Mädchen >13 Jahre, Jungen >14 Jahre), hatten durchschnittliche Gewichtszunahmen und Höhenzunahmen, die denen nahe kamen oder überstiegen, die nach dreijähriger Behandlung vorhergesagt wurden.

Das Wachstum folgte einem ähnlichen Muster sowohl bei ausgedehnten als auch bei schlechten Metabolisierern (EMs, PMs). PMs, die mindestens zwei Jahre lang behandelt wurden, gewannen durchschnittlich 2,4 kg und 1,1 cm weniger als vorhergesagt, während EMs durchschnittlich 0,2 kg und 0,4 cm weniger als vorhergesagt zulegte.

In kontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 9 Wochen) verloren Apo-Atomoxetin-behandelte Patienten durchschnittlich 0, 4 kg und gewannen durchschnittlich 0, 9 cm, verglichen mit einer Zunahme von 1, 5 kg und 1, 1 cm bei den Placebo-behandelten Patienten. In einer kontrollierten Studie mit fester Dosis, 1.3%, 7.1%, 19.3%, und 29,1% der Patienten verloren mindestens 3,5% ihres Körpergewichts in den Dosisgruppen Placebo, 0,5, 1,2 und 1,8 mg/kg/Tag.

Das Wachstum sollte während der Behandlung mit Apo-Atomoxetin überwacht werden.

Laboruntersuchungen

Routinemäßige Labortests sind nicht erforderlich.

CYP2D6-Metabolismus

Schlechte Metabolisierer (PMs) von CYP2D6 haben eine 10-fach höhere AUC und eine 5-fach höhere Spitzenkonzentration zu einer gegebenen Dosis von Apo-Atomoxetin im Vergleich zu ausgedehnten Metabolisierern (EMs). Ungefähr 7% einer kaukasischen Bevölkerung sind PMs. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6 PMs zu identifizieren. Die Blutspiegel in PMs ähneln denen, die durch die Einnahme starker CYP2D6-Inhibitoren erreicht werden. Die höheren Blutspiegel in PMs führen zu einer höheren Rate einiger nachteiliger Wirkungen von Apo-Atomoxetin.

Gleichzeitige Anwendung Von Potenten CYP2D6-Inhibitoren Oder Anwendung Bei Patienten, Von Denen Bekannt Ist, Dass Sie CYP2D6-PMs Sind

Atomoxetin wird hauptsächlich durch den CYP2D6-Weg zu 4-Hydroxyatomoxetin metabolisiert. Eine Dosisanpassung von Apo-Atomoxetin kann erforderlich sein, wenn es zusammen mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin) verabreicht wird oder wenn es CYP2D6 PMs verabreicht wird..

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassen PATIENTENINFORMATION.

Allgemeine Informationen

Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, den Medikamentenleitfaden vor Beginn der Therapie mit Apo-Atomoxetin zu lesen und bei jeder erneuten Verschreibung erneut zu lesen.

Verschreibende Ärzte oder andere Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer über die Vorteile und Risiken einer Behandlung mit Apo-Atomoxetin informieren und sie bei der geeigneten Anwendung beraten. Der verschreibende Arzt oder Angehörige der Gesundheitsberufe sollte Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer anweisen, den Medikamentenleitfaden zu lesen, und ihnen dabei helfen, dessen Inhalt zu verstehen. Patienten sollten die Möglichkeit erhalten, den Inhalt des Medikationsleitfadens zu besprechen und Antworten auf mögliche Fragen zu erhalten.

Patienten sollten auf die folgenden Probleme hingewiesen und gebeten werden, ihren verschreibenden Arzt zu benachrichtigen, wenn diese während der Einnahme von Apo-Atomoxetin auftreten.

Suizidrisiko

Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer sollten ermutigt werden, auf das Auftreten von Angstzuständen, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie, Manie, andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Depressionen und Suizidgedanken aufmerksam zu sein, insbesondere früh während der Apo-Atomoxetin-Behandlung und wenn die Dosis angepasst wird.. Familien und Betreuern von Patienten sollte geraten werden, für das Auftreten solcher Symptome auf einer täglichen Basis zu beobachten, da Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem verschreibenden Arzt oder Angehörigen der Gesundheitsberufe des Patienten gemeldet werden, insbesondere wenn sie schwerwiegend, abrupt auftreten oder nicht Teil der präsentierenden Symptome des Patienten waren. Symptome wie diese können mit einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und-verhalten verbunden sein und weisen auf eine sehr genaue Überwachung und möglicherweise Änderungen der Medikation hin

Schwere Leberverletzung

Patienten, die Apo-Atomoxetin einleiten, sollten gewarnt werden, dass sich schwere Leberverletzungen entwickeln können. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort zu kontaktieren, wenn sie Pruritus, dunklen Urin, Gelbsucht, Zärtlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärte "grippeähnliche" Symptome entwickeln.

Aggression Oder Feindseligkeit

Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt so schnell wie möglich anzurufen, wenn sie eine Zunahme der Aggression oder Feindseligkeit bemerken.

Priapismus

Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden, wurde über seltene Postmarketing-Fälle von Priapismus berichtet, die als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Erektion des Penis von mehr als 4 Stunden definiert sind. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten von pädiatrischen Patienten, die Apo-Atomoxetin einnehmen, und erwachsenen Patienten, die Apo-Atomoxetin einnehmen, sollten angewiesen werden, dass Priapismus eine sofortige ärztliche Behandlung erfordert.

Augenreizmittel

Apo-Atomoxetin ist ein Augenreizmittel. Apo-Atomoxetin-Kapseln sind nicht zum Öffnen vorgesehen. Bei Kontakt mit dem Auge mit Kapselinhalt sollte das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und ärztlichen Rat eingeholt werden. Hände und potenziell kontaminierte Oberflächen sollten so schnell wie möglich gewaschen werden.

Wechselwirkung zwischen Drogen und Drogen

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie verschreibungspflichtige oder überdosierte Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Heilmittel einnehmen oder einnehmen möchten.

Schwangerschaft

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie stillen, schwanger sind oder daran denken, während der Einnahme von Apo-Atomoxetin schwanger zu werden.

Lebensmittel

Patienten können Apo-Atomoxetin mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Verpasste Dosis

Wenn Patienten eine Dosis verpassen, sollten sie angewiesen werden, sie so schnell wie möglich einzunehmen, sollten jedoch nicht mehr als die vorgeschriebene tägliche Gesamtmenge an Apo-Atomoxetin in einem Zeitraum von 24 Stunden einnehmen.

Störung der psychomotorischen Leistung

Patienten sollten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Betrieb gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen, bis sie einigermaßen sicher sind, dass ihre Leistung nicht durch Atomoxetin beeinträchtigt wird.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Atomoxetin HCl war bei Ratten und Mäusen nicht krebserregend, wenn es 2 Jahre lang in zeitgewichteten durchschnittlichen Dosen von bis zu 47 mg/kg/Tag in der Nahrung verabreicht wurde. Die höchste Dosis, die bei Ratten angewendet wird, ist ungefähr das 8-und 5-fache der maximalen menschlichen Dosis bei Kindern bzw. Erwachsenen auf mg / m² Grundlage. Die Plasmaspiegel (AUC) von Atomoxetin in dieser Dosis bei Ratten werden auf das 1,8-fache (extensive Metabolisierer) oder 0,2-fache (schlechte Metabolisierer) beim Menschen geschätzt, die die maximale menschliche Dosis erhalten. Die höchste Dosis, die bei Mäusen angewendet wird, ist ungefähr das 39 - und 26-fache der maximalen menschlichen Dosis bei Kindern bzw. Erwachsenen auf mg / m² Grundlage.

Mutagenese

Atomoxetin HCl war negativ in einer Reihe von Genotoxizitätsstudien, die einen Reverse Point Mutation Assay (Ames-Test) enthielten, ein in-vitro - - maus-Lymphom-Assay, ein Chromosomenaberrationstest in chinesischen Hamster-Eierstockzellen, ein außerplanmäßiger DNA-Synthesetest in Rattenhepatozyten und ein in vivo Mikronukleustest bei Mäusen. Es gab jedoch einen leichten Anstieg des Anteils chinesischer Hamster-Eierstockzellen mit Diplochromosomen, was auf eine Endoreduplikation (numerische Aberration) hindeutet.

Der Metabolit N-Desmethylatomoxetin HCl war im Ames-Test, im Mauslymphom-Assay und im außerplanmäßigen DNA-Synthesetest negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Atomoxetin HCl beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei Ratten nicht, wenn es in der Nahrung in Dosen von bis zu 57 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 6-fachen der maximalen menschlichen Dosis auf a mg/m entspricht² Grundlage.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Schwangere Kaninchen wurden während der gesamten Organogenese mit bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin durch Gavage behandelt. Bei dieser Dosis wurde in 1 von 3 Studien eine Abnahme der lebenden Föten und eine Zunahme der frühen Resorptionen beobachtet. Leichte Erhöhungen der Inzidenz atypischen Ursprungs der Halsschlagader und der Arteria subclavia wurden beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei Dosen beobachtet, die eine leichte mütterliche Toxizität verursachten. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde betrug 30 mg/kg / Tag. Die 100 mg/kg-Dosis ist ungefähr 23 mal die maximale menschliche Dosis auf einem mg / m² es wird geschätzt, dass die Plasmaspiegel (AUC) von Atomoxetin in dieser Dosis bei Kaninchen das 3, 3-fache (extensive Metabolisierer) oder das 0, 4-fache (schlechte Metabolisierer) derjenigen beim Menschen betragen, die die maximale menschliche Dosis erhalten.

Ratten wurden mit bis zu ungefähr 50 mg/kg/Tag Atomoxetin behandelt (ungefähr 6 mal die maximale menschliche Dosis auf einem mg / m² basis) in der Diät von 2 Wochen (Frauen) oder 10 Wochen (Männer) vor der Paarung durch die Perioden der Organogenese und Laktation. In 1 von 2 Studien wurde eine Abnahme des Welpengewichts und des Welpenüberlebens beobachtet. Das verringerte Pup-Überleben wurde auch bei 25 mg/kg (aber nicht bei 13 mg/kg) beobachtet). In einer Studie, in der Ratten ab 2 Wochen (Frauen) oder 10 Wochen (Männer) vor der Paarung während der gesamten Organogenese mit Atomoxetin in der Nahrung behandelt wurden, wurden eine Abnahme des fetalen Gewichts (nur bei Frauen) und eine Zunahme der Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des Wirbelbogens bei Feten bei 40 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das fünffache der maximalen menschlichen Dosis bei einer² basis), aber nicht bei 20 mg/kg/Tag.

Es wurden keine nachteiligen fetalen Wirkungen beobachtet, wenn schwangere Ratten mit bis zu 150 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr das 17-fache der maximalen menschlichen Dosis auf einer mg / m² basis) durch Gavage während der gesamten Periode der Organogenese. Bei schwangeren Frauen wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Apo-Atomoxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Arbeit und Lieferung

Die Geburt bei Ratten war nicht von Atomoxetin betroffen. Die Wirkung von Apo-Atomoxetin auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Stillende Mütter

Atomoxetin und / oder seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Atomoxetin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorsicht ist geboten, wenn Apo-Atomoxetin einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Jeder, der die Anwendung von Apo-Atomoxetin bei einem Kind oder Jugendlichen in Betracht zieht, muss die potenziellen Risiken mit dem klinischen Bedarf in Einklang bringen. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Apo-Atomoxetin bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurde nicht untersucht.

Eine Studie wurde an jungen Ratten durchgeführt, um die Auswirkungen von Atomoxetin auf Wachstum und neurobehaviorale und sexuelle Entwicklung zu bewerten. Ratten wurden mit 1, 10 oder 50 mg/kg/Tag behandelt (ungefähr 0,2, 2 bzw. 8 mal die maximale menschliche Dosis auf einem mg / m² basis) von Atomoxetin gegeben durch gavage von der frühen postnatalen Periode (Tag 10 des Alters) bis zum Erwachsenenalter. Leichte Verzögerungen beim Einsetzen der vaginalen Durchgängigkeit (alle Dosen) und der präputiellen Trennung (10 und 50 mg / kg), leichte Abnahme des Nebenhodengewichts und der Spermienzahl (10 und 50 mg/kg) und eine leichte Abnahme der Corpora Lutea (50 mg/kg) wurden beobachtet, es gab jedoch keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsleistung. Eine leichte Verzögerung des Beginns des Schneidezahnausbruchs wurde bei 50 mg/kg beobachtet. Ein leichter Anstieg der motorischen Aktivität wurde am Tag 15 (Männer bei 10 und 50 mg/kg und Frauen bei 50 mg/kg) und am Tag 30 (Frauen bei 50 mg/kg) beobachtet, jedoch nicht am Tag 60 des Alters. Es gab keine Auswirkungen auf Lern-und Gedächtnistests. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse für den Menschen ist unbekannt

Geriatrische Verwendung

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Apo-Atomoxetin bei geriatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Die Atomoxetin-Exposition (AUC) ist im Vergleich zu normalen Probanden bei EM-Probanden mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) (2-facher Anstieg) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) (4-facher Anstieg) Leberinsuffizienz erhöht. Die Dosisanpassung wird für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz empfohlen.

Niereninsuffizienz

EM-Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium hatten eine höhere systemische Exposition gegenüber Atomoxetin als gesunde Probanden (etwa ein Anstieg von 65%), es gab jedoch keinen Unterschied, wenn die Exposition um mg/kg korrigiert wurde Dosis. Apo-Atomoxetin kann daher ADHS-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium oder geringerer Niereninsuffizienz unter Verwendung des normalen Dosierungsschemas verabreicht werden.

Geschlecht

Das Geschlecht hat die Atomoxetin-Disposition nicht beeinflusst.

Ethnische Herkunft

Die ethnische Herkunft beeinflusste die Atomoxetin-Disposition nicht (außer dass PMs bei Kaukasiern häufiger vorkommt).

Patienten mit Begleiterkrankungen

Tics Bei Patienten Mit ADHS Und komorbider Tourette-Störung

Atomoxetin in einem flexiblen Dosisbereich von 0 verabreicht.5 auf 1.5 mg/kg/Tag (mittlere Dosis von 1.3 mg / kg / Tag) und Placebo wurden in 148 randomisierten pädiatrischen (Alter 717 Jahre) Probanden mit einer DSM-IV-Diagnose von ADHS und komorbider Tic-Störung in einer 18-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie verglichen, in der die Mehrheit (80%) an dieser Studie mit Tourette-Störung teilnahm (Tourette-Störung: 116 Probanden, chronische motorische Tic-Störung: 29 Probanden).). Eine Nicht-Minderwertigkeitsanalyse ergab, dass Apo-Atomoxetin die Tics bei diesen Patienten nicht verschlechterte, wie durch den Yale Global Tic Severity Scale Total Score (YGTSS) bestimmt). Von 148 Patienten, die in die akute Behandlungsphase eingetreten sind, 103 (69.6%) Patienten haben die Studie abgebrochen. Der primäre Grund für das Absetzen in beiden Atomoxetin (38 von 76 Patienten, 50.0%) und placebo (45 von 72 Patienten, 62.5%) Behandlungsgruppen wurden als Mangel an Wirksamkeit identifiziert, wobei die meisten Patienten in Woche 12 abbrachen. Dies war der erste Besuch, bei dem Patienten mit einem CGI-S≥4 auch die Kriterien für "Clinical Non-Responder" erfüllen konnten (CGI-S blieb gleich oder stieg gegenüber dem Studienbeginn an) und berechtigt waren, an einer offenen Verlängerungsstudie mit Atomoxetin teilzunehmen. Es gab Postmarketing-Berichte über Tics

Angst bei Patienten Mit ADHS Und komorbiden Angststörungen

In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien nach dem Inverkehrbringen wurde gezeigt, dass die Behandlung von Patienten mit ADHS und komorbiden Angststörungen mit Apo-Atomoxetin ihre Angst nicht verschlimmert.

In einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 176 Patienten im Alter von 8-17 Jahren randomisiert, die DSM-IV-Kriterien für ADHS und mindestens eine der Angststörungen der Trennungsangststörung, der generalisierten Angststörung oder der sozialen Phobie erfüllten. Nach einem 2-wöchigen doppelblinden Placebo-Lead-In wurde Apo-Atomoxetin bei 0 eingeleitet.8 mg / kg / Tag mit Erhöhung auf eine Zieldosis von 1.2 mg/kg/Tag (mittlere Dosis 1.30 mg/kg/Tag /-0.29 mg/kg/Tag). Apo-Atomoxetin verschlimmerte die Angst bei diesen Patienten nicht, wie von der Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS) bestimmt). Von den 158 Patienten, die den doppelblinden Placebo-Lead-In absolvierten, setzten 26 (16%) Patienten die Studie ab

In einer separaten 16-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 442 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren randomisiert, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS und soziale Angststörung bei Erwachsenen erfüllten (23% von ihnen hatten auch eine generalisierte Angststörung).. Nach einem zweiwöchigen doppelblinden Placebo-Lead-In wurde Apo-Atomoxetin mit 40 mg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 100 mg/Tag (mittlere Tagesdosis 83 mg/Tag /-19) eingeleitet.5 mg/Tag). Apo-Atomoxetin verschlimmerte die Angst bei diesen Patienten nicht, wie von der Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) bestimmt). Von den 413 Patienten, die den doppelblinden Placebo-Lead-In absolvierten, 149 (36.1%) Patienten haben die Studie abgebrochen. Es gab Postmarketing-Berichte über Angst

Erfahrung in klinischen Studien

Apo-Atomoxetin wurde in klinischen Studien 5382 Kindern oder jugendlichen Patienten mit ADHS und 1007 Erwachsenen mit ADHS verabreicht. Während der klinischen ADHS-Studien wurden 1625 Kinder und jugendliche Patienten länger als 1 Jahr und 2529 Kinder und jugendliche Patienten über 6 Monate behandelt.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen

Gründe Für Den Abbruch Der Behandlung Aufgrund Von Nebenwirkungen In Klinischen Studien Mit Kindern Und Jugendlichen

In akuten placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen 3.0% (48/1613) atomoxetine Fächer und 1.4% (13/945) Placebo-Probanden wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Für alle Studien (einschließlich Open-Label-und Langzeitstudien) 6.3% der Patienten mit extensivem Metabolizer (EM) und 11.2% der Patienten mit schlechtem Metabolisator (PM) wurden aufgrund einer Nebenwirkungen abgesetzt. Bei Apo-Atomoxetin-behandelten Patienten Reizbarkeit (0.3%, N=5), somnolence (0.3%, N=5), aggression (0.2%, N=4), übelkeit (0.2%, N=4), Erbrechen (0.2%, N=4), Bauchschmerzen (0.2%, N=4), Verstopfung (0.1%, N=2), Ermüdung (0.1%, N=2), Gefühl abnormal (0.1%, N=2) und Kopfschmerzen (0.1%, N=2) wurden die Gründe für das Absetzen von mehr als 1 Patienten berichtet

Anfall

Apo-Atomoxetin wurde bei pädiatrischen Patienten mit Anfallsstörung nicht systematisch untersucht, da diese Patienten während der Vormarkttests des Produkts von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Anfälle bei 0, 2% (12/5073) der Kinder berichtet, deren Durchschnittsalter 10 Jahre betrug (Bereich 6 bis 16 Jahre). In diesen klinischen Studien betrug das Anfallsrisiko bei schlechten Metabolisierern 0, 3% (1/293) im Vergleich zu 0, 2% (11/4741) bei ausgedehnten Metabolisierern.

Häufig beobachtete Nebenwirkungen In Akuten Kinder-Und Jugendstudien, Placebokontrolliert

Häufig beobachtete Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin verbunden sind (Inzidenz von 2% oder mehr) und bei einer äquivalenten Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten nicht beobachtet wurden (Apo-Atomoxetin-Inzidenz größer als Placebo), sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Ergebnisse waren in der BID-und der QD-Studie ähnlich, außer wie in Tabelle 3 gezeigt, Dies zeigt sowohl BID-als auch QD-Ergebnisse für ausgewählte Nebenwirkungen basierend auf statistisch signifikanten Breslow-Day-Tests. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden (Inzidenz von 5% oder mehr und mindestens das Doppelte der Inzidenz bei Placebo-Patienten bei BID - oder QD-Dosierung), waren: Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und Somnolenz (siehe Tabellen 2 und 3)

Zusätzliche Daten aus klinischen ADHS-Studien (kontrolliert und unkontrolliert) haben gezeigt, dass bei etwa 5 bis 10% der pädiatrischen Patienten potenziell klinisch wichtige Veränderungen der Herzfrequenz (≥20 Schläge pro Minute) oder des Blutdrucks (≥15 bis 20 mm Hg) auftraten.

Tabelle 2: Häufige treatment-Auftretende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin in akuten (bis zu 18 Wochen) Kinder-und Jugendstudien

Tabelle 3: Häufige treatment-Auftretende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin in akuten (bis zu 18 Wochen) Kinder-und Jugendstudien

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei mindestens 2% der Kinder-und jugendlichen CYP2D6 PM-Patienten auf und waren statistisch signifikant häufiger bei PM-Patienten als bei CYP2D6 EM-Patienten: Schlaflosigkeit (11% von PMs, 6% von EMs), Gewichtsabnahme (7% von PMs, 4% von EMs), Verstopfung (7% von PMs, 4% von EMs), Depression1 (7% von PMs, 4% von EMs), Tremor (5% von PMs, 1% von EMs), Exkoriation (4% von PMs, 2% mittel schlaflosigkeit (3% von PMs, 1% von EMs), konjunktivitis (3% von PMs, 1% von EMs), synkope (3% von PMs, 1% von EMs), frühen morgen erwachen (2% von PMs, 1% von EMs), mydriasis (2% von PMs, 1% von EMs), sedierung (4% von PMs, 2% von EMs).

¹Depression umfasst die folgenden Begriffe: Depression, schwere Depression, depressive Symptome, depressive Stimmung, Dysphorie.

Klinische Studien für Erwachsene

Gründe Für Den Abbruch Der Behandlung Aufgrund Von Nebenwirkungen In Akuten Placebokontrollierten Studien Mit Erwachsenen

In den akuten placebokontrollierten Studien mit Erwachsenen wurden 11, 3% (61/541) Atomoxetin-Probanden und 3, 0% (12/405) Placebo-Probanden wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Unter Apo-Atomoxetin-behandelten Patienten waren Schlaflosigkeit (0,9%, N=5), Übelkeit (0,9%, N=5), Brustschmerzen (0,6%, N=3), Müdigkeit (0,6%, N=3), Angstzustände (0,4%, N=2), erektile Dysfunktion (0,4%, N=2), Stimmungsschwankungen (0,4%, N=2), Nervosität (0,4%, N=2), Herzklopfen (0,4%, N=2) und Harnverhalt (0,4%, N=2) die Gründe für Absetzen berichtet von mehr als 1 Patient.

Anfall

Apo-Atomoxetin wurde bei erwachsenen Patienten mit einer Anfallsstörung nicht systematisch untersucht, da diese Patienten während der Vormarkttests des Produkts von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Anfälle bei 0,1% (1/748) der erwachsenen Patienten berichtet. In diesen klinischen Studien berichteten keine schlechten Metabolisierer (0/43) über Anfälle im Vergleich zu 0, 1% (1/705) bei ausgedehnten Metabolisierern.

Häufig beobachtete Nebenwirkungen in Akuten placebokontrollierten Studien mit Erwachsenen

Häufig beobachtete Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin verbunden sind (Inzidenz von 2% oder mehr) und bei einer äquivalenten Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten nicht beobachtet wurden (Apo-Atomoxetin-Inzidenz größer als Placebo), sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Apo-Atomoxetin behandelt wurden (Inzidenz von 5% oder mehr und mindestens das Doppelte der Inzidenz bei Placebo-Patienten), waren: Verstopfung, Mundtrockenheit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schwindel, erektile Dysfunktion und Zögern im Urin (siehe Tabelle 4). Zusätzliche Daten aus klinischen ADHS-Studien (kontrolliert und unkontrolliert) haben gezeigt, dass bei etwa 5 bis 10% der erwachsenen Patienten potenziell klinisch wichtige Veränderungen der Herzfrequenz (≥20 Schläge pro Minute) oder des Blutdrucks (≥15 bis 20 mm Hg) auftraten)

Tabelle 4: Häufige treatment-Auftretende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin in akuten (bis zu 25 Wochen) Studien mit Erwachsenen

Männliche und weibliche sexuelle Dysfunktion

Atomoxetin scheint bei einigen Patienten die sexuelle Funktion zu beeinträchtigen. Veränderungen des sexuellen Verlangens, der sexuellen Leistungsfähigkeit und der sexuellen Befriedigung werden in den meisten klinischen Studien nicht gut beurteilt, da sie besondere Aufmerksamkeit erfordern und Patienten und Ärzte möglicherweise nur ungern darüber diskutieren. Dementsprechend dürften Schätzungen der in der Produktkennzeichnung genannten Inzidenz ungeeigneter sexueller Erfahrungen und Leistungen die tatsächliche Inzidenz unterschätzen. Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit sexueller Nebenwirkungen, die von mindestens 2% der erwachsenen Patienten berichtet wurden, die Apo-Atomoxetin in placebokontrollierten Studien einnahmen.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Untersuchung sexueller Dysfunktion mit Apo-Atomoxetin-Behandlung. Während es schwierig ist, das genaue Risiko einer sexuellen Dysfunktion im Zusammenhang mit der Anwendung von Apo-Atomoxetin zu kennen, sollten sich Ärzte routinemäßig nach solchen möglichen Nebenwirkungen erkundigen.

Postmarketing Spontane Berichte

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Apo-Atomoxetin nach der Zulassung festgestellt. Sofern nicht anders angegeben, traten diese Nebenwirkungen bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen auf. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Kreislaufsystem - QT-Verlängerung, Synkope.

Periphere vaskuläre Effekte - Raynauds Phänomen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes - Lethargie.

Muskel-Skelett-system - Rhabdomyolyse.

Störungen des Nervensystems - Hypästhesie, parästhesie bei Kindern und Jugendlichen, sensorische Störungen, tics.

Psychiatrischen Störungen - Depression und depressive Stimmung, Angst, Libido ändert sich.

Anfall - Beschlagnahmen wurden im Postmarketing-Zeitraum gemeldet. Die Postmarketing-Anfallsfälle umfassen Patienten mit vorbestehenden Anfallsstörungen und Patienten mit identifizierten Risikofaktoren für Anfälle sowie Patienten mit weder einer Vorgeschichte noch identifizierten Risikofaktoren für Anfälle. Die genaue Beziehung zwischen Apo-Atomoxetin und Anfällen ist aufgrund der Unsicherheit über das Hintergrundrisiko von Anfällen bei ADHS-Patienten schwer zu bewerten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes - Alopezie, Hyperhidrose.

Urogenitalsystem - Männliche Beckenschmerzen, Harnverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Harnverhalt bei Kindern und Jugendlichen.

Menschliche Erfahrung

Es gibt begrenzte klinische Studienerfahrung mit einer Überdosierung von Apo-Atomoxetin. Während der Postmarketing, Es wurden Todesfälle berichtet, bei denen eine Überdosis Apo-Atomoxetin und mindestens ein anderes Medikament mit gemischter Einnahme verabreicht wurde. Es gab keine Berichte über den Tod mit Überdosierung von Apo-Atomoxetin allein, einschließlich absichtlicher Überdosierungen bei Mengen bis zu 1400 mg. In einigen Fällen einer Überdosierung mit Apo-Atomoxetin wurden Anfälle gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome, die mit akuten und chronischen Überdosierungen von Apo-Atomoxetin einhergingen, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Zittern und abnormales Verhalten. Hyperaktivität und Unruhe wurden ebenfalls berichtet. Anzeichen und Symptome im Einklang mit einer leichten bis mittelschweren Aktivierung des sympathischen Nervensystems (e.g., Tachykardie, Blutdruck erhöht, Mydriasis, trockener Mund) wurden ebenfalls beobachtet. Die meisten Ereignisse waren mild bis Moderat. Seltener gab es Berichte über QT-Verlängerung und mentale Veränderungen, einschließlich Desorientierung und Halluzinationen

Management Von Überdosierung

Wenden Sie sich an ein zertifiziertes Giftkontrollzentrum, um aktuelle Anleitungen und Ratschläge zu erhalten. Da Atomoxetin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse bei der Behandlung von Überdosierungen wahrscheinlich nicht nützlich.

Eine Expositionsreaktionsanalyse, die Dosen von Atomoxetin (0,5, 1,2 oder 1,8 mg/kg/Tag) oder Placebo nachgewiesene Atomoxetin-Exposition umfasst, korreliert mit der Wirksamkeit, gemessen anhand der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungs-Bewertungsskala-IV-Elternversion: Prüfling verabreicht und bewertet. Die Expositions-Wirksamkeits-Beziehung war ähnlich der beobachteten zwischen Dosis und Wirksamkeit bei medianen Expositionen bei den beiden höchsten Dosen, was zu nahezu maximalen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert führte.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Apo-Atomoxetin auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven(Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Crossover-Studie bei gesunden männlichen CYP2D6-armen Metabolisierern untersucht. Insgesamt 120 gesunde Probanden erhielten 7 Tage lang zweimal täglich Apo-Atomoxetin (20 mg und 60 mg) . Keine großen Änderungen im QTc-Intervall (i.e. erhöht >60 msec gegenüber dem Ausgangswert, absolute QTc >480 MS) wurden in der Studie beobachteten. Kleine Änderungen des QTc-Intervalls können jedoch nicht aus der aktuellen Studie ausgeschlossen werden, da die Studie keine Testempfindlichkeit nachweisen konnte. Es gab einen leichten Anstieg des QTc-Intervalls mit erhöhter Atomoxetinkonzentration

Atomoxetin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und wird minimal durch Nahrung beeinflusst. Es wird hauptsächlich durch oxidativen Metabolismus durch den enzymatischen Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) - Weg und anschließende Glucuronidierung eliminiert. Atomoxetin hat eine Halbwertszeit von etwa 5 Stunden. Ein Bruchteil der Bevölkerung (etwa 7% der Kaukasier und 2% der Afroamerikaner) sind schlechte Metabolisierer (PMs) von CYP2D6-metabolisierten Medikamenten. Diese Personen haben eine verringerte Aktivität in diesem Weg, was zu 10-fach höheren AUCs, 5-fach höheren Spitzenplasmakonzentrationen und einer langsameren Elimination (Plasma-Halbwertszeit von etwa 24 Stunden) von Atomoxetin im Vergleich zu Menschen mit normaler Aktivität führt [umfangreiche Metabolisierer (EMs)]. Arzneimittel, die CYP2D6 hemmen, wie Fluoxetin, Paroxetin und Chinidin, verursachen ähnliche Expositionssteigerungen

Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde in ausgewählten klinischen Studien bei mehr als 400 Kindern und Jugendlichen untersucht, hauptsächlich unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Studien. Einzeldosis-und stationäre einzelpharmakokinetische Daten wurden auch bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erhalten. W hen Dosen wurden auf eine mg/kg-Basis normalisiert, ähnliche Halbwertszeit, Cmax und AUC-Werte wurden bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet. Clearance und Verteilungsvolumen nach Anpassung des Körpergewichts waren ebenfalls ähnlich.

Resorption Und Verteilung

Atomoxetin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, mit absoluter Bioverfügbarkeit von etwa 63% in EMs und 94% in PMs. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden etwa 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Apo-Atomoxetin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Die Verabreichung von Apo-Atomoxetin mit einer Standardmahlzeit mit hohem Fettgehalt bei Erwachsenen hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der oralen Resorption von Atomoxetin (AUC), verringerte jedoch die Absorptionsrate, was zu einer um 37% niedrigeren Cmax führte verzögerte Tmax um 3 Stunden. In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen führte die Verabreichung von Apo-Atomoxetin mit Nahrung zu einer um 9% niedrigeren Cmax.

Das stationäre Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 0,85 l / kg, was darauf hinweist, dass Atomoxetin hauptsächlich in das gesamte Körperwasser verteilt wird. Volumen der Verteilung ist ähnlich über den Patienten Gewichtsbereich nach der Normalisierung für das Körpergewicht.

Bei therapeutischen Konzentrationen sind 98% Atomoxetin im Plasma an Protein, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Stoffwechsel und Beseitigung

Atomoxetin wird hauptsächlich über den enzymatischen CYP2D6-Weg metabolisiert. Menschen mit reduzierter Aktivität in diesem Weg (PMs) haben höhere Plasmakonzentrationen von Atomoxetin im Vergleich zu Menschen mit normaler Aktivität (EMs). Für PMs ist die AUC von Atomoxetin ungefähr 10-fach und Css, max ist ungefähr 5-fach größer als EMs. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6 PMs zu identifizieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Apo-Atomoxetin mit potenten CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin oder Chinidin führt zu einem erheblichen Anstieg der Atomoxetin-Plasmaexposition, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Atomoxetin hemmte oder induzierte den CYP2D6-Weg nicht

Der wichtigste oxidative Metabolit, der unabhängig vom CYP2D6-Status gebildet wird, ist 4-Hydroxyatomoxetin, das glucuronidiert ist. 4-Hydroxyatomoxetin ist gegenüber Atomoxetin als Inhibitor des Noradrenalintransporters äquipotent, zirkuliert jedoch im Plasma in viel niedrigeren Konzentrationen (1% der Atomoxetinkonzentration in EMs und 0.1% der atomoxetin-Konzentration bei PMs). 4-Hydroxyatomoxetin wird hauptsächlich von CYP2D6 gebildet, aber in PMs wird 4-Hydroxyatomoxetin langsamer von mehreren anderen Cytochrom-P450-Enzymen gebildet. N-Desmethylatomoxetin wird durch CYP2C19 und andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet, hat jedoch im Vergleich zu Atomoxetin eine wesentlich geringere pharmakologische Aktivität und zirkuliert im Plasma in niedrigeren Konzentrationen (5% der Atomoxetinkonzentration in EMs und 45% der Atomoxetinkonzentration in PMs)

Die mittlere scheinbare Plasmaclearance von Atomoxetin nach oraler Verabreichung bei erwachsenen EMs beträgt 0,35 l/h / kg und die mittlere Halbwertszeit beträgt 5,2 Stunden. Nach oraler Verabreichung von Atomoxetin an PMs beträgt die mittlere scheinbare Plasmaclearance 0,03 l/h / kg und die mittlere Halbwertszeit 21,6 Stunden. Für PMs ist die AUC von Atomoxetin ungefähr 10-fach und Css, max ist ungefähr 5-fach größer als EMs. Die Eliminationshalbwertszeit von 4-Hydroxyatomoxetin ähnelt der von N-Desmethylatomoxetin (6 bis 8 Stunden) bei EM-Probanden, während die Halbwertszeit von N-Desmethylatomoxetin bei PM-Probanden viel länger ist (34 bis 40 Stunden).

Atomoxetin wird hauptsächlich als 4-Hydroxyatomoxetin-O-Glucuronid hauptsächlich im Urin (mehr als 80% der Dosis) und in geringerem Maße im Kot (weniger als 17% der Dosis) ausgeschieden. Nur ein kleiner Teil der Apo-Atomoxetin-Dosis wird als unverändertes Atomoxetin (weniger als 3% der Dosis) ausgeschieden, was auf eine ausgedehnte Biotransformation hinweist.

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