Aclop

prävention von atherotrombotic Komplikationen bei erwachsenen Patienten mit Myokardinfarkt (Verjährung von mehreren Tagen bis 35 Tage), ischämischer Schlaganfall (Verjährung von 7 Tagen bis 6 Monaten) oder diagnostizierte okklusive Erkrankung der peripheren Arterien,

prävention von atherotrombotičeskih Komplikationen bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

- ohne ST-Segment heben (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Zinke Q), einschließlich Patienten, die mit perkutaner koronarer Intervention stentifiziert wurden, in Kombination mit Acetylsalicylsäure,

- mit dem Anstieg des ST-Segments (akuter Myokardinfarkt) bei der medikamentösen Behandlung und der Möglichkeit einer thrombolytischen Therapie in Kombination mit Acetylsalicylsäure,

prävention von atherotrombotičeskih und thromboembolischen Komplikationen, einschließlich Schlaganfall, Vorhofflimmern (Vorhofflimmern). Erwachsene Patienten mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern), die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Komplikationen haben, können keine indirekten Antikoagulanzien einnehmen und haben ein geringes Risiko für Blutungen (in Kombination mit Acetylsalicylsäure).

Sekundäre Prävention von atherotrombotičeskih Komplikationen (in Kombination mit ASK) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Segment heben (instabile Angina pectoris/Myokardinfarkt ohne Zubza Q), einschließlich Patienten, die eine medizinische Behandlung erhalten sollten und Patienten, die perkutane koronare Intervention (mit oder ohne Stenen) oder aortokoronare Bypass-Operation (AKSH) gezeigt haben. Empfang Clopidogrel reduziert die Häufigkeit der kombinierten Endpunkt, einschließlich Herz-Kreislauf-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, sowie die Häufigkeit der kombinierten Endpunkt, einschließlich Herz-Kreislauf-Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, refraktäre Ischämie,

- akuter Myokardinfarkt mit steigendem ST-Segment. Die Einnahme von Clopidogrel reduzierte die Sterblichkeit aus allen Ursachen sowie die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts, einschließlich Tod, wiederholter Myokardinfarkt oder Schlaganfall.

Hinein, unabhängig von der Mahlzeit, 1 mal am Tag.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Aktivität des Isoenzyms CYP2C19

Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder diagnostizierte okklusive periphere arterielle Verschlusskrankheit. Aclop-Medikament^® es wird in einer Dosis von 75 mg (1 Tabelle.) 1 mal am Tag.

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Segment-Lift (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Zinke). Behandlung mit Aclop^® sollte mit einer einzigen Dosis von Last (300 mg) begonnen werden, und dann fortgesetzt Dosis 75 mg 1 einmal täglich (in Kombination mit Acetylsalicylsäure in Dosen von 75-325 mg / Tag). Da die Verwendung von höheren Dosen von Acetylsalicylsäure mit einem größeren Blutungsrisiko verbunden ist, sollte die empfohlene Dosis von Acetylsalicylsäure 100 mg nicht überschreiten. Die maximale positive Wirkung wird bis zum 3. Monat der Behandlung beobachtet. Die optimale Dauer der Behandlung mit dieser Indikation ist nicht offiziell bestimmt. Die Ergebnisse klinischer Studien bestätigen die Zweckmäßigkeit der Einnahme von Clopidogrel bis zu 12 Monate nach der Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms ohne Anheben des ST-Segments

Akutes Koronarsyndrom mit steigendem ST-Segment (akuter Myokardinfarkt) bei der medikamentösen Behandlung und der Möglichkeit einer thrombolytischen Therapie in Kombination mit Acetylsalicylsäure. Aclop-Medikament^® es sollte in einer Dosis von 75 mg eingenommen werden (1 Tabelle.) 1 einmal täglich, beginnend mit der Lastdosis, in Kombination mit Acetylsalicylsäure in Kombination mit oder ohne Thrombolytika. Für Patienten über 75 Jahre Behandlung mit Aclop^® sollte ohne die Verwendung einer Belastungsdosis durchgeführt werden. Die Kombinationstherapie beginnt so früh wie möglich nach dem Auftreten der Symptome und wird für mindestens 4 Wochen fortgesetzt. Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Clopidogrel und Acetylsalicylsäure für mehr als 4 Wochen wurde bei solchen Patienten nicht untersucht.

Vorhofflimmern (Vorhofflimmern). Aclop-Medikament^® weisen Sie einmal täglich eine Dosis von 75 mg zu. In Kombination mit Clopidogrel sollte die Therapie beginnen und dann die Einnahme von Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 75-100 mg/Tag fortsetzen.

Überspringen der nächsten Dosis

Wenn weniger als 12 Stunden nach dem Überspringen der nächsten Dosis vergangen sind, sollten Sie sofort die verpasste Dosis des Medikaments Aclop einnehmen^® und dann nehmen Sie die nächste Dosis zur normalen Zeit.

Wenn mehr als 12 Stunden nach dem Überspringen der nächsten Dosis vergangen sind, sollten Sie die nächste Dosis zur normalen Zeit einnehmen, während Sie die Dosis nicht verdoppeln sollten.

Erwachsene und ältere Patienten mit genetisch bedingten reduzierten Aktivität des Isoenzyms CYP2C19

Niedrige Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms ist mit einer Abnahme der antiaggreganten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Anwendung des Medikaments Aclop^® in höheren Dosen (nagruzochnaya Dosis von 600 mg, dann 150 mg 1 mal pro Tag) bei Patienten mit geringer Aktivität von CYP2C19 führt zu erhöhten antiagregantnogo klopidogrela (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zur Untersuchung der klinischen Ergebnisse wurde jedoch keine optimale Dosierung von Clopidogrel bei Patienten mit reduziertem Stoffwechsel aufgrund der genetisch bedingten geringen Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms festgestellt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten. Bei älteren Freiwilligen (älter als 75 Jahre) im Vergleich zu jungen Freiwilligen Unterschiede in Bezug auf Thrombozytenaggregation und Blutungszeit nicht offenbart. Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung. Nach wiederholter Anwendung Clopidogrel Dosis 75 mg/Tag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (Cl Kreatinin 5-15 ml / min) der Grad der Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation ist niedriger auf 25%, als bei gesunden Probanden. Der Grad der Verlängerung der Blutungszeit war jedoch ähnlich wie bei gesunden Probanden, die mit Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg/Tag behandelt wurden. Die Verträglichkeit des Medikaments bei allen Patienten war gut.

Verletzung der Leber. Nach der Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag für 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberfunktion der Grad der Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation und die durchschnittliche Verlängerung der Blutungszeit waren vergleichbar mit denen bei gesunden Probanden.

Ethnische Merkmale. Die Prävalenz von CYP2C19-Izofermenta-Genallelen, die mit einem Zwischen-oder reduzierten Stoffwechsel verbunden sind, unterscheidet sich bei Vertretern verschiedener Rassen/ethnischer Gruppen (siehe. Pharmakogenetik). Es gibt begrenzte literarische Daten, die die Bedeutung der Wirkung der Genotypisierung des CYP2C19-Isoenzyms auf die klinischen Ergebnisse für Patienten der mongoloiden Rasse bewerten können.

Gender-Effekte. Beim Vergleich der pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidogrela bei Männern und Frauen, bei Frauen gab es weniger Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, aber es gab keine Unterschiede in der Verlängerung der Blutungszeit. Beim Vergleich von Clopidogrel mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit dem Risiko von ischämischen Komplikationen die Häufigkeit der klinischen Ergebnisse, andere Nebenwirkungen und Abweichungen von der Norm der klinischen und Laborparameter war die gleiche wie bei Männern und Frauen.

Hinein. unabhängig von der Mahlzeit.

Die Tablette, die 300 mg Clopidogrel enthält, ist für die Verwendung als Belastungsdosis bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom bestimmt (siehe «Indikationen»).

Akutes Koronarsyndrom ohne Anheben des ST-Segments (instabile Angina pectoris, IM ohne Zinke Q). Die Behandlung mit Clopidogrel sollte mit einer Einzeldosis von 300 mg beginnen und dann mit einer Dosierung von 75 mg 1 einmal täglich fortfahren.

Gleichzeitig mit Clopidogrel ist es notwendig, ASK einmal täglich in einer Dosierung von 75 bis 325 mg einzunehmen. In einer klinischen Studie CURE die meisten Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurden zusätzlich mit Heparin behandelt.

Akuter Myokardinfarkt mit ST-Segment-Anstieg. Die empfohlene Tagesdosis von Clopidogrel beträgt 75 mg einmal und wird zusammen mit ASK mit oder ohne Thrombolytika eingenommen. Die Einnahme von Clopidogrel kann sowohl mit einer Belastungsdosis als auch ohne sie beginnen (in der Studie CLARITY eine Belastungsdosis von 300 mg wurde genommen). Bei Patienten über 75 Jahren sollte die Behandlung mit Clopidogrel ohne die Einnahme seiner Belastungsdosis beginnen.

Pharmakogenetik (Patienten mit genetisch bedingter verminderter Aktivität des Isoenzyms CYP2C19). Niedrige Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms ist mit einer Abnahme der antiagreganten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Modus der Verwendung von höheren Dosen (600 mg — Belastung Dosis, dann 150 mg 1 einmal täglich) bei Patienten mit niedriger Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 erhöht die antiagregante Wirkung von Clopidogrel (siehe. «Pharmakokinetik» Unterabschnitt «Pharmakogenetik»). Bei Patienten mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms kann die Anwendung höherer Dosen von Clopidogrel in Betracht gezogen werden. Die genaue Dosierung für eine bestimmte Patientenpopulation in klinischen Studien, die klinische Ergebnisse berücksichtigen, wurde nicht festgelegt.

Spezielle Patientengruppen

Kinder unter 18 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments in pädiatrischen Populationen wurden nicht festgestellt.

Die Patienten sind älter als 75 Jahre. Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei Freiwilligen über 75 Jahren im Vergleich zu jungen Freiwilligen gab es keine Unterschiede in der Thrombozytenaggregation und der Blutungszeit.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nach wiederholter Einnahme von Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag bei Patienten mit schweren Nierenschäden (Cl Kreatinin — von 5 bis 15 ml/min) die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation (25%) war niedriger im Vergleich zu denen bei gesunden Probanden, jedoch, Verlängerung der Blutungszeit ist vergleichbar mit den Daten bei gesunden Probanden, Empfangen von Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg / Tag.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Nach der täglichen Einnahme von Clopidogrel für 10 Tage in einer täglichen Dosis von 75 mg bei Patienten mit schweren Leberschäden ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation mit den Daten bei gesunden Probanden vergleichbar. Die durchschnittliche Blutungszeit ist auch in beiden Gruppen vergleichbar.

Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit. Die Prävalenz der CYP2C19-Izofermenta-Genallele, die für den zwischen-und reduzierten Stoffwechsel von Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten verantwortlich sind, unterscheidet sich in Vertretern verschiedener ethnischer Gruppen (siehe Pharmakokinetik», Unterabschnitt «Pharmakogenetik»). Es gibt nur begrenzte Daten für Vertreter der mongoloiden Rasse, um die Auswirkungen des Genotyps des CYP2C19-Isoenzyms auf klinische resultierende Ereignisse zu bewerten.

Boden. In einer kleinen Studie, die die pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidogrel bei Männern und Frauen vergleicht, hatten Frauen eine geringere Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, aber es gab keine Unterschiede in der Verlängerung der Blutungszeit. In einer großen kontrollierten Studie von CAPRIE (Clopidogrel im Vergleich zu ASK bei Patienten mit Risiko für ischämische Komplikationen), die Häufigkeit der klinischen Ergebnisse, andere Nebenwirkungen und Abweichungen von der Norm der klinischen und Laborparameter war die gleiche wie bei Männern, und bei Frauen.

Überempfindlichkeit gegen Clopidogrel oder irgendwelche Hilfsstoffe, die Teil des Medikaments sind,

schwere Leberfunktionsstörung,

akute Blutungen, wie Blutungen aus einem Magengeschwür oder intrakranielle Blutungen,

Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom,

Schwangerschaft,

stillzeit,

kinder unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht installiert).

Mit Vorsicht: moderate Leberfunktionsstörungen mit einer Prädisposition für Blutungen (begrenzte Erfahrung), eingeschränkte Nierenfunktion (begrenzte Erfahrung), pathologische Zustände, erhöhen das Risiko von Blutungen (in t.tsch. trauma, chirurgische Eingriffe) (cm.. "Besondere Hinweise»)

Überempfindlichkeit gegen Clopidogrel oder eines der Hilfsstoffe des Arzneimittels,

schwere Leberinsuffizienz,

akute Blutungen, wie Blutungen aus einem Magengeschwür oder intrakranielle Blutungen,

seltene erbliche Galactose-Intoleranz, Laktasemangel und Glucose-Galactose-Malabsorption,

Schwangerschaft,

stillzeit (siehe " Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit»),

kinder unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung nicht installiert).

Mit Vorsicht: moderate Leberversagen, bei dem eine Prädisposition für Blutungen (begrenzte klinische Erfahrung), Nierenversagen (begrenzte klinische Erfahrung), Krankheiten, bei denen eine Prädisposition für die Entwicklung von Blutungen (insbesondere Magen-Darm-oder intraokulare) und bei Patienten, gleichzeitig die Einnahme von Medikamenten, die Schäden an der Schleimhaut des Verdauungstraktes verursachen können (wie ASA und NSAIDs, in t.tsch. selektive COX-2-Hemmer), Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben: aufgrund von Trauma, Operation oder anderen pathologischen Bedingungen, sowie die Behandlung von ASK, Heparin, Warfarin, Glykoprotein-Inhibitoren IIb/IIIa, NSAIDs, in t.tsch. selektive COX-2-Hemmer, sowie andere Medikamente, deren Verwendung mit dem Risiko von Blutungen verbunden ist, SSRIs (cm. "Wechselwirkung", " Besondere Hinweise»), gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten, die Substrate des Isoenzyms CYP2C8 (Repaglinid, Paclitaxel) (cm. "Interaktion"), Patienten mit niedriger Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 (cm. "Pharmakokinetik" Unterabschnitt «Pharmakogenetik»"Besondere Hinweise«), eine Geschichte von allergischen und hämatologischen Reaktionen auf andere Tienopyridine (wie Ticlopidin, Prasugrel) (Möglichkeit von Kreuz-allergischen und hämatologischen Reaktionen, siehe» Besondere Hinweise«), vor kurzem eine vorübergehende Verletzung der zerebralen Durchblutung oder ischämischen Schlaganfall (in Kombination mit ASA, siehe»Besondere Hinweise").

Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei Patienten untersucht, die eine Klopidogrel-Therapie für 1 Jahr oder länger erhielten. Sicherheit Clopidogrel Dosis 75 mg/Tag war vergleichbar mit der Anwendung von Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 325 mg / Tag unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse. Im Folgenden sind die unerwünschten Reaktionen aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Darüber hinaus werden spontane Meldungen über unerwünschte Reaktionen angezeigt. In klinischen Studien und postmarketingovom Beobachtung Clopidogrel am häufigsten berichtet über die Entwicklung von Blutungen, vor allem während des 1.Monats der Therapie

Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen (WHO): sehr oft — ≥1/10, oft — ≥1/100 bis <1/10, selten — ≥1/1000 bis <1/100, selten — ≥1/10000 bis <1/1000, sehr selten — <1/10000, Frequenz unbekannt — kann nicht auf der Grundlage der verfügbaren Daten ausgewertet werden.

Aus dem Blut und dem Lymphsystem: selten-Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, seltene-Neutropenie, einschließlich Fälle von schwerer Neutropenie, sehr selten-thrombotische Thrombozytopenie Purpura (siehe.

Seitens des Immunsystems: sehr selten - Serum-Krankheit, anaphylaktoide Reaktionen, die Häufigkeit ist unbekannt — kreuzreaktive Überempfindlichkeit gegen Tienopyridin (zum Beispiel Ticlopidin, Prasugrel).

Psychische Störungen: sehr selten-Verwirrung, Halluzinationen.

Vom Nervensystem: selten-intrakranielle Blutung (es wurden mehrere Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet), Kopfschmerzen, Schwindel und Parästhesien, sehr selten — eine Verletzung der Geschmackswahrnehmung.

Von der Behörde des Sehens: selten-Blutungen im Augapfel (in der Bindehaut, im Gewebe und der Netzhaut des Auges).

Von der Behörde hören und labyrinth Störungen: selten-Vertigo.

Von der Seite der Gefäße: oft-Hämatom, sehr selten-schwere Blutungen, Blutungen aus der OP-Wunde, Vaskulitis, Verringerung des Blutdrucks.

Seitens der Atemwege, Brustorgane und Mediastinum: oft - Nasenbluten, sehr selten-Blutungen aus den Atemwegen (Bluthusten, Lungenblutungen), Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie.

Seitens des Verdauungstraktes: oft-Magen-Darm-Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, selten — Magen — und Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, selten — Retroperitonealblutung, sehr selten-Magen-Darm-und Retroperitonealblutung, Pankreatitis, Kolitis (einschließlich.Colitis ulcerosa oder lymphozytische Kolitis), Stomatitis.

Von der Leber und Gallenwege: sehr selten-Hepatitis, akutes Leberversagen, Abweichung von der Norm der Leberfunktion.

Von der Haut und subkutanen Geweben: oft — subkutane Blutergüsse, selten — Hautausschlag, Juckreiz, Purpura (subkutane Blutung) sehr selten — bullöse Dermatitis (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme), pustulose akute generalisierte èkzantematoznyj, angioneurotisches ödem, erythematöser Hautausschlag oder exfoliative Ausschlag, Urtikaria, Ekzem und lichen ruber, die Häufigkeit ist unbekannt — Medikamenten-induzierte überempfindlichkeit Syndrom, Arzneimittel-Ausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: sehr selten-Blutungen in Muskeln und Gelenken (Hämarthrose), Arthralgie, Arthritis, Myalgie.

Auf Seiten der Nieren und Harnwege: selten-Hämaturie, sehr selten-Glomerulonephritis, erhöhte Konzentration von Kreatinin im Serum.

Von den Genitalien und der Brust: selten-Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Injektionsstelle: oft-Blutungen von der Stelle der Punktierung der Gefäße, sehr selten-Fieber.

Labor-und Instrumentendaten: oft-Verlängerung der Blutungszeit, Verringerung der Anzahl der Neutrophilen, Verringerung der Anzahl der Thrombozyten.

Daten in klinischen Studien erhalten

Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei mehr als 44.000 Patienten untersucht, darunter mehr als 12.000 Patienten, die für ein Jahr oder länger behandelt wurden. Im Allgemeinen ist die Verträglichkeit von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg/Tag in der Studie CAPRIE entspricht der Verträglichkeit von ASK in einer Dosis von 325 mg / Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse der Patienten. Im Folgenden sind die klinisch signifikanten unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in fünf großen klinischen Studien beobachtet wurden: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE A.

Blutungen und Blutungen

Vergleich der Monotherapie mit Clopidogrel und ASK. In einer klinischen Studie CAPRIE die Häufigkeit aller Blutungen bei Patienten, die Clopidogrel einnahmen, und bei Patienten, die ASK einnahmen, betrug 9,3%.

Die Häufigkeit von schweren Blutungen bei der Anwendung von Clopidogrel und ASK war vergleichbar: 1,4 bzw. 1,6%.

Im Allgemeinen ist die Häufigkeit von Magen-Darm-Blutungen bei Patienten, die Clopidogrel, und Patienten, die Acetylsalicylsäure, Betrug 2% und 2,7% betragen, einschließlich der Häufigkeit von Magen-Darm-Blutungen, forderte die Hospitalisierung Betrug 0,7% und 1,1% betragen.

Die allgemeine Häufigkeit von Blutungen anderer Lokalisation bei der Einnahme von Clopidogrel im Vergleich zur Einnahme von ASK war höher (7,3% gegenüber 6,5% bzw.). Die Häufigkeit von schweren Blutungen bei der Anwendung von Clopidogrel und ASK war jedoch vergleichbar (0,6% bzw. 0,4%). Am häufigsten wurde über die Entwicklung der folgenden Blutungen berichtet: Purpura / Blutergüsse, Nasenbluten. Die Entwicklung von Hämatomen, Hämaturie und Augenblutungen (hauptsächlich konjunktivalen) wurde seltener berichtet. Die Häufigkeit von intrakraniellen Blutungen bei der Anwendung von Clopidogrel und ASK war vergleichbar (0,4% bzw. 0,5%).

Vergleich der Kombinationstherapie von Clopidogrel ASK und Placebo ASK. In einer klinischen Studie CURE bei Patienten, Einnahme von Clopidogrel ASK, im Vergleich zu Patienten, Placebo ASK, gab es eine Zunahme der Häufigkeit von großen Blutungen (3,7 gegen 2,7%) und kleine Blutungen (5,1 gegen 2,4%). Hauptsächlich waren die Quellen für große Blutungen der Magen-Darm-Trakt und die Punktion der Arterien. Die Häufigkeit von lebensbedrohlichen Blutungen bei Patienten, Klopidogrel ASK, im Vergleich zu Patienten, die Placebo ASK, nicht signifikant unterschiedlich (2,2% bzw. 1,8%), die Häufigkeit von tödlichen Blutungen war die gleiche (0,2% bei beiden Therapien).

Die Häufigkeit von nicht lebensbedrohlichen großen Blutungen war signifikant höher bei Patienten, Klopidogrel ASK, im Vergleich zu Patienten, die Placebo ASK (1,6% und 1% bzw.), aber die Häufigkeit der intrakraniellen Blutungen war die gleiche (0,1% bei beiden Arten von Therapie). Die Häufigkeit von großen Blutungen in der Gruppe Clopidogrel ASK hängt von der Dosis von ASK (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, > 200 mg: 4,9%), sowie die Häufigkeit von großen Blutungen in der Placebo-ASK-Gruppe (<100 mg: 2%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4%).

Bei Patienten, stoppen antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor der aortokoronären Bypass, gab es keine Zunahme der Fälle von großen Blutungen innerhalb von 7 Tagen nach der Intervention (4,4% in der Gruppe Clopidogrel ASK und 5,3% in der Gruppe Placebo ASK).

Bei Patienten, weiterhin antithrombozytäre Therapie in den letzten fünf Tagen vor der aortokoronären Bypass, die Häufigkeit dieser Ereignisse nach der Intervention war 9,6% (Clopidogrel ASK) und 6,3% (Placebo ASK).

In einer klinischen Studie CLARITY die Häufigkeit von großen Blutungen (definiert als intrakranielle Blutungen oder Blutungen mit Hämoglobin >5 g/dl) war vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen (1,3 vs. 1,1% in der Clopidogrel-ASK-Gruppe und Placebo-ASK-Gruppe jeweils). Es war das gleiche in den Untergruppen der Patienten, unterteilt nach den ursprünglichen Eigenschaften und nach den Arten der fibrinolytischen Therapie oder Heparinotherapie.

Die Häufigkeit von tödlichen Blutungen (0,8% vs. 0,6%) und intrakranielle Blutungen (0,5% vs. 0,7%) bei der Behandlung von Clopidogrel ASK und Placebo ASK war jeweils gering und vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen.

In einer klinischen Studie COMMIT die Häufigkeit von nicht-serebral große Blutungen oder zerebrale Blutungen war niedrig und gleich in beiden Behandlungsgruppen (0,6% in der Gruppe Clopidogrel ASK und 0,5% in der Gruppe Placebo ASK).

In einer klinischen Studie ACTIVE-A die Häufigkeit von großen Blutungen in der Clopidogrel-Gruppe war höher als in der Placebo-Gruppe (6,7% gegenüber 4,3% bzw.). In beiden Gruppen (5,3% vs. 3,5%), hauptsächlich aus dem Verdauungstrakt (3,5% vs. 1,8%), waren große Blutungen größtenteils extrakraniell. In der Gruppe Clopidogrel ASK intrakranielle Blutungen waren größer als die Placebo-ASK-Gruppe (1,4 vs. 0,8% bzw.).

Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen diesen Behandlungsgruppen in der Häufigkeit von tödlichen Blutungen (1,1 gegen 0,7%) und hämorrhagischen Schlaganfall (0,8% gegen 0,6%).

Verletzungen durch das Blut

In der Studie CAPRIE schwere Neutropenie (<0,45 * 10⁹/l) wurde bei 4 Patienten (0,04%) beobachtet, die Clopidogrel einnahmen, und bei 2 Patienten (0,02%), die ASK einnahmen.

Zwei der 9599 Patienten, die Clopidogrel einnahmen, hatten ein völliges Fehlen von Neutrophilen im peripheren Blut, das bei keinem der 9586 Patienten, die ASA einnahmen, beobachtet wurde. Trotz der Tatsache, dass das Risiko von mielotoxischen Maßnahmen bei der Einnahme von Clopidogrel gering ist, wenn der Patient, der Clopidogrel einnimmt, Fieber hat oder andere Anzeichen einer Infektion auftritt, sollte der Patient auf mögliche Neutropenie untersucht werden. Bei der Behandlung von Clopidogrel wurde in einem Fall die Entwicklung einer aplastischen Anämie beobachtet.

Häufigkeit von schweren Thrombozytopenie (<80 * 10⁹/l) betrug 0,2% der Patienten, die Clopidogrel einnahmen, und 0,1% bei Patienten, die ASA einnahmen, wurden sehr seltene Fälle einer Abnahme der Thrombozytenzahl ≤30·10 berichtet⁹/L.

In der Forschung HEILUNG und KLARHEIT es gab eine vergleichbare Anzahl von Patienten mit Thrombozytopenie oder Neutropenie in beiden Behandlungsgruppen.

Andere klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen, die in klinischen Studien von CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT und ACTIVE-A beobachtet wurden

Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen, die während der oben genannten klinischen Studien beobachtet wurden, wird in Übereinstimmung mit der WHO — Klassifikation dargestellt: sehr oft ≥10%, oft ≥1% und <10%, selten ≥0,1% und <1%, selten ≥0,01% und <0,1%, sehr selten <0,01%, die Häufigkeit unbekannt-Bestimmen Sie die Häufigkeit der unerwünschten Reaktion nach den verfügbaren Daten ist nicht möglich.

Vom Nervensystem: selten-Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, selten — Vertigo.

Aus dem Verdauungstrakt: oft-Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall, selten — Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Verstopfung, Erbrechen, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür.

Auf der Seite der Haut und des subkutanen Gewebes: selten-Ausschlag, Juckreiz.

Aus dem Blut und dem Lymphsystem: selten-erhöhte Blutungszeit, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten im peripheren Blut, Leukopenie, Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut, Eosinophilie.

Postmarketingovyj Erfahrung mit dem Medikament

Aus dem Blut und dem Lymphsystem: die Häufigkeit ist unbekannt — Fälle von schweren Blutungen, überwiegend der subkutanen, Muskel-Skelett -, perioperativer Blutungen (Bindehaut, im Gewebe und Netzhaut des Auges), Blutungen aus den Atemwegen (hämoptyse, lungenblutungen), Nasenbluten, Hämaturie und Blutungen aus postoperative Wunden, Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang, insbesondere intrakranielle Blutungen, Magen-Darm-Blutungen und retroperitoneale Blutungen), Agranulozytose, granulozytopenie, aplastische Anämie/Panzytopenie, trombotičeskoj Thrombozytopenie Purpura (TTP), erworbene Hämophilie A.

Von der Seite des Herzens: die Häufigkeit ist unbekannt-Kounisa-Syndrom (vasospastische allergische Angina pectoris/allergischer Myokardinfarkt), aufgrund der Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.

Seitens des Immunsystems: die Häufigkeit ist unbekannt-anaphylaktoide Reaktionen, Serumkrankheit, kreuzallergische und hämatologische Reaktionen mit anderen Tienopyridin (wie Ticlopidin, Prasugrel) (siehe «Besondere Hinweise»).

Psychische Störungen: die Frequenz ist unbekannt-Verwirrung, Halluzinationen.

Vom Nervensystem: die Häufigkeit ist unbekannt-Störungen der Geschmackswahrnehmung, Agevzia.

Von der Seite der Gefäße: die Häufigkeit ist unbekannt-Vaskulitis, Blutdrucksenkung.

Seitens der Atemwege, Brustorgane und Mediastinum: unbekannte Häufigkeit-Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie.

Aus dem Verdauungstrakt: die Häufigkeit ist unbekannt-Kolitis (einschließlich.ulzerative oder lymphozytische), Pankreatitis, Stomatitis.

Von der Leber und Gallenwege: die Häufigkeit ist unbekannt-Hepatitis (nicht infektiös), akutes Leberversagen.

Von der Haut und subkutanen Geweben: frequenz unbekannt-Makulose-papulöse erythematöse oder exfoliative Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Angioödem, Bullöse Dermatitis (Erythem multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exantematöse Pustulose, Überempfindlichkeits-Syndrom, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemische Manifestationen (DRESS- syndrom), Ekzem, flache Flechte.

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: die Häufigkeit ist unbekannt-Arthralgie (Gelenkschmerzen), Arthritis, Myalgie.

Auf Seiten der Nieren und Harnwege: die Häufigkeit ist unbekannt-Glomerulonephritis.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Injektionsstelle: die Häufigkeit ist unbekannt-Fieber.

Von den Genitalien und der Brust: die Häufigkeit ist unbekannt-Gynäkomastie.

Labor-und Instrumentendaten: die Häufigkeit ist unbekannt-Abweichung von der Norm der Laborparameter des funktionellen Zustands der Leber, erhöhte Konzentration von Kreatinin im Blut.

Symptome: eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit und der Entwicklung von hämorrhagischen Komplikationen führen. In Gegenwart von Blutungen ist eine adäquate Therapie erforderlich.

Die Behandlung: wenn Blutungen auftreten, sind geeignete medizinische Maßnahmen erforderlich. Wenn eine schnelle Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird eine Transfusion der Thrombozytenmasse empfohlen. Gegenmittel Clopidogrel ist nicht installiert.

Symptome: eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer erhöhten Blutungszeit mit nachfolgenden Komplikationen in Form von Blutungen führen.

Die Behandlung: wenn Blutungen auftreten, sind geeignete medizinische Maßnahmen erforderlich. Gegenmittel Clopidogrel ist nicht installiert. Wenn Sie eine schnelle Wiederherstellung der verlängerten Blutungszeit benötigen, wird eine Transfusion der Thrombozytenmasse empfohlen.

Clopidogrel ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von ADP an P2Y₁₂ Thrombozytenrezeptoren und die anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-GPIIb/IIIa-Komplexes, was zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation führt.

Die Unterdrückung der Thrombozytenaggregation ist irreversibel und dauert während des gesamten Lebenszyklus der Zellen (etwa 7-10 Tage), so dass die Geschwindigkeit der Wiederherstellung der normalen Funktion der Thrombozyten der Geschwindigkeit ihrer Erneuerung entspricht. Thrombozytenaggregation, durch andere Agonisten induziert, zusätzlich zu ADP, wird auch durch die Blockade der erhöhten Thrombozytenaktivierung unter dem Einfluss von ADP gehemmt.

Der aktive Metabolit wird unter dem Einfluss von CYP450-Isoenzymen gebildet, von denen einige Polymorphismus unterscheiden können oder unter dem Einfluss anderer Medikamente gehemmt werden können, daher wird nicht bei allen Patienten eine adäquate Hemmung der Thrombozytenaggregation festgestellt.

Bei der Behandlung von Clopidogrelom Dosis 75 mg / Tag ab dem ersten Tag der Therapie gibt es eine signifikante Unterdrückung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation, die allmählich innerhalb von 3-7 Tagen erhöht und dann auf ein konstantes Niveau (wenn ein Gleichgewichtszustand erreicht wird). Im Gleichgewicht war der Grad der Hemmung der Thrombozytenaggregation bei der Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg/Tag im Durchschnitt von 40 bis 60%. Nach Absetzen der Klopidogrel Thrombozytenaggregation und Blutungszeit allmählich zurück zu den ursprünglichen Werten, im Durchschnitt, innerhalb von 5 Tagen.

Clopidogrel verhindert die Entwicklung von atherotrombotischen Komplikationen bei Patienten mit atherosklerotischen Gefäßschäden jeder Lokalisation, insbesondere mit der Niederlage der zerebralen, koronaren oder peripheren Arterien.

Clopidogrel ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Um einen aktiven Metaboliten zu bilden, der die Thrombozytenaggregation unterdrückt, sollte Clopidogrel mit Hilfe von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP450) metabolisiert werden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von ADP an P2Y₁₂- Thrombozytenrezeptor und anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoproteinkomplexes IIb/IIIa, was zu einer Unterdrückung der Thrombozytenaggregation führt. Dank der irreversiblen Bindung, Thrombozyten bleiben immun gegen die Stimulation von ADP während der restlichen Lebensdauer (etwa 7-10 Tage), und die Wiederherstellung der normalen Funktion der Thrombozyten erfolgt mit einer Rate, die der Geschwindigkeit der Erneuerung der Thrombozyten entspricht. Thrombozytenaggregation, verursacht durch andere Agonisten als ADP, wird auch durch die Blockade der erhöhten Thrombozytenaktivierung durch freigesetztes ADP gehemmt.

Da die Bildung eines aktiven Metaboliten durch Isoenzyme des P450-Systems auftritt, von denen einige Polymorphismus unterscheiden oder durch andere Medikamente gehemmt werden können, ist nicht bei allen Patienten eine adäquate Hemmung der Thrombozytenaggregation möglich.

Bei der täglichen Einnahme von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg vom ersten Tag an gibt es eine signifikante Unterdrückung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, die allmählich innerhalb von 3-7 Tagen zunimmt und dann ein konstantes Niveau erreicht (wenn ein Gleichgewichtszustand erreicht wird). Im Gleichgewichtszustand wird die Thrombozytenaggregation im Durchschnitt um 40-60% unterdrückt. Nach Absetzen der Klopidogrel Thrombozytenaggregation und Blutungszeit allmählich auf das ursprüngliche Niveau zurückkehren, im Durchschnitt innerhalb von 5 Tagen.

Klinische Studie ACTIVE-A es zeigte, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Komplikationen hatten, aber nicht in der Lage, indirekte Antikoagulantien, Clopidogrel in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASA) (im Vergleich zu nur einem ASA) reduziert die Häufigkeit von Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Thromboembolien außerhalb der Gefäße des zentralen Nervensystems oder vaskulären Tod, mehr durch die Verringerung des Risikos eines Schlaganfalls.

Die Wirksamkeit der Einnahme von Clopidogrel in Kombination mit Acetylsalicylsäure wurde früh erkannt und blieb bis zu 5 Jahren bestehen. Verringerung des Risikos von großen vaskulären Komplikationen in der Gruppe der Patienten, Einnahme von Clopidogrel in Kombination mit Acetylsalicylsäure, war vor allem auf eine größere Verringerung der Häufigkeit von Schlaganfällen. Das Risiko eines Schlaganfalls jeder Schwere bei der Einnahme von Clopidogrel in Kombination mit ASK sank, und es gab eine Tendenz, die Häufigkeit von Myokardinfarkt in der Gruppe zu verringern, die Clopidogrel in Kombination mit ASK behandelt wurde, aber es gab keine Unterschiede in der Häufigkeit von Thromboembolien außerhalb der Gefäße des zentralen Nervensystems oder des vaskulären Todes. Darüber hinaus reduzierte die Einnahme von Clopidogrel in Kombination mit ASK die Gesamtzahl der Tage des Krankenhausaufenthalts aus kardiovaskulären Gründen

Absorption

Nach einer einzigen und wiederholten oralen Verabreichung in einer Dosis von 75 mg / Tag wird Clopidogrel schnell resorbiert. C-Durchschnittswerte_max unveränderte Clopidogrel im Plasma 2,2-2,5 ng / ml nach Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg, T_max  Nach der Untersuchung der Ausscheidung von Klopidogrel-Metaboliten durch die Nieren beträgt der Absorptionsgrad etwa 50%.

Verteilung

Clopidogrel und seine wichtigsten im Blutplasma zirkulierenden inaktiven Metaboliten reversibel an menschliche Plasmaproteine unter Bedingungen binden in vitro (98 bzw. 94%). Diese Verbindung ist in einer Vielzahl von Konzentrationen ungesättigt.

Metabolismus

Clopidogrel wird aktiv in der Leber metabolisiert. Unter Bedingungen in vitro und in vivo Clopidogrel wird auf zwei Arten metabolisiert: die erste — vermittelt durch Esterasen und führt zur Hydrolyse, um einen inaktiven Metaboliten zu bilden — ein Derivat von Carboxylsäure (85% der zirkulierenden Metaboliten), und die andere — wird durch verschiedene Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems katalysiert. Zunächst wird Clopidogrel zu einem Zwischenprodukt — 2-oxo-Clopidogrel umgewandelt. Der nachfolgende Stoffwechsel von 2-Oxo-Clopidogrela führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrela — Thiol-Derivat von Clopidogrela. Unter Bedingungen in vitro dieser Weg wird durch die Isoenzyme CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch das Isoenzym CYP2C19 gebildet, aber auch einige andere Isoenzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, sind an seiner Bildung beteiligt. Aktiver Thiolmetabolit von Clopidogrel, isoliert unter Bedingungen in vitro. interagiert schnell und irreversibel mit Thrombozytenrezeptoren und blockiert ihre Aggregation. C_max der aktive Metabolit im Blutplasma nach der Einnahme der Ladedosis (300 mg) Clopidogrela ist doppelt so groß wie C_max nach 4-tägiger Anwendung von Clopidogrel in einer Erhaltungsdosis (75 mg/Tag). C_max im Blutplasma wird ungefähr 30-60 Minuten nach der Einnahme des Medikaments erreicht.

Aufzucht

Nach Einnahme ¹⁴C-markierte Clopidogrel etwa 50% der gesamten Radioaktivität wird von den Nieren und etwa 46% — Darm für 120 Stunden nach der Dosierung ausgeschieden. Nach einer Einzeldosis von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg T_1/2 ist ungefähr 6 h. T_1/2 der Hauptkreislauf im Blutplasma des inaktiven Metaboliten nach einer einzigen und wiederholten Anwendung beträgt 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Das Isoenzym CYP2C19 nimmt an der Bildung sowohl des aktiven Metaboliten als auch des Zwischenmetaboliten — 2-Oxo-Clopidogrel teil. Pharmakokinetik und antiagregante Wirkung des aktiven Metaboliten Clopidogrel, sowie die Ergebnisse der Bewertung der Thrombozytenaggregation unter Bedingungen ex vivo unterscheiden sich je nach Genotyp des Isoenzyms CYP2C19.

Das CYP2C19*1-Gen-Allel entspricht einem voll funktionsfähigen Stoffwechsel, während CYP2C19*2-und CYP2C19*3-Gen-Allele nicht funktionsfähig sind. Allele von Isoenzymen CYP2C19*2 und CYP2C19*3 sind der Grund für eine Abnahme des Stoffwechsels in den meisten Vertretern der europäischen (85%) und mongoloiden (99%) Rassen. Andere Allele, die mit einem Mangel an oder vermindertem Stoffwechsel verbunden sind, sind seltener und umfassen, sind aber nicht auf CYP2C19-Isoenzyme-Genallele beschränkt*4, *5, *6, *7 und * 8. Patienten mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms sollten die beiden oben genannten Genallele mit Funktionsverlust besitzen. Die Häufigkeit von Genotypen mit geringer Aktivität des Isoenzyms CYP2C19, begleitet von einer Abnahme des Stoffwechsels, beträgt nach den veröffentlichten Studien etwa 2% bei Vertretern der europäischen Rasse, 4% bei Personen der negroiden Rasse und 14% bei Personen der mongoloiden Rasse. Es gibt Tests, um den Genotyp des Isoenzyms CYP2C19 zu bestimmen. Laut der Studie und Meta-Analyse, einschließlich Menschen mit sehr hohen, hohen, mittleren und niedrigen Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms, der signifikante Unterschied der Exposition des aktiven Metaboliten und der mittleren Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation bei Freiwilligen mit sehr hohen, hohen und mittleren Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms fehlte. Bei Freiwilligen mit geringer Aktivität dieses Isoenzyms ist die Exposition des aktiven Metaboliten im Vergleich zu denen bei Freiwilligen mit hoher Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 gesunken

Bei der Anwendung klopidogrela in Dosen Belastung Dosis 600 mg/150 mg Erhaltungsdosis (600/150 mg) bei Patienten mit einem niedrigen Stoffwechsel Exposition des aktiven Metaboliten höher war, als bei der Anwendung des Schemas der Behandlung 300/75 mg. Darüber hinaus war der Grad der Hemmung der Thrombozytenaggregation ähnlich wie in Gruppen von Patienten mit hoher Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms, behandelt mit Clopidogrel Schema 300/75 mg. Allerdings ist das Dosierungsschema von Clopidogrel in einer Gruppe von Patienten mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms nicht in Studien definiert, die das Studium der klinischen Ergebnisse nahelegen. Die bisher durchgeführten klinischen Studien hatten nicht genügend Probenvolumen, um Unterschiede im klinischen Ergebnis bei Patienten mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms zu identifizieren

Spezielle Patientengruppen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten Clopidogrel in speziellen Patientengruppen (ältere Patienten, Kinder, Patienten mit eingeschränkter Nieren-und Leberfunktion) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten. Bei älteren Freiwilligen (älter als 75 Jahre) im Vergleich zu jungen Freiwilligen Unterschiede in Bezug auf Thrombozytenaggregation und Blutungszeit nicht offenbart. Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung. Nach wiederholter Anwendung Clopidogrel Dosis 75 mg/Tag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (Cl Kreatinin 5-15 ml / min) der Grad der Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation ist niedriger auf 25%, als bei gesunden Probanden. Der Grad der Verlängerung der Blutungszeit war jedoch ähnlich wie bei gesunden Probanden, die mit Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg/Tag behandelt wurden.

Verletzung der Leber. Nach der Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag für 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberfunktion der Grad der Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation und die durchschnittliche Verlängerung der Blutungszeit waren vergleichbar mit denen bei gesunden Probanden.

Ethnische Merkmale. Die Prävalenz von CYP2C19-Izofermenta-Genallelen, die mit einem Zwischen-oder reduzierten Stoffwechsel verbunden sind, unterscheidet sich bei Vertretern verschiedener Rassen/ethnischer Gruppen (siehe. Pharmakogenetik). Es gibt begrenzte literarische Daten, die es ermöglichen, den Wert der Genotypisierung des CYP2C19-Isoenzyms für klinische Ergebnisse bei Patienten der mongoloiden Rasse zu bewerten.

Absorption

Mit einer einzigen wiederholten Einnahme in einer Dosis von 75 mg / Tag Clopidogrel wird schnell resorbiert.

Mittlere C_max 2,2-2,5 ng / ml nach Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg) wird ungefähr 45 Minuten nach der Verabreichung erreicht. Nach der Ausscheidung von Clopidogrel-Metaboliten durch die Nieren beträgt seine Absorption etwa 50%.

Verteilung

In vitro clopidogrel und seine wichtigsten im Blut zirkulierenden inaktiven Metaboliten reversibel an Plasmaproteine binden (98 und 94% bzw.), und diese Verbindung ist bis zu einer Konzentration von 100 mg/ml ungesättigt.

Metabolismus

Clopidogrel wird in der Leber intensiv metabolisiert. In vitro und in vivo Clopidogrel wird auf zwei Arten metabolisiert: die erste — durch Esterase und nachfolgende Hydrolyse, um ein inaktives Derivat von Carboxylsäure (85% der im systemischen Blutkreislauf zirkulierenden Metaboliten) zu bilden, und die zweite — durch das Cytochrom P450-System. Zunächst wird Clopidogrel zu 2-Oxo-Clopidogrel metabolisiert, einem Zwischenmetaboliten. Der nachfolgende Stoffwechsel von 2-Oxo-Clopidogrela führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrela — Thiol-Derivat von Clopidogrela. In vitro dieser aktive Metabolit wird hauptsächlich durch das CYP2C19-Isoenzym gebildet, aber auch einige andere Isoenzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, sind an seiner Bildung beteiligt. Der aktive Thiolmetabolit von Clopidogrel, der in Studien isoliert wurde in vitro. bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt somit ihre Aggregation.

C_max der aktive Metabolit von Clopidogrel nach einer Einzeldosis von Aclop^® (300 mg) in 2 mal höher als nach 4 Tagen der Erhaltungsdosis des Medikaments Aclop^® (75 mg). C_max der aktive Metabolit wird durch 30-60 min erreicht.

Aufzucht

Während 120 h nach der Einnahme von Menschen ¹⁴C-markierte Clopidogrel etwa 50% der Radioaktivität wird durch die Nieren im Urin ausgeschieden und etwa 46% der Radioaktivität wird durch den Darm ausgeschieden. Nach einer Einzeldosis von 75 mg T_1/2 Clopidogrel ist etwa 6 h. Nach einer Einzeldosis und wiederholten Dosen von T_1/2 der Hauptkreislauf im Blut des inaktiven Metaboliten ist 8 h.

Pharmakogenetik

Mit Hilfe des Isoenzyms CYP2C19 werden sowohl ein aktiver Metabolit als auch ein Zwischenmetabolit — 2-Oxo-Clopidogrel gebildet. Pharmakokinetik und antiagregante Wirkung des aktiven Metaboliten Clopidogrel, bei der Untersuchung der Thrombozytenaggregation ex vivo, variieren je nach Genotyp des Isoenzyms CYP2C19. Das CYP2C19 * 1-Genallel entspricht einem voll funktionsfähigen Stoffwechsel, während die CYP2C19*2-und CYP2C19*3-Genallele nicht funktionsfähig sind. Allele der Gene CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 sind der Grund für eine Abnahme des Stoffwechsels bei den meisten Vertretern der europäischen (85%) und mongoloiden Rassen (99%). Andere Allele, an die das Fehlen oder die Abnahme des Stoffwechsels gebunden sind, sind seltener und umfassen, sind aber nicht auf die Allele der CYP2C19-Gene beschränkt*4, *5, *6, *7 und * 8. Patienten mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms sollten die beiden oben genannten Genallele mit Funktionsverlust besitzen. Veröffentlichte die Häufigkeit des Auftretens von Phänotypen von Personen mit geringer Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 ist bei Personen der europäischen Rasse-2%, bei Personen der Negroid-Rasse-4% und bei der mongoloiden Rasse-14%. Es gibt spezielle Tests, um den Genotyp des Isoenzyms CYP2C19 des Patienten zu bestimmen.

Nach Angaben der Crossover-Studie, (40 Probanden) mit Beteiligung von Personen mit sehr hohen, hohen, mittleren und niedrigen Aktivität von CYP2C19, keine signifikanten Unterschiede in der Exposition des aktiven Metaboliten und in den mittleren Werten der Hemmung der Thrombozytenaggregation (IAT), ADP-induzierte, bei Probanden mit sehr hoher, hoher und Staging-izofermenta CYP2C19 Aktivität festgestellt wurden. Bei Probanden mit geringer Aktivität von CYP2C19 die Exposition des aktiven Metaboliten reduziert auf 63-71% im Vergleich zu Probanden mit hoher Aktivität von CYP2C19. Bei der Anwendung des Schemas der Behandlung Belastung Dosis 300 mg/75 mg Erhaltungsdosis (300 mg/75 mg) bei Probanden mit geringer Aktivität von CYP2C19 антитромбоцитарное Aktion versenkte mit durchschnittlichen Werten IAT, Bestandteile 24% (24 Stunden) und 37% (am 5. Tag der Forschung) im Vergleich zu IAT, Bestandteile von 39% (24 Stunden) und 58% (am 5. Tag der Forschung), bei Probanden mit hoher Aktivität von CYP2C19 und 37% (24 Stunden) und 60% (am 5. Tag der Forschung) bei Probanden mit einer Aktivität von CYP2C19

Wenn Freiwillige mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms das Medikament nach dem Behandlungsschema erhielten 600 mg Belastungsdosis / 150 mg Erhaltungsdosis (600 mg / 150 mg), die Exposition des aktiven Metaboliten war höher als bei der Behandlung von 300 mg / 75 mg. Darüber hinaus war IAT 32% (durch 24 h) und 61% (am 5. Tag der Studie), das war mehr als das bei Freiwilligen mit geringer Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms, Behandlung nach dem Schema 300 mg/75 mg, und war ähnlich wie in Gruppen von Patienten mit einer höheren Intensität CYP2C19-Stoffwechsel, Behandlung nach dem Schema 300 mg / 75 mg. In Studien unter Berücksichtigung der klinischen Ergebnisse ist das Dosierungsschema von Clopidogrel für Patienten dieser Gruppe (Patienten mit niedriger Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms) jedoch noch nicht festgelegt. Ähnlich den Ergebnissen dieser Studie Meta-Analyse von sechs Studien, die Daten von 335 Freiwilligen enthalten, behandelt mit Clopidogrel und in einem Zustand der Gleichgewichtskonzentration, zeigte, dass im Vergleich zu Freiwilligen mit hoher Aktivität des CYP2C19 — Isoenzym, bei Freiwilligen mit Zwischenaktivität des CYP2C19-Izofermenta aktive Exposition um 28% reduziert, und bei Freiwilligen mit niedriger Aktivität des CYP2C19-IAT-um 72%, während IAT wurde von IAT-Unterschiede um 5,9 bzw. 21,4%

Bewertung der Wirkung des Genotyps CYP2C19 auf klinische Ergebnisse bei Patienten, mit Clopidogrel behandelt, in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien, wurde nicht durchgeführt. Derzeit gibt es jedoch mehrere rückwirkende Analysen. Die Ergebnisse der Genotypisierung wurden in den folgenden klinischen Studien erhalten: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 und ACTIVE-A und auch in mehreren veröffentlichten Kohortenstudien.

In der Studie TRITON-TIMI 38 und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) Patienten der kombinierten Gruppe mit mittlerer oder geringer Aktivität von CYP2C19 hatten eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären Komplikationen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stent-Thrombosen im Vergleich zu denen bei Patienten mit hoher Aktivität von CYP2C19.

In der Studie CHARISMA und eine Kohortenstudie (Simon), erhöhte Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Komplikationen wurde nur bei Patienten mit niedriger Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 beobachtet (wenn sie mit Patienten mit hoher Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 verglichen werden).

In der Studie CURE, CLARITY, ACTIVE-A und eine der Kohortenstudien (Trenk), es gab keine Zunahme der Häufigkeit von kardiovaskulären Komplikationen in Abhängigkeit von der Intensität des CYP2C19-Metabolismus.

Einzelne Patientengruppen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten Clopidogrel in speziellen Patientengruppen wurde nicht untersucht.

Die Patienten sind älter als 75 Jahre. Bei Freiwilligen über 75 Jahren im Vergleich zu jungen Freiwilligen gab es keine Unterschiede in der Thrombozytenaggregation und der Blutungszeit. Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder unter 18 Jahren. Klinische Daten fehlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nach wiederholter Einnahme von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg/Tag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (Cl Kreatinin von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation um 25% niedriger als bei gesunden Probanden, aber die Verlängerung der Blutungszeit war ähnlich wie bei gesunden Probanden, Empfangen von Clopidogrel in einer Dosis von 75mg / Tag.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation nach der täglichen Einnahme von Clopidogrel in einer täglichen Dosis von 75 mg für 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Probanden..

Rassenzugehörigkeit. Die Prävalenz der CYP2C19-Isoenzym-Allele, die die zwischen-und niedrige Aktivität dieses Isoenzyms verursachen, unterscheidet sich bei Vertretern verschiedener Rassengruppen. Es gibt begrenzte literarische Daten über ihre Prävalenz bei Vertretern der mongoloiden Rasse, die es ihnen nicht erlaubt, die Werte der Genotypisierung des CYP2C19-Isoenzyms für die Entwicklung von ischämischen Komplikationen zu bewerten.

Antikoagulanzien zur oralen Verabreichung: die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel und Antikoagulanzien zur oralen Verabreichung kann die Intensität der Blutungen erhöhen, daher wird die Verwendung dieser Kombination nicht empfohlen.

Die Verwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag ändert nicht die Pharmakokinetik von Warfarin (CYP2C9-Isoenzym-Substrat) oder INR bei Patienten, langfristige Erhalt von Warfarin. Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin erhöht jedoch das Risiko von Blutungen aufgrund seiner unabhängigen zusätzlichen Wirkung auf die Blutgerinnung. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Clopidogrel.

Glykoprotein-Inhibitoren IIb/IIIa: die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Glykoprotein IIB/IIIa-Hemmern erfordert Vorsicht bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von Blutungen (bei Verletzungen, Operationen oder anderen pathologischen Bedingungen) (siehe «Besondere Anweisungen»).

ASS: Acetylsalicylsäure hat keinen Einfluss auf die durch Clopidogrel verursachte Hemmung der Thrombozytenaggregation, induziert durch ADP, aber Clopidogrel potenziert die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Einnahme von 500 mg Acetylsalicylsäure 2 mal täglich für einen Tag verlängert jedoch nicht signifikant die Zeit der Blutung, die durch die Einnahme von Clopidogrel verursacht wird. Pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, möglicherweise, und führt zu einem erhöhten Risiko von Blutungen. Vor diesem Hintergrund sollte bei gleichzeitiger Einnahme dieser Medikamente Vorsicht geboten sein, obwohl in klinischen Studien Patienten eine Kombinationstherapie mit Clopidogrel und Acetylsalicylsäure für ein Jahr eingenommen haben

Heparin: laut einer klinischen Studie, bei gesunden Personen bei der Einnahme von Clopidogrel war keine Änderung der Heparin-Dosis erforderlich, und auch die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin änderte sich nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin hatte keinen Einfluss auf die Unterdrückung der Thrombozytenaggregation von Clopidogrel. Mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, was zu einem erhöhten Risiko für Blutungen führt. Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente Vorsicht.

Thrombolytika: die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung klopidogrela, фибринспецифических oder фибриннеспецифических thrombolytika und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Die Häufigkeit von klinisch signifikanten Blutungen war vergleichbar mit ihrer Häufigkeit bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombolytika, Heparin mit Acetylsalicylsäure.

NSAIDS: laut einer klinischen Studie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Naproxen latente gastrointestinale Blutungen. Aufgrund der fehlenden Forschung zur Interaktion mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob das Risiko für gastrointestinale Blutungen bei der Anwendung zusammen mit anderen NSAIDs erhöht ist. Daher sollte die gleichzeitige Therapie von NSAIDs, einschließlich COX-2-Hemmern, und Clopidogrel mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Besondere Anweisungen»).

SSRIS: beeinflussen Sie die Aktivierung von Thrombozyten und erhöhen Sie das Risiko von Blutungen, daher sollten Sie bei gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und Clopidogrel vorsichtig sein.

CYP2C19-Isoenzym-Inhibitoren: Clopidogrel wird vor der Bildung seines aktiven Metaboliten teilweise unter der Wirkung des Isoenzyms CYP2C19 metabolisiert. Daher können Medikamente, die dieses Isoenzym hemmen, eine Abnahme der Konzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel verursachen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist unbekannt.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten Inhibitoren des CYP2C19-Isoenzyms sollte vermieden werden. Die CYP2C19-Izoferment-Inhibitoren umfassen: Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamazepin, Efavirenz.

Protonenpumpenhemmer: anwendung Omeprazol Dosis 80 mg 1 einmal täglich gleichzeitig mit Clopidogrelom oder 12-Stunden-Pause zwischen den beiden Medikamenten reduziert die systemische Exposition (AUC) aktiven Metaboliten Clopidogrel 45% (nach der Einnahme der Last-Dosis von Clopidogrel) und 40% (nach Erhalt der Erhaltungsdosis von Clopidogrel). Die Abnahme der AUC des aktiven Metaboliten Clopidogrela ist mit einer Abnahme der Hemmung der Thrombozytenaggregation verbunden (39% - nach Einnahme der Ladedosis von Clopidogrela und 21% - nach Erhalt der Erhaltungsdosis von Clopidogrela). Es wird eine ähnliche Interaktion von Clopidogrel mit Esomeprazol angenommen.

In Beobachtungs-und klinischen Studien wurden widersprüchliche Daten über klinische Manifestationen seitens der CCC bezüglich dieser pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Wechselwirkung aufgezeichnet. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol sollte vermieden werden.

Protonenpumpenhemmer mit minimaler hemmender Wirkung auf das CYP2C19-Isoenzym umfassen: Pantoprazol und Lansoprazol.

Zusammen mit der Verwendung von Pantoprazol in einer Dosis von 80 mg 1 einmal täglich gab es eine Abnahme der Konzentration des aktiven Metaboliten Clopidogrela im Blutplasma auf 20% (nach Einnahme der Lastdosis von Clopidogrela) und auf 14% (nach Erhalt der Erhaltungsdosis von Clopidogrela).

Dies wurde von einer Abnahme der Hemmung der Thrombozytenaggregation um durchschnittlich 15 bzw. 11% begleitet. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Pantoprazol möglich. Beweise für die Wirkung anderer Medikamente, die den Säuregehalt des Magens reduzieren, wie z. B. N-Blocker₂- Rezeptoren oder Antazida, es gibt keine antiagregante Wirkung von Clopidogrel.

Andere Medikamente

Bei der Untersuchung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkung von Clopidogrel und anderen Arzneimitteln wurde Folgendes festgestellt:

- bei gleichzeitiger Anwendung klopidogrela mit Atenolol und Nifedipin klinisch signifikanten farmakodinamičeskogo keine Interaktion,

- pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrela nicht signifikant verändert, während die Verwendung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogene,

- Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin hat sich nicht geändert,

- Antazida beeinflussen nicht den Grad der Absorption von Clopidogrel,

- Phenytoin und Tolbutamid können sicher gleichzeitig mit Clopidogrel angewendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Clopidogrel den Stoffwechsel anderer Medikamente beeinflussen kann, wie Phenytoin und Tolbutamid, sowie NSAIDs, die unter dem Einfluss des Isoenzyms CYP2C9 metabolisiert werden,

- Medikamente, die Substrate des CYP2C8-Isoenzyms sind: Es wurde gezeigt, dass Clopidogrel das Repaglinid-Expositionssystem bei gesunden Probanden erhöht. Erforschung in vitro es wurde gezeigt, dass die Erhöhung der Repaglinid-Exposition eine Folge der Hemmung des CYP2C8-Isoenzyms durch den Glucuronid-Metaboliten Clopidogrel ist. Vorsicht ist geboten, wenn Sie Clopidogrel und Medikamente anwenden, hauptsächlich aus dem Körper durch Stoffwechsel mit CYP2C8-Isoenzym ausgeschieden (zum Beispiel Repaglinid, Paclitaxel).

insulin), Antiepileptika, Medikamente, in Hormonersatztherapie und Glykoprotein IIB/IIIa: In klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkungen identifiziert.

Mit Medikamenten, deren Verwendung mit dem Risiko von Blutungen verbunden ist: es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen aufgrund ihrer möglichen additiven Wirkung mit Clopidogrel. Die Behandlung sollte mit Vorsicht durchgeführt werden.

Mit Warfarin: obwohl die Einnahme von Clopidogrel 75 mg / Tag die Pharmakokinetik von Warfarin (CYP2C9-Isoenzym-Substrat) oder INR bei Patienten, langfristige Behandlung mit Warfarin, die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel erhöht das Risiko von Blutungen aufgrund seiner unabhängigen zusätzlichen Einfluss auf die Blutgerinnung.

Daher sollten Sie bei gleichzeitiger Einnahme von Warfarin und Clopidogrel vorsichtig sein.

Mit IIb / IIIa-Rezeptor-Blocker: im Zusammenhang mit der Möglichkeit der pharmakodynamischen Wechselwirkung zwischen Clopidogrelom und Blocker IIb/IIIa-Rezeptoren ihre gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsicht, insbesondere bei Patienten, mit einem erhöhten Risiko von Blutungen (bei Verletzungen und Operationen oder anderen pathologischen Bedingungen) (siehe «Besondere Hinweise»).

Acetylsalicylsäure (ASC): ändert nicht die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation Wirkung von Clopidogrel hemmen, aber Clopidogrel potenziert die Wirkung von ASK auf kollageninduziruemuû Thrombozytenaggregation. Jedoch, gleichzeitig mit Klopidogrelom Empfang ASK 500 mg 2 mal täglich für einen Tag verursacht keine signifikante Erhöhung der Blutungszeit, verursacht durch die Einnahme von Clopidogrel. T.zu. zwischen Clopidogrel und ASK ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung möglich, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Daher sollte bei ihrer gemeinsamen Anwendung Vorsicht geboten sein. In klinischen Studien erhielten die Patienten jedoch eine Kombinationstherapie mit Clopidogrel und ASK (75-325 mg 1 einmal täglich) bis zu 1 Jahr

Heparin: laut einer klinischen Studie, unter Beteiligung von gesunden Personen, bei der Einnahme von Clopidogrel nicht erforderlich Korrektur der Dosis von Heparin und seine gerinnungshemmende Wirkung nicht geändert. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin hatte keinen Einfluss auf die antiagregante Wirkung von Clopidogrel. Zwischen Clopidogrel und Heparin ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung möglich, die das Risiko von Blutungen erhöhen kann, daher erfordert die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Heparin Vorsicht.

Thrombolytika: die Sicherheit der gemeinsamen Anwendung von Clopidogrel, fibrinspezifische oder fibrinespezifische thrombolytische Mittel und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Heparin untersucht.

Die Häufigkeit von klinisch signifikanten Blutungen war ähnlich wie bei der gemeinsamen Verwendung von thrombolytischen Mitteln und Heparin mit ASA.

NSAIDs: in einer klinischen Studie unter Beteiligung von gesunden Probanden erhöhte die gemeinsame Anwendung von Clopidogrel und Naproxen den latenten Blutverlust durch den Verdauungstrakt.

Aufgrund des Fehlens von Studien über die Interaktion von Clopidogrel mit anderen NSAIDs ist derzeit nicht bekannt, ob ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen bei der Einnahme von Clopidogrel zusammen mit anderen NSAIDs besteht. COX - 2-Inhibitoren in Kombination mit Clopidogrel sollten daher mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Besondere Anweisungen»).

SSRIS: da SSRIs die Aktivierung von Thrombozyten stören und das Risiko von Blutungen erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung von SSRIs mit Clopidogrel mit Vorsicht durchgeführt werden.

Starke und moderate Inhibitoren des CYP2C9-Isoenzyms Da Clopidogrel vor der Bildung seines aktiven Metaboliten teilweise durch Isoenzym CYP2C19 metabolisiert wird, kann die Verwendung von Medikamenten, die dieses Isoenzym hemmen, zu einer Abnahme der Bildung des aktiven Metaboliten Clopidogrel führen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht festgelegt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrela und potenten oder moderaten CYP2C9-Isoenzym-Inhibitoren vermieden werden. Starke und moderate Inhibitoren des CYP2C9-Isoenzyms sind Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Chloramphenicol

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Protonenpumpenhemmern mit Clopidogrelom, die starke oder moderate Inhibitoren des CYP2C19-Isoenzyms sind (zum Beispiel Omeprazol, Esomeprazol) (siehe. Pharmakogenetik, "Besondere Hinweise"). Wenn Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Clopidogrel eingenommen werden sollten, sollte ein Protonenpumpenhemmer mit der geringsten Hemmung des CYP2C19-Isoenzyms, wie Pantoprazol und Lansoprazol, eingenommen werden. Es wurde eine Reihe von klinischen Studien mit Clopidogrel und anderen, gleichzeitig verwendeten Medikamenten durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen, die gezeigt haben:

- dass bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol und / oder Nifedipin klinisch signifikante pharmakodynamische Wechselwirkung nicht beobachtet wurde,

- die gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital und Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel,

- die pharmakokinetischen Parameter von Digoxin und Theophyllin änderten sich nicht, wenn sie mit Clopidogrel kombiniert wurden,

- Antazida reduzierten die Absorption von Clopidogrel nicht,

- Phenytoin und Tolbutamid können gleichzeitig mit Clopidogrel sicher verwendet werden (Studie CAPRIE). Es ist unwahrscheinlich, dass Clopidogrel den Stoffwechsel anderer Medikamente beeinflussen kann, wie Phenytoin und Tolbutamid, sowie NSAIDs, die durch das CYP2C9-Isoenzym der Cytochrom P450-Familie metabolisiert werden,

insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie und GPIIb/IIIa-Rezeptor-Blocker: In klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkungen identifiziert.

Arzneimittel, die Substrate des Isoenzyms CYP2C8 sind. Es wurde gezeigt, dass Clopidogrel die systemische Exposition gegenüber Repaglinid bei gesunden Probanden erhöhte. Forschung in vitro es wurde gezeigt, dass die Erhöhung der systemischen Exposition von Repaglinid eine Folge der Hemmung des CYP2C8-Isoenzyms durch den Glucuronid-Metaboliten von Clopidogrel ist. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung klopidogrela und, metaboliziruthan mit Hilfe von CYP2C8 (Z. B. репаглинида, Paclitaxel) das Risiko einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen.