Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 27.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 мес) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений (в комбинации с АСК) у пациентов с острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стенированием или без такового) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
İçeride, ne olursa olsun, günde 1 kez.
CYP2C19 izopurmiyumunun normal aktivitesi olan yetişkinler ve yaşlı hastalar
Miyokard enfarktüsü, iskemik inme veya periferik arterlerin tanısı konmuş oklüzyon hastalığı. Xydrel ilacı® 75 mg'lık bir dozda alınır (1 tablo.) Günde 1 kez.
ST segmentini kaldırmadan akut koroner sendrom (kararsız anjina pektoris veya diş Q olmadan miyokard enfarktüsü). Xydrel ile tedavi® tek bir yük dozu (300 mg) ile başlatılmalı ve daha sonra günde bir kez 75 mg'lık bir dozla devam edilmelidir (75-325 mg / gün dozlarında asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde). Daha yüksek dozlarda asetilsalisilik asit kullanımı yüksek kanama riski ile ilişkili olduğundan, önerilen asetilsalisilik asit dozu 100 mg'ı geçmemelidir. Maksimum faydalı etki tedavinin 3. ayında gözlenir. Bu endikasyondaki optimal tedavi süresi resmi olarak belirlenmemiştir. Klinik çalışmaların sonuçları, ST segmentini kaldırmadan akut koroner sendromun gelişmesinden 12 ay sonrasına kadar klopidogrel almanın tavsiye edildiğini doğrulamaktadır .
Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde ilaç tedavisi için ST segmentinin yükselişi (akut miyokard enfarktüsü) ve trombolitik tedavi olasılığı ile akut koroner sendrom. Xydrel ilacı® 75 mg'lık bir dozda alınmalıdır (1 tablo.) yük dozuyla başlayarak, kombinasyon halinde veya trombolittiksiz asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde günde bir kez. 75 yaşın üzerindeki hastalar için Xydrel tedavisi® bir yükleme dozu kullanılmadan yapılmalıdır. Kombine tedavi, semptomlar ortaya çıktıktan sonra mümkün olduğunca erken başlar ve en az 4 hafta devam eder. Bu hastalarda 4 haftadan fazla süren klopidogrul ve asetilsalisilik asit ile kombine tedavinin etkinliği araştırılmamıştır.
Percy fibrilasyon (titreyen aritmi). Xydrel ilacı® günde 1 kez 75 mg'lık bir dozda verilir. Klopidogl ile kombinasyon halinde tedaviye başlamalı ve daha sonra 75-100 mg / gün dozunda asetilsalisilik asit almaya devam etmelisiniz.
Bir sonraki dozun alınmasını geçmek
Bir sonraki dozun kabulünden bu yana 12 saatten az bir süre geçtiyse, kaçırılan Xydrel dozu derhal alınmalıdır®ve sonra normal dozlarda bir sonraki dozu alın.
Bir sonraki dozu geçtikten 12 saat sonra, bir sonraki doz normal zamanlarda alınmalıdır; bu durumda doz iki katına çıkarılmamalıdır.
Genetik olarak belirlenmiş yetişkinler ve yaşlı hastalar CYP2C19 izopurmiyum aktivitesini azaltmıştır
CYP2C19'un düşük aktivitesi, klopidogrulun anti-agresif etkisindeki bir azalma ile ilişkilidir. Xydrel kullanımı® CYP2C19 izopiroperabeti düşük aktiviteye sahip hastalarda daha yüksek dozlarda (yük dozu 600 mg, daha sonra günde 1 kez 150 mg) klopidogrüllerin anti-agresif etkisine yol açar (bkz. Farmakokinetik). Bununla birlikte, klinik sonuçların incelenmesi için yapılan klinik çalışmalar, CYP2C19 izopilementinin genetik olarak belirlenmiş düşük aktivitesi nedeniyle metabolizması azaltılmış hastalarda optimal metopidehr doz rejimi oluşturmaz.
Özel hasta grupları
Yaşlı hastalar. Yaşlı gönüllüler (75 yaş üstü), genç gönüllülerle karşılaştırıldığında trombosit agregasyonu ve kanama süresi açısından farklılıklar ortaya koymamıştır. Yaşlı hastalarda dozun düzeltilmesi gerekli değildir.
Böbrek fonksiyonunun ihlali. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin 5-15 ml / dak) olan hastalarda 75 mg / gün dozunda klopidogrelin tekrar tekrar kullanıldıktan sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi sağlıklı gönüllülerden% 25 daha düşüktür. . Bununla birlikte, kanama süresinin uzama derecesi, 75 mg / gün dozunda klopidogral alan sağlıklı gönüllülerinkine benzerdi. İlacın tüm hastalarda toleransı iyiydi.
Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 10 gün boyunca 75 mg / gün dozunda klopidogrl kullanıldıktan sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi ve kanama süresinin ortalama uzaması sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılabilirdi.
Etnik özellikler. Ara veya azaltılmış metabolizma ile ilişkili CYP2C19 izofenium gen alellerinin prevalansı, çeşitli ırksal / etnik grupların temsilcileri için farklıdır (bkz. Farmakogenetik). CYP2C19 izopurmunun genotiplemesinin Moğol ırkındaki hastalar için klinik sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmek için sınırlı edebi kanıt vardır.
Cinsiyet etkileri. Erkeklerde ve kadınlarda klopidogrenin farmakodinamik özelliklerini karşılaştırırken, kadınlar ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun daha az inhibisyonuna sahipti, ancak kanama süresinin uzamasında herhangi bir fark yoktu. İskemik komplikasyon gelişme riski olan hastalarda klopid warl'ı asetilsalisilik asit ile karşılaştırırken, klinik sonuçların sıklığı, diğer yan etkiler ve klinik ve laboratuvar göstergeleri normundan sapmalar hem erkekler hem de kadınlar için aynıydı.
İçeridene olursa olsun yemek.
300 mg klopidogrul içeren bir tablet, akut koroner sendromlu hastalar tarafından bir yük dozu olarak kullanılmak üzere tasarlanmıştır (bkz. "Endikasyonlar").
ST segmentini kaldırmadan akut koroner sendrom (kararsız anjina pektoris, diş Q'suz IM). Klopidogrul tedavisi, 300 mg'lık bir yükleme dozunun tek bir alımı ile başlamalı ve daha sonra günde bir kez 75 mg'lık bir dozda alımına devam etmelidir.
Klopidogrl ile eşzamanlı olarak, günde bir kez 75 ila 325 mg'lık bir dozajda ASK almak gerekir. Klinik bir çalışmada CURE akut koroner sendromlu hastaların çoğu ek olarak heparin tedavisi aldı.
ST segmentinin yükselişi ile akut miyokard enfarktüsü . Önerilen günlük klopidograll dozu bir kez 75 mg'dır ve trombolist kullanılarak veya kullanılmadan ASK ile alınır. Klopidograll kullanımı hem yük dozu ile hem de yüksüz olarak başlatılabilir (çalışmada) CLARITY 300 mg'lık bir yükleme dozu alındı). 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrul tedavisi yük dozunu almadan başlamalıdır.
Farmakogenetik (CYP2C19 izoporemisinin genetik olarak belirlenmiş azaltılmış aktivitesi olan hastalar). CYP2C19 izofermentinin düşük aktivitesi, klopidogrenin anti-agresif etkisinde bir azalma ile ilişkilidir. Düşük izoperasyon aktivitesi olan hastalarda CYP2C19'un yüksek dozların (600 mg - yük dozu, daha sonra günde 1 kez 150 mg) kullanım şekli, klopidogrulun anti-agresif etkisini arttırır (bkz. Farmakokinetik alt bölüm Farmakogenetik). CYP2C19 izopurment aktivitesi düşük olan hastalarda, daha yüksek dozlarda klopidogrul kullanımını düşünebilirsiniz. Klinik sonuçları dikkate alan klinik çalışmalarda belirli bir hasta popülasyonu için kesin doz modu belirlenmemiştir.
Özel hasta grupları
18 yaşın altındaki çocuklar. Pediyatrik popülasyonlarda ilacın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
75 yaşın üzerindeki hastalar. Doz düzeltmesi gerekmez. 75 yaşın üzerindeki gönüllüler, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, trombositlerin toplanması ve kanama süresi konusunda farklılıklar almamıştır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli böbrek hasarı olan hastalarda tekrarlanan 75 mg / gün dozlarından sonra (Cl kreatinin — 5 ila 15 ml / dakika) ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu (% 25) sağlıklı gönüllülerden daha düşüktü, ancak, kanama süresinin uzaması sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilerle karşılaştırılabilir, 75 mg / gün dozunda ısıtılan klopid aldı.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli karaciğer hasarı olan hastalarda günlük 75 mg'lık bir dozda 10 gün boyunca klopidogre alımından sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerdeki verilerle karşılaştırılabilir. Ortalama kanama süresi her iki grupta da karşılaştırılabilir.
Farklı etnik kökenlere sahip hastalar. Klopidogrelin aktif metabolitinden önce ara ve azaltılmış metabolizmasından sorumlu CYP2C19 izopitik hücre gen alellerinin prevalansı, çeşitli etnik grupların temsilcileri arasında değişiklik gösterir (bkz. Farmakokinetik ”,“ Farmakogenetik ”alt bölümü). CYP2C19 izofenotipinin klinik ortaya çıkan olaylar üzerindeki etkisini değerlendirmek için Mongoloid ırk temsilcileri için sadece sınırlı veri bulunmaktadır.
Zemin. Erkeklerde ve kadınlarda klopidokelin farmakodinamik özelliklerini karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlar ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun daha az inhibisyonuna sahipti, ancak kanama süresinin uzamasında herhangi bir fark yoktu. CAPRIE'nin geniş kontrollü bir çalışmasında (iskemik komplikasyon gelişme riski olan hastalarda ASK'ya kıyasla klopid ısındı), klinik sonuçların sıklığı, diğer yan etkiler ve klinik ve laboratuvar göstergeleri normundan sapmalar hem erkekler için aynıydı ve kadınlar.
klopidogrul veya ilacı oluşturan herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık;
ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu;
peptik ülser veya intrakraniyal kanama gibi akut kanama;
laktaz eksikliği, laktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon sendromu;
gebelik;
emzirme dönemi;
18 yaşın altındaki çocuklar (güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir).
Dikkatle: kanamaya yatkınlığı olan orta derecede bozulmuş karaciğer fonksiyonu (sınırlı deneyim); bozulmuş böbrek fonksiyonu (sınırlı deneyim); kanama riskini artıran patolojik durumlar (dah. yaralanma, cerrahi müdahaleler) (bkz. "Özel talimatlar.") hastalıklar, kanamanın gelişimine yatkınlık vardır (özellikle gastrointestinal ve göz içi) NPV'lerle eşzamanlı kullanım, inhibitörler TsOG-2 dahil; warfarin'in eşzamanlı kullanımı, heparin veya glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa; CYP2C19 izopurmiyum aktivitesi düşük olan hastalar (önerilen dozlarda klopidogrl kullanırken, daha az aktif klopid ısıtılmış metabolit oluşur ve anti-agresif etkisi daha az belirgindir; dolayısıyla, akut koroner sendromlu önerilen dozlarda klopidogrl veya koroner arterlere transdermal müdahale kullanıldığında, kardiyovasküler komplikasyonların sıklığı daha yüksek olabilir, CYP2C19 izopurmiyumunun normal aktivitesi olan hastalara göre) diğer tienopiridinlere karşı aşırı duyarlılık (Örneğin. tiklopidin, anladım) (bkz. "Özel talimatlar").
klopidogrul veya ilacın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;
ciddi karaciğer yetmezliği;
peptik ülser veya intrakraniyal kanama gibi akut kanama;
galaktoz, laktaz eksikliği ve glikoz-galaktoz malabsorpsiyonunun nadir kalıtsal olarak açıklanamazlığı;
gebelik;
emzirme dönemi (bkz. “Hamilelik ve emzirme başvurusu”);
18 yaşın altındaki çocuklar (kullanımın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir).
Dikkatle: orta derecede karaciğer yetmezliği, kanamaya yatkınlığın mümkün olduğu (sınırlı klinik deneyim) böbrek yetmezliği (sınırlı klinik deneyim) hastalıklar, kanamanın gelişimine yatkınlık vardır (özellikle gastrointestinal veya göz içi) ve hastalarda, aynı anda ilaç almak, gastrointestinal sistemin mukoza zarına zarar verebilir (ASK ve NPVP gibi, t.h. seçici inhibitörler TsOG-2); kanama riski yüksek olan hastalar: yaralanma, cerrahi müdahale veya diğer patolojik durumların yanı sıra ASK, heparin, warfarin, glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa, NPVP ile tedavi alma. TsOG-2'nin seçici inhibitörleri ve kullanımı kanama riski, SSRI'lar ile ilişkili diğer ilaçlar (bkz. “Etkileşim”, “Özel Talimatlar”); CYP2C8 izopurmiyumunun (repaglinid, paklitaksel) substratları olan ilaçlarla eşzamanlı kullanım (bkz. "Etkileşim"); CYP2C19 izopurmium aktivitesi düşük olan hastalar (bkz. Farmakokinetik alt bölüm Farmakogenetik, “Uygulama yöntemi ve dozlar”, “Özel talimatlar”); diğer tienopiridinlere (tiklopidin, prasugrel gibi) alerjik ve hematolojik reaksiyonlar için anamnez belirtileri (çapraz alerjik ve hematolojik reaksiyon olasılığı, bkz. "Özel talimatlar"); son zamanlarda geçici serebrovasküler kaza veya iskemik inme geçirdi (ASK ile birleştirildiğinde, bkz. "Özel talimatlar").
Klopidograll'un güvenliği, 1 yıl veya daha uzun süredir klopidogl tedavisi alan hastalarda araştırılmıştır. 75 mg / gün dozunda klopidogrl kullanımının güvenliği, yaş, cinsiyet ve ırktan bağımsız olarak 325 mg / gün dozunda asetilsalisilik asit kullanıldığında bununla karşılaştırılabilirdi. Aşağıdakiler klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen reaksiyonlardır. Ek olarak, istenmeyen reaksiyonların kendiliğinden raporları belirtilir. Klinik çalışmalarda ve klopidogrhea'nın pazarlama sonrası gözlemlerinde, en sık bildirilen, esas olarak tedavinin 1. ayında kanamanın gelişmesiydi.
Yan etkilerin gelişme sıklığının sınıflandırılması (WHO): çok sık - ≥1 / 10; genellikle - ≥1 / 100'den <1/10'a; seyrek olarak - ≥1 / 1000'den <1/100'e; nadiren - ≥1 / 1000'den <1/10'a; çok nadiren bulunur - 00.
Kan ve lenfatik sistemden: seyrek olarak - trombositopeni, lökopeni, eozinofili; nadiren - şiddetli nötropeni vakaları dahil nötropeni; çok nadiren - trombotik trombositopenik purpura (bkz. “Özel talimatlar”), aplastik anemi, kabuk tedavisi, agranülositoz, şiddetli trombositopeni, granülositopeni, hemofili A tarafından edinilen anemi .
Bağışıklık sisteminin yanından: çok nadiren - serum hastalığı, anafilaktoid reaksiyonlar; frekans bilinmiyor - tiyopiridinlere karşı çapraz reaktif aşırı duyarlılık (ör. tiklopidin, prasugrel).
Hareket bozuklukları : çok nadiren - karışıklık, halüsinasyon.
Sinir sisteminin yanından: seyrek olarak - intrakraniyal kanama (birkaç ölümcül sonuç vakası bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi ve parestezi; çok nadiren - tat algısının ihlali.
Görüş gövdesinin yanından: seyrek olarak - göz küresinde kanama (konjonktiva, doku ve retina).
İşitme organı ve labirent bozuklukları tarafında: nadiren - baş dönmesi.
Gemilerin yanından: sıklıkla hematom; çok nadiren - ciddi kanama, ameliyat yarasından kanama, vaskülit, kan basıncının azalması.
Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: sık - burun kanaması; çok nadiren - solunum yollarından kanama (kan kement, pulmoner kanama), bronkospazm, interstisyel pnömonit, eozinofilik pnömoni.
Sindirim sisteminden: sık - gastrointestinal kanama, ishal, karın ağrısı, hazımsızlık; seyrek olarak - mide ülserleri ve duodenal bağırsaklar, gastrit, kusma, bulantı, kabızlık, şişkinlik; nadiren - çürük kanama; çok nadiren - gastrointestinal ve çürük kanama. h. ülseratif kolit veya lenfosit), stomatit.
Karaciğer ve safra yolundan: çok nadiren - hepatit, akut karaciğer yetmezliği, karaciğer fonksiyon göstergeleri normundan sapma.
Deriden ve deri altı dokusundan: sık — deri altı çürükler; seyrek — deri döküntüsü, cilt kaşıntı, mor (deri altı kanamaları) çok nadiren — bullseye dermatit (toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, çok formlu eritem) akut genelleştirilmiş ekzontematöz boş, anjiyonörotik şişlik, eritematostik döküntü veya eksfolyatif döküntü, ürtiker, egzama ve düz liken; frekans bilinmiyor — ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili ile tıbbi döküntü ve sistemik semptomlar (ELBİSE-Sindrom).
İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: çok nadiren - kaslarda ve eklemlerde kanamalar (hemartroz), artralji, artrit, kas ağrısı.
Böbreklerden ve idrar yollarından: seyrek - hematüri; çok nadiren - glomerülonefrit, kan serumunda kreatinin konsantrasyonunda bir artış.
Cinsel organlardan ve meme bezinden: nadiren - jinekomasti.
Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: sık sık - damarların delinme yerinden kanama; çok nadiren - ateş.
Laboratuvar ve alet verileri: sıklıkla - kanama süresinin uzaması, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma.
Klinik çalışmalarda elde edilen veriler
Klopidogrel güvenliği, aşağıdakiler dahil 44.000'den fazla hastada incelenmiştir. H. yıl veya daha fazla tedavi gören 12.000'den fazla hastada. Genel olarak, çalışmada 75 mg / gün dozunda klopidogre toleransı CAPRIE hastaların yaşı, cinsiyeti ve ırkına bakılmaksızın 325 mg / gün dozunda ASK toleransına karşılık geldi. Beş büyük klinik çalışmada gözlenen klinik olarak anlamlı istenmeyen etkiler şunlardır: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE A.
Kanama ve kanama
Monoterapinin klopidogrl ve ASK ile karşılaştırılması . Klinik bir çalışmada CAPRIE klopidograll alan hastalarda ve ASK alan hastalarda tüm kanamanın toplam sıklığı% 9.3 idi.
Klopidogrel ve ASK kullanılırken şiddetli kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi: sırasıyla% 1.4 ve 1.6.
Genel olarak, klopidogrel alan hastalarda ve ASK alan hastalarda gastrointestinal kanamanın gelişme sıklığı sırasıyla% 2 ve% 2.7 idi. hastaneye yatmayı gerektiren gastrointestinal kanama sıklığı sırasıyla% 0.7 ve% 1.1 idi.
Klopidogr alırken ASK almaya kıyasla başka bir lokalizasyonun toplam kanama oranı daha yüksekti (sırasıyla% 7.3'e karşılık% 6.5). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASK kullanılırken şiddetli kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi (sırasıyla% 0.6 veya% 0.4). Aşağıdaki kanamanın en sık bildirilen gelişimi: mor / kan akışı, burun kanaması. Hematom, hematüri ve göz kanaması gelişimi hakkında daha az yaygın olarak bildirilmiştir (esas olarak konjonktival). Klopidogrüller ve ASK kullanılırken intrakraniyal kanamaların sıklığı karşılaştırılabilirdi (sırasıyla% 0.4 veya% 0.5).
Klopidogrel + ASC ve plasebo + ASC kombinasyon tedavisinin karşılaştırılması Klinik bir çalışmada CURE klopidogrel + ASC alan hastalarda, plasebo + ASC alan hastalara kıyasla, büyük kanama (% 3.7'ye karşı% 3.7) ve küçük kanama (% 2.4'e karşı% 5.1) gelişme sıklığında bir artış vardı. Temel olarak, büyük kanamanın kaynakları gastrointestinal sistem ve arter delinme yerleridir. Klopidogrel + ASC alan hastalarda hayatı tehdit eden kanama sıklığı, plasebo + ASC alan hastalara kıyasla güvenilir bir şekilde farklılık göstermedi (sırasıyla% 2.2 ve% 1.8), ölümcül kanama sıklığı aynıydı (her iki tip için% 0.2) terapi).
Klopidogrel + ASC alan hastalarda hayatı tehdit eden büyük kanama insidansı, plasebo + ASC alan hastalara (sırasıyla% 1.6 ve% 1) kıyasla güvenilir bir şekilde daha yüksekti, ancak intrakraniyal kanamaların gelişme sıklığı aynıydı (% 0.1 her iki tedavi türü). Klopidogrled + ASC grubunda büyük kanamanın gelişme sıklığı, ASC dozuna (<100 mg:% 2.6; 100–200 mg:% 3.5;> 200 mg:% 4.9) ve ayrıca plasebo + ASC grubunda büyük kanamanın gelişme sıklığı (<100 mg: 2;.
Aort koroner bypass cerrahisinden 5 günden daha uzun bir süre önce antitrombosit tedavisini durduran hastalarda, müdahaleden sonraki 7 gün içinde büyük kanamanın gelişmesi vakalarında artış olmamıştır (klopidogrules + ASK grubunda% 4.4 ve plaseboda% 5.3) + ASK grubu).
Aorotokoroner bypass cerrahisinden önceki son beş gün içinde antitrombosit tedavisine devam eden hastalarda, müdahale sonrası bu olayların sıklığı% 9.6 (klopidogrel + ASC) ve% 6.3 (platsebo + ASC) idi.
Klinik bir çalışmada CLARITY büyük kanama sıklığı (intrakraniyal kanama veya hemoglobin> 5 g / dl'de bir azalma ile kanama olarak tanımlanır) her iki tedavi grubunda da karşılaştırılabilirdi (sırasıyla klopidogrel + ASC grubunda ve plasebo + ASC grubunda% 1.3'e karşı). Hasta alt gruplarında, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparinoterapi tipine göre bölünmüştür.
Klopidogrel + ASC ve plasebo + ASC tedavisinde ölümcül kanama (% 0.6'ya karşı% 0.8) ve intrakraniyal kanama (% 0.7'ye karşı% 0.5) insidansı buna göre düşüktü ve her iki tedavi grubunda da karşılaştırılabilirdi.
Klinik bir çalışmada KOMİT serebral olmayan büyük kanama veya serebral kanamanın toplam sıklığı düşüktü ve her iki tedavi grubunda da aynıydı (klopidogrel + ASC grubunda% 0.6 ve plasebo + ASC grubunda% 0.5).
Klinik bir çalışmada AKTİF-A klopidogrel + ASC grubunda büyük kanama insidansı plasebo + ASC grubundan daha yüksekti (sırasıyla% 6.7'ye karşılık% 4.3). Büyük kanama esas olarak her iki grupta da (% 5.3'e karşı% 3.5), özellikle LCD'den (% 3.5'e karşı% 1.8) gezi değildi. Klopidogrel + ASC grubunda, intrakraniyal kanamalar plasebo + ASC grubuna göre daha yüksekti (sırasıyla% 0.8'e karşı 1.4).
Ölümcül kanama (% 1.1'e karşı% 0.7) ve hemorajik inme (% 0.6'ya karşı% 0.8) insidansında bu tedavi grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.
Kan bozuklukları
Çalışmada CAPRIE ağır nötropeni (<0.45 · 109/ l) klopidogral alan 4 hastada (% 0.04) ve ASK alan 2 hastada (% 0.02) gözlendi
Klopidogrel alan 9599 hastanın ikisinde periferik kanda tam bir nötrofil eksikliği vardı, ASK alan 9586 hastanın hiçbirinde gözlenmedi. Klopidogrel alırken miyelotoksik etki riskinin oldukça düşük olmasına rağmen, klopidogrel alan hastanın sıcaklıkta bir artış varsa veya başka enfeksiyon belirtileri ortaya çıkarsa, hasta olası nötropeni açısından incelenmelidir. Klopidogrul tedavisinde bir vakada aplastik anemi gelişimi gözlenmiştir.
Şiddetli trombositop sıklığı (<80 · 109/ l) klopidogrül alan hastaların% 0.2'sini oluşturmuştur ve ASK alan hastaların% 0.1'i trombosit sayısında çok nadir görülen bir azalma olduğunu bildirmiştir ≤30 · 109/ l.
Araştırmada CURE ve CLARITY her iki tedavi grubunda da trombositopeni veya nötropeni olan benzer sayıda hasta gözlenmiştir.
CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT ve ACTIVE-A'nın klinik çalışmalarında gözlenen diğer klinik olarak anlamlı istenmeyen reaksiyonlar
Yukarıdaki klinik çalışmalar sırasında gözlenen istenmeyen reaksiyonların sıklığı WHO sınıflandırmasına göre sunulmaktadır: sıklıkla ≥% 10; genellikle ≥% 1 ve <% 10; seyrek olarak ≥% 0.1 ve <% 1; nadiren ≥% 0.01 ve <% 0.1; çok nadiren <% 0.01; frekans bilinmiyor - istenmeyen reaksiyonun mevcut değerini belirlemek için.
Sinir sisteminin yanından: seyrek olarak - baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi; nadiren - baş dönmesi.
LCD'nin yanından: sık - dispepsi, karın ağrısı, ishal; seyrek - bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, mide ülseri, duodenum ülseri.
Deriden ve deri altı dokusundan: seyrek - döküntü, kaşıntı.
Kan ve lenfatik sistemden: seyrek olarak - kanama süresinde bir artış, periferik kandaki trombosit sayısında bir azalma; lökopeni, periferik kandaki nötrofil sayısında azalma, eozinofili.
İlaçla pazarlama sonrası deneyim
Kan ve lenfatik sistemden: frekans bilinmiyor — ciddi kanama vakaları, çoğunlukla deri altı, kas-iskelet sistemi, göz kanaması (konjonktival, doku ve retina) solunum yolundan kanama (hemoptizi, pulmoner kanama) burun kanaması, hematüri ve postoperatif yaralardan kanama; ölümcül sonuçları olan kanama vakaları (özellikle kafa içi kanamalar, gastrointestinal kanama ve morarma kanamaları) agranülositoz, granülositopeni, aplastik anemi / pancipitation, trombotik trombositopen purpura (TTP) edinilmiş hemofili A .
Kalpten : frekans bilinmiyor - Klopidogrel'e aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle Counis sendromu (vasospastik alerjik anjina pektoris / alerjik miyokard enfarktüsü).
Bağışıklık sisteminin yanından: frekans bilinmiyor - anafilaktoid reaksiyonlar, serum hastalığı; diğer tienopiridinler (tiklopidin, prasugrel gibi) ile çapraz alerjik ve hematolojik reaksiyonlar (bkz. "Özel talimatlar").
Hareket bozuklukları : frekans bilinmiyor - karışıklık, halüsinasyon.
Sinir sisteminin yanından: sıklığı bilinmiyor - tat kaybı bozuklukları, agevsia.
Gemilerin yanından: frekans bilinmiyor - vaskülit, kan basıncında azalma.
Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: bilinmeyen frekans - bronkospazm, interstitial pnömoni, eozinofilik pnömoni.
LCD'nin yanından: frekans bilinmiyor - kolit (dahil. ülseratif veya lenfosit), pankreatit, stomatit.
Karaciğer ve safra yolundan: frekans bilinmiyor - hepatit (bulaşıcı olmayan), akut karaciğer yetmezliği.
Deriden ve deri altı dokusundan: frekans bilinmiyor - maküler-papula eritatoz veya eksfolyatif döküntü, ürtiker, kaşıntı, anjiyonörotik şişme, bulz dermatit (çoklu eritem, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz), akut jeneralize eksonidomi nestuzinoz, ilaç sistemiELBİSE- sendrom), egzama, düz liken.
İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: frekans bilinmiyor - artralji (sütun ağrısı), artrit, kas ağrısı.
Böbreklerden ve idrar yollarından: frekans bilinmiyor - glomerülonefrit.
Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: frekans bilinmiyor - ateş.
Cinsel organlardan ve meme bezinden: frekans bilinmiyor - jinekomasti.
Laboratuvar ve alet verileri: frekans bilinmiyor - karaciğerin fonksiyonel durumunun laboratuvar göstergeleri normundan sapma, kandaki kreatinin konsantrasyonunda bir artış.
Belirtiler : klopidogrel doz aşımı kanama süresinin uzamasına ve hemorajik komplikasyonların gelişmesine yol açabilir. Kanama varlığında yeterli tedavi gereklidir.
Tedavi: kanama sırasında uygun tıbbi önlemler gereklidir. Uzun kanama süresinin hızlı bir şekilde düzeltilmesi gerekiyorsa, trombosit kütlesinin taşması önerilir. Klopidogrel panzehiri kurulmamıştır.
Belirtiler : klopidogrel doz aşımı, kanama zamanında bir artışa yol açabilir ve daha sonra kanama şeklinde komplikasyonlar ortaya çıkabilir.
Tedavi: kanama sırasında uygun tıbbi önlemler gereklidir. Klopidogrel panzehiri kurulmamıştır. Uzun kanama süresinin hızlı bir şekilde iyileşmesi gerekiyorsa, trombosit kütlesinin taşması önerilir.
Klopidogrel, aktif metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun inhibitörü olan bir protlekarizmdir. Aktif hurda metal klopid ısıtıcıları, ADF'nin P2Y ile bağlanmasını seçici olarak inhibe eder12 trombosit reseptörleri ve daha sonra ADF aracılı glikoprotein GPIIb / IIIa kompleksinin aktivasyonu, bu da trombosit agregasyonunun inhibisyonuna yol açar.
Trombosit agregasyonunun baskılanması geri döndürülemez ve hücre yaşam döngüsü boyunca (yaklaşık 7-10 gün) devam eder, bu nedenle normal trombosit fonksiyonunun restorasyon oranı yenilenme hızına karşılık gelir. ADF'ye ek olarak, diğer agonistler tarafından indüklenen trombosit agregasyonu, ADF'nin etkisi altında trombositlerin artan aktivasyonunun blokajı ile de inhibe edilir
Aktif metabolit, bazıları polimorfizm ile karakterize edilebilen veya diğer ilaçların etkisi altında inhibe edilebilen CYP450 izopherlerinin etkisi altında oluşur, bu nedenle tüm hastalarda trombosit agregasyonunun yeterli inhibisyonu gözlenmez.
Klopidogr'u tedavinin ilk gününden itibaren 75 mg / gün'lük bir dozla tedavi ederken, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun önemli bir baskılanması vardır, bu da 3-7 gün içinde kademeli olarak artar ve daha sonra sabit bir seviyeye ulaşır (denge durumuna ulaşıldığında) . Denge durumunda, ortalama 75 mg / gün dozunda klopidogrel kullanıldığında trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi% 40 ila 60 arasında değişmektedir. Klopidogr alımını durdurduktan sonra, trombositlerin toplanması ve kanama süresi 5 gün içinde yavaş yavaş başlangıç değerlerine geri döndü.
Klopidogrel, herhangi bir lokalizasyonun damarlarının aterosklerotik lezyonları olan hastalarda, özellikle serebral, koroner veya periferik arterlerin hasarı ile aterotrombotik komplikasyonların gelişmesini önlemeye yardımcı olur.
Klopidogrel, aktif metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun inhibitörü olan bir protlekarizmdir. Trombositlerin toplanmasını baskılayan aktif bir metabolit oluşturmak için klopidogrel, sitokrom P450 (CYP450) sisteminin izoperikleri kullanılarak metabolize edilmelidir. Aktif hurda metal klopid ısıtıcıları, ADF'nin P2Y ile bağlanmasını seçici olarak inhibe eder12- trombosit reseptörü ve daha sonra ADF aracılı glikoprotein IIb / IIIa kompleksinin aktivasyonu, trombosit agregasyonunun baskılanmasına yol açar. Geri dönüşümsüz bağlanma nedeniyle, trombositler kalan yaşam döngüsü boyunca (yaklaşık 7-10 gün) ADF stimülasyonuna karşı bağışık kalır ve trombositlerin normal işlevi trombosit yenileme hızına karşılık gelen bir hızda geri yüklenir. ADF dışındaki agonistlerin neden olduğu trombosit agregasyonu, serbest bırakılan ADF tarafından trombositlerin artan aktivasyonunun bloke edilmesi ile de inhibe edilir
Aktif metabolit oluşumu, bazıları polimorfizm ile karakterize edilebilen veya diğer ilaçlar tarafından inhibe edilebilen P450 sisteminin izoperikleri kullanılarak meydana geldiğinden, tüm hastalar trombositlerin toplanmasını yeterince inhibe edemez.
Kabulün ilk gününden itibaren 75 mg'lık bir dozda günlük klopidogrl alımı ile, 3-7 gün içinde kademeli olarak artan ve daha sonra sabit bir seviyeye ulaşan (denge durumuna ulaşıldığında) ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun önemli ölçüde baskılanması gözlenir. . Denge durumunda, trombosit agregasyonu ortalama% 40-60 oranında bastırılır. Klopidogr alımını durdurduktan sonra, trombositlerin toplanması ve kanama süresi 5 gün içinde yavaş yavaş orijinal seviyelerine döner.
Klinik araştırma AKTİF-A gösterdi, atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, vasküler komplikasyonların gelişimi için en az bir risk faktörü olan, ancak dolaylı antikoagülanları kabul edemedi, asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidogrile edilir (SORMAK) (sadece bir ASK almakla karşılaştırıldığında) birleştirilmiş strok sıklığını azalttı, miyokard enfarktüsü, merkezi sinir sisteminin damarları dışında tromboembolizm veya vasküler ölüm, inme riskini azaltarak daha fazla.
Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidogrül almanın etkinliği erken tespit edildi ve 5 yıla kadar sürdü. Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidograll alan hasta grubunda büyük vasküler komplikasyon riskindeki azalma, esas olarak inme sıklığında daha büyük bir azalmaya bağlıydı. ASK ile kombinasyon halinde klopidogr alırken herhangi bir şiddette inme gelişme riski azalmıştır, ayrıca ASK ile kombinasyon halinde klopidogrul tedavisi alan grupta miyokard enfarktüsü insidansını azaltma eğilimi vardı, ancak CNS damarlarının dışındaki tromboembolyum sıklığı veya vasküler ölüm açısından fark yoktu. Ek olarak, ASK ile kombinasyon halinde klopidograll almak, kardiyovasküler nedenlerle toplam hastaneye yatış gün sayısını azalttı.
Всасывание
После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, Tmax — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.
Распределение
Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. Cmax активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает Cmax после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). Cmax в плазме крови достигается примерно 30–60 мин после приема препарата.
Выведение
После приема внутрь 14C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T1/2 составляет примерно 6 ч. T1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.
Фармакогенетика
Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.
Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.
При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.
Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.
Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.
Всасывание
При однократном повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.
Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела через почки, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.
Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы препарата Xydrel® (300 мг) в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы препарата Xydrel® (75 мг). Cmax активного метаболита достигается через 30–60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, у лиц негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.
По данным перекрестного исследования, (40 добровольцев) с участием лиц с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СУР2С19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 и 21,4% соответственно.
Оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СУР2С19-метаболизма.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы.
Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25% по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами..
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
- Toplanma karşıtı ilaç [Anti-agregants]
İçeri giriş için antikoagülanlar: klopidogrüllerin ve antikoagülanların yutulması için eşzamanlı alımı kanamanın yoğunluğunu artırabilir ve bu nedenle bu kombinasyonun kullanılması önerilmez.
Klopidogrl'un 75 mg / gün dozunda kullanılması, uzun süreli warfarin alan hastalarda warfarin (izopurment CYP2C9 substratı) veya INR'nin farmakokinetiğini değiştirmez. Bununla birlikte, warfarin ile eşzamanlı kullanım, kan pıhtılaşması üzerindeki bağımsız ek etkisi nedeniyle kanama riskini artırır. Bu nedenle, aynı anda warfarin ve klopidogre kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa: klopidogrellerin ve glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa'nın eşzamanlı kullanımı, kanama riski yüksek olan hastalarda (yaralanmalar, cerrahi müdahaleler veya diğer patolojik durumlarla) dikkatli olunmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").
Asetilsalisilik asit: asetilsalisilik asit, ADF tarafından indüklenen klopidogrulun neden olduğu trombosit agregasyonunun inhibisyonunu etkilemez, ancak klopidogrul, kollajen kaynaklı trombosit agregasyonu üzerinde potentium asetilsalisilik asidi güçlendirir. Bununla birlikte, bir gün boyunca günde 2 kez 500 mg asetilsalisilik asit alımı, klopidogrul kullanımının neden olduğu kanama süresini önemli ölçüde uzatmaz. Klopidogrul ve asetilsalisilik asit arasındaki farmakodinamik etkileşim, kanama riskinin artmasına neden olabilir. Bu göz önüne alındığında, klinik çalışmalarda hastalar bir yıl boyunca klopidograll ve asetilsalisilik asit ile kombine tedavi görmesine rağmen, bu ilaçları aynı anda alırken dikkatli olunmalıdır.
Heparin : klinik bir çalışmaya göre, sağlıklı bireylerin klopidogril alırken heparin dozunu değiştirmeleri gerekmemiştir ve heparinin antikoagülan etkisi değişmemiştir. Heparinin eşzamanlı kullanımı trombosit trombosit agregasyonunun baskılanmasını etkilemedi. Belki de klopidogrel ve heparin arasındaki farmakodinamik etkileşim, kanama riskinde bir artışa yol açar. Bu nedenle, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı dikkatli olunmalıdır.
Trombolitik: akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda klopidogrel, fibrinspitik veya fibrinospotsif trombolitik ve heparinin eşzamanlı kullanımının güvenliği değerlendirildi. Klinik olarak anlamlı kanamanın gelişme sıklığı, trombositlerin, heparinin asetilsalisilik asit ile eşzamanlı kullanımı ile sıklıkları ile karşılaştırılabilirdi.
NPVS: sağlıklı gönüllüleri içeren bir klinik çalışmaya göre, klopidogrel ve naproksen eşzamanlı kullanımı gizli gastrointestinal kanamayı arttırdı. Bununla birlikte, şu anda diğer NSAI'lerle etkileşim konusunda araştırma yapılmaması nedeniyle, diğer NSAI'lerle kullanıldığında gastrointestinal kanama gelişme riskinin arttığı bilinmemektedir. Bu nedenle, TSOG-2 inhibitörleri ve klopidogrul dahil olmak üzere NSAF'ın eşzamanlı tedavisi dikkatle yapılmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").
SSRI'lar : trombositlerin aktivasyonunu etkiler ve kanama riskini artırır, bu nedenle SSRI'lar ve klopid ısıları kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Çıkarma inhibitörleri CYP2C19: klopidograll, aktif metabolitinin oluşumundan önce, kısmen CYP2C19 izopurminin etkisi altında metabolize edilir. Bu nedenle, bu izopurmenti inhibe eden ilaçlar, aktif klopidogrel metabolizmasının konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.
CYP2C19 izopurminin güçlü veya orta inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. CYP2C19 izoporsement inhibitörleri şunları içerir: omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, varikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, epavireksiyon.
Proton pompası inhibitörleri: omeprazolün klopidogrel ile aynı anda veya iki ilaç almak arasında 12 saatlik bir ara ile günde 1 kez 80 mg'lık bir dozda kullanılması, sisteme maruz kalma değerini azaltmıştır (AUC) aktif fospodoheret metabolitinin% 45'i (yükleme dozu klopidogre aldıktan sonra) ve% 40 oranında (destekleyici bir doz aldıktan sonra. AUC aktif scrapid ısı metabolitindeki azalma, trombosit agregasyonunu inhibe etme derecesinde bir azalma ile ilişkilidir (bir yük klopidogrel dozu aldıktan sonra% 39 ve destekleyici bir klopidogrel dozu aldıktan sonra% 21). Klopidogrelin esomeprazol ile benzer bir etkileşimi olduğu varsayılmaktadır.
Gözlemsel ve klinik çalışmalarda, CCC'nin bu farmakokinetik / farmakodinamik etkileşime ilişkin klinik belirtileri hakkında çelişkili veriler kaydedilmiştir. Omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
CYP2C19 izoderi üzerinde minimal inhibitör etkisi olan proton pompası inhibitörleri şunları içerir: pantoprazol ve lansoprazol.
Pantoprazolün günde 1 kez 80 mg'lık bir dozda eşzamanlı kullanımı ile, kan plazmasındaki aktif kazınmış ısı metabolitinin konsantrasyonunda% 20 azalma gözlenmiştir (klopidogrel yük dozunu aldıktan sonra) ve% 14 oranında (destekleyici bir klopidogrel dozu aldıktan sonra).
Buna trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesinde sırasıyla ortalama% 15 ve 11'lik bir azalma eşlik etti. Bu nedenle, klopidogrelin pantoprazol ile eşzamanlı kullanımı mümkündür. N blokerleri gibi mide asiditesini azaltan diğer ilaçların etkilerinin kanıtı2-reseptörler veya antasitler, anti-agrega eyleminde klopidogrel yoktur.
Diğer ilaçlar
Klopidogrel ve diğer ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimi incelenirken aşağıdakiler ortaya çıkmıştır:
- klinik olarak anlamlı farmakodinamik etkileşimin atenolol ve / veya nifedipin ile klopidogrelin eşzamanlı kullanımı ile;
- fenobarbital, simetidin veya östrojenlerle kullanılırken klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi önemli ölçüde değişmedi;
- digoksin veya teofilin farmakokinetiği değişmemiştir;
- antasit ilaçlar klopidogrüllerin emme derecesini etkilemez;
- fenitoin ve kolbutamid, klopidogrl ile aynı anda güvenle kullanılabilir. Klopidogrelin, fenitoin ve kolbutamid gibi diğer ilaçların yanı sıra CYP2C9 izopurme tarafından metabolize edilen NPV'lerin metabolizmasını etkileyebileceği olası değildir
- CYP2C8 izopitik substratları olan ilaçlar: klopidogrelin sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyet sistemini arttırdığı gösterilmiştir. Araştırma in vitro repaglinide maruziyetteki artışın CYP2C8 izopuronid metabolit klopidogrhea inhibisyonunun bir sonucu olduğunu gösterdi. CYP2C8 izofermanının katılımıyla esas olarak vücuttan metabolizma ile atılan klopidogrel ve ilaçlar uygulanırken dikkatli olunmalıdır (örn. repaglinid, paklitaksel).
- diüretikler, beta-adrenoblokatörler, APF inhibitörleri, BKK, hipolipidemik ilaçlar, koroner vazodilatörler, hipoglisemik ilaçlar (dah. insülin), antiepileptik ilaçlar, hormon replasman tedavisi için kullanılan ilaçlar ve glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa: klinik çalışmalar klinik olarak anlamlı istenmeyen etkileşimler ortaya koymamıştır.
Kullanımı kanama riski ile ilişkili ilaçlarla: klopidogrul ile potansiyel katkı etkileri nedeniyle kanama riski artar. Tedavi dikkatle yapılmalıdır.
Varfarin ile: klopid almak günde 75 mg ısınmasına rağmen warfarinin farmakokinetiğini değiştirmedi (izoporment CYP2C9 substratı) veya uzun süredir warfarin ile tedavi edilen hastalarda INR, klopidogrelin eşzamanlı kullanımı, kan pıhtılaşması üzerindeki bağımsız ek etkisi nedeniyle kanama riskini artırır.
Bu nedenle, aynı anda warfarin ve klopidogre alırken dikkatli olunmalıdır.
IIb / IIIa reseptörlerinin blokerleri ile: klopidogrel ve IIb / IIIa reseptörlerinin blokerleri arasında farmakodinamik etkileşim olasılığı nedeniyle, eşzamanlı kullanımları, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda (yaralanmalarda ve cerrahi müdahalelerde veya diğer patolojik koşullarda) dikkatli olunmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").
Asetilsalisilik asit (ASK): klopidogrel etkisinin trombositlerinin inhibitör ADF kaynaklı agregasyonunu değiştirmez, ancak klopidogrl, ASK'nın kollajen kaynaklı trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini güçlendirir. Bununla birlikte, ASK'nın bir gün boyunca günde 2 kez 500 mg klopid warl ile eşzamanlı kullanımı, klopidogrelin neden olduğu kanama süresinde önemli bir artışa neden olmamıştır. T.to. klopidogrel ve ASK arasında farmakodinamik etkileşim mümkündür, bu da kanama riskinde bir artışa neden olur. Bu nedenle, birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda, hastalara 1 yıla kadar klopidogr ve ASK (günde bir kez 75-325 mg) ile kombinasyon tedavisi uygulandı.
Heparin : sağlıklı bireylerin katılımıyla yapılan bir klinik çalışmaya göre, klopidogrel alırken heparin dozunun düzeltilmesi gerekli değildi ve antikoagülan etkisi değişmedi. Heparinin eşzamanlı kullanımı, klopidin ısınmasının anti-agrega etkisini etkilemedi. Klopidogrel ve heparin arasında kanama riskini artırabilecek farmakodinamik etkileşim mümkündür, bu nedenle klopidogrel ve heparinin eşzamanlı kullanımı dikkatli olunmalıdır.
Trombolitik: akut IM hastalarında klopidogrüller, fibrinspesifik veya fibrinospik trombolitik ajanların ve heparinin ortak kullanımının güvenliği araştırıldı
Klinik olarak anlamlı kanamanın sıklığı, trombolitik ajanların ve heparinin ASK ile birlikte kullanılması durumunda gözlenene benzerdi
NPVP: sağlıklı gönüllülerle yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel ve naproksen kullanımı gastrointestinal sistem yoluyla gizli kan kaybını arttırmıştır.
Bununla birlikte, klopidogrüllerin diğer NVPI'larla etkileşimi üzerine araştırma eksikliği nedeniyle, diğer NIPP'lerle birlikte klopidogrel alırken gastrointestinal kanama riskinin artmış olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. Bu nedenle, NIP'lerin kullanımı, h. Klopidogrul ile kombinasyon halinde COG-2 inhibitörleri dikkatle yapılmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").
SSRI'lar : SSRI'lar trombosit aktivasyonunu ihlal ettiğinden ve kanama riskini artırdığından, klopidogrul ile klopidoserin eşzamanlı kullanımı dikkatle yapılmalıdır.
İzopurme CYP2C9'un güçlü ve orta inhibitörleri Klopidograll, kısmen CYP2C19 izopilement kullanılarak aktif metabolitinin oluşumundan önce metabolize olduğundan, bu izopurmenti inhibe eden ilaçların kullanımı aktif klopidogrel metabolitinin oluşumunda bir azalmaya yol açabilir. Bu etkileşimin klinik değeri belirlenmemiştir. Önlem olarak, klopidogrel ve güçlü veya orta derecede CYP2C9 izopermik inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. CYP2C9'un güçlü ve orta inhibitörleri omprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, varikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetdin, karbamazepin, oscarbazepin, kloramfeniktir.
CYP2C19 izoporsementinin güçlü veya orta inhibitörleri olan klopidogrullu proton pompası inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı (ör. omeprazol, esomeprazol) kaçınılmalıdır (bkz. Farmakokinetik, alt bölüm Farmakogenetik, "Özel talimatlar"). Proton pompası inhibitörleri klopidogrul ile aynı anda alınmalıysa, pantoprazol ve lansoprazol gibi CYP2C19 izoporbiyumunun en az inhibisyonu olan proton pompası inhibitörü alınmalıdır. Klopidokurl ve aynı anda kullanılan diğer ilaçlarla, aşağıdakileri gösteren olası farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri incelemek için bir dizi klinik çalışma yapılmıştır
- atenolol ve / veya nifedipin ile klopidogrelin eşzamanlı kullanımı ile klinik olarak anlamlı farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir;
- fenobarbital ve östrojenin eşzamanlı kullanımı klopidogrelin farmakodinamiğini önemli ölçüde etkilemedi;
- klopidogrl ile birlikte kullanıldığında digoksin ve teofilin farmakokinetik göstergeleri değişmedi;
- antasit ilaçlar klopidogrel emilimini azaltmadı;
- fenitoin ve kolbutamid, klopidogrul ile aynı anda güvenle kullanılabilir (çalışma CAPRIE). Klopidogrelin, sitokrom P450'nin CYP2C9 izodermi kullanılarak metabolize edilen fenitoin ve kolbutamid gibi diğer ilaçların yanı sıra NPVP'lerin metabolizmasını etkileyebileceği olası değildir;
- APF inhibitörleri, diüretikler, beta-adrenoblokatörler, BCC, hipolipidemik ilaçlar, koroner vazodilatörler, hipoglisemik ilaçlar (dah. insülin), antiepileptik ajanlar, hormon replasman tedavisi ve GPIIb / IIIa reseptör blokerleri: klinik çalışmalar klinik olarak anlamlı istenmeyen etkileşimler ortaya koymadı.
CYP2C8 izopurjunun substratları olan ilaçlar. Klopidogrelin sağlıklı gönüllülerde repaglinidin sistemik maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir. Araştırma in vitro repaglinidin sistemik maruziyetindeki bir artışın CYP2C8 izopuronid hurda metalinin inhibisyonunun bir sonucu olduğunu gösterdi. Klopidogrel ve CYP2C8 izopurmiyum kullanılarak metabolize edilen ilaçlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır (ör. repaglinid, paklitaksel) plazma konsantrasyonlarını artırma riski nedeniyle.
However, we will provide data for each active ingredient