Rivast

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti genellikle daha yüksek dozlarla artar. Bazı şiddetli kusma vakaları özofagus rüptürü ile birlikteydi. Bu tür olaylar özellikle doz artışları veya yüksek rivastigmin dozlarından sonra meydana geldi.

Rivastigmin, özellikle risk faktörleri olan hastalarda torsade de pointes oluşumu için bir risk faktörü olan bradikardiye neden olabilir. Yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır, torsade de pointes geliştirmek; örneğin telafi edilmemiş kalp yetmezliği olan hastalarda, son miyokard enfarktüsü, bradyaritmiler, hipokalemi veya hipomagnezemiye yatkınlık veya ilaçlarla birlikte kullanım, bilinen, bir QT uzantısı ve / veya torsade de pointes indüklersiniz.

Hasta sinüs sendromu veya iletim kusurları (sino-atriyal blok, atrio-ventriküler blok) olan hastalarda rivastigmin kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Rivastigmin, mide asidi salgılarının artmasına neden olabilir. Aktif mide veya duodenum ülseri olan hastaları veya bu hastalıklara yatkın olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

Astım veya obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda kolinesteraz inhibitörleri öyküsü dikkatle reçete edilmelidir.

Kolinomimetikler idrar tıkanıklığını ve nöbetleri tetikleyebilir veya kötüleştirebilir. Bu tür hastalıklara yatkın olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda veya Parkinson, diğer demans türleri veya diğer hafıza bozuklukları ile bağlantılı olarak rivastigmin kullanımı (ör. yaşa bağlı bilişsel düşüş) araştırılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonlarında kullanılması önerilmez.

Diğer kolinomimetikler gibi, rivastigmin ekstrapiramidal semptomları kötüleştirebilir veya indükleyebilir. Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda kötüleşen (bradikinezi, diskinezi, ganganomali dahil) ve artmış titreme insidansı veya şiddetli gözlenmiştir. Bazı durumlarda, bu olaylar rivastigmin kesilmesine yol açtı (ör. tremor 1'e bağlı kesilme, rivastigmin altında% 7, plasebo altında% 0'a kıyasla). Bu yan etkiler için klinik izleme önerilir.

Özel hasta grupları

Klinik olarak anlamlı böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda başka yan etkiler görülebilir. Bireysel toleransa göre titrasyon için dozaj önerileri tam olarak izlenmelidir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar çalışılmamıştır. Bununla birlikte, rivastigmin bu hasta popülasyonunda kullanılabilir ve yakından izleme gereklidir.

50 kg'dan hafif hastalar daha fazla yan etki yaşayabilir ve yan etkiler nedeniyle kesilme olasılığı daha yüksektir.

Güvenlik profilinin özeti

En sık bildirilen yan etkiler (ADR'ler), özellikle titrasyon sırasında bulantı (% 38) ve kusma (% 23) dahil olmak üzere gastrointestinaldir. Klinik çalışmalardaki kadın hastalar, gastrointestinal yan etkilere ve kilo kaybına erkek hastalardan daha duyarlıydı.

Tablo yan etkiler listesi

Tablo 1 ve Tablo 2'deki yan etkiler MedDRA sistem organ sınıfı ve frekans kategorisine göre listelenmiştir. Frekans kategorileri aşağıdaki kurallarla tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); çok nadir (<1/1. 000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki Tablo 1'de listelenen aşağıdaki yan etkiler, rivastigmin ile tedavi edilen Alzheimer hastalığı olan hastalarda birikmiştir.

Tablo 1

Rivastigmin transdermal yamalar ile aşağıdaki ek yan etkiler gözlenmiştir: deliryum, pireksi, iştahsızlık, idrar kaçırma (yaygın), psikomotor hiperaktivite (nadir), eritem, ürtiker, veziküller, alerjik dermatit (bilinmiyor).

Tablo 2, rivastigmin kapsülleri ile tedavi edilen Parkinson hastalığı ile ilişkili demans hastalarında klinik çalışmalar sırasında bildirilen yan etkileri göstermektedir.

Tablo 2

Transdermal rivastigmin yamaları ile tedavi edilen Parkinson hastalığı ile ilişkili demans hastalarında yapılan bir çalışmada aşağıdaki ek yan etki gözlenmiştir: ajitasyon (yaygın).

Tablo 3, Parkinson semptomlarının kötüleşmesini yansıtabilecek önceden tanımlanmış advers olayları olan Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda rivastigmin ile yapılan spesifik 24 haftalık klinik çalışmadan hastaların sayısını ve yüzdesini listelemektedir .

Tablo 3

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart Şeması web sitesi aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Farmakoterapötik grup: psikanaleptikler, antikolinesterazlar, ATC kodu: N06DA03

Rivastigmin, fonksiyonel olarak bozulmamış kolinerjik nöronlar tarafından salınan asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığına inanılan karbamat tipi bir asetil ve butirilkolinesteraz inhibitörüdür. Örneğin, rivastigmin, Alzheimer ve Parkinson ile bağlantılı olarak demanstaki kolinerjik aracılık eden bilişsel eksiklikler üzerinde daha iyi bir etkiye sahip olabilir.

Rivastigmin, enzimleri geçici olarak inaktive eden kovalent bağlı bir kompleks oluşturarak hedef enzimleriyle etkileşime girer. Sağlıklı erkek erkeklerde, oral 3 mg'lık bir doz, uygulamadan sonraki ilk 1.5 saat içinde beyin omurilik sıvısındaki asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık% 40 oranında azaltır. Enzimin aktivitesi, maksimum inhibitör etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra başlangıç değerlerine geri döner. Alzheimer hastalığı olan hastalarda, beyin omurilik sıvısında rivastigmin tarafından ağrının inhibisyonu, günde iki kez 6 mg'a kadar doza bağlıydı, test edilen en yüksek doz. Rivastigmin ile tedavi edilen 14 Alzheimer hastasında beyin omurilik sıvısında bütirilkolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu ağrıdakine benzerdi.

Alzheimer demansı üzerine klinik çalışmalar

Rivastigmin etkinliği, 6 aylık tedavi dönemlerinde düzenli aralıklarla değerlendirilen üç bağımsız, alana özgü değerlendirme aracı kullanılarak gösterilmiştir. Buna ADAS-Cog dahildir (Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği Bilişsel alt ölçeği, performansa dayalı bir biliş ölçüsü) CIBIC artı (Klinikin Röportaj Tabanlı Değişim-Plus İzlenimi, bakıcı girdisi olan doktor tarafından hastanın kapsamlı bir küresel değerlendirmesi) ve PDS (Aşamalı bozunma ölçeği, günlük faaliyetlerin değerlendirilmesi, kişisel hijyen dahil, Beslenme, Giydir, Alışveriş gibi ev işleri, Yeteneği korumak, kendinizi çevreye yönlendirmek için, finansal faaliyetlere katılımın yanı sıra, vb.).

İncelenen hastalarda 10-24 MMSE skoru (Mini-Mental State Sınavı) vardı.

Hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığı olan hastalarda üç merkezi 26 haftalık çok merkezli çalışmadan iki esnek doz çalışmasından özetlenen klinik olarak anlamlı yanıt verenlerin sonuçları aşağıdaki Tablo 4'te listelenmiştir. Bu çalışmalardaki klinik olarak anlamlı iyileşme, a priori'yi ADAS-Cog'da en az 4 puanlık iyileşme, CIBIC-Plus'ın iyileştirilmesi veya PDS'de en az% 10 iyileşme olarak tanımlandı

Aynı tablo aynı zamanda yanıtın post-hoc tanımını da sağlar. Reaksiyonun ikincil tanımı, ADAS-Cog'da 4 puan veya büyük bir iyileşme, CIBIC-Plus'ta bozulma ve PDS'de bozulma gerektirmedi. Bu tanıma göre 6-12 mg grubundaki yanıt verenler için ortalama gerçek günlük doz 9.3 mg idi. Bu endikasyonda kullanılan ölçeklerin değiştiğini ve sonuçların doğrudan karşılaştırmasının çeşitli terapötik ajanlar için geçerli olmadığını belirtmek önemlidir.

Tablo 4

* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001

Parkinson hastalığı ile ilgili demans üzerine klinik çalışmalar

Rivastigmin'in Parkinson hastalığı ile ilişkili demansta etkinliği 24 haftalık çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çekirdek çalışmada ve 24 haftalık açık etiketli uzatma fazınızda gösterilmiştir. Bu çalışmaya katılan hastaların MMSE skoru (Mini-Mental State Sınavı) 10-24 idi. Etkililik, aşağıdaki Tablo 5'te gösterildiği gibi, 6 aylık bir tedavi süresi boyunca düzenli aralıklarla değerlendirilen iki bağımsız ölçek kullanılarak belirlenmiştir: ADAS-Cog, bir biliş ölçüsü ve küresel ölçü ADCS-CGIC (Alzheimer Hastalık Kooperatif Çalışması-Klinisyenin Küresel Değişim İzlenimi).

Tablo 5

₁ Arıtma ve arazi ile faktör olarak ve bir kovariat olarak ADAS-Cog temeline dayanmaktadır. Olumlu bir değişiklik bir iyileşmeyi gösterir.

₂ görüntülenen ara verileri basitleştirmek için van Elteren testi ile yapılan kategorik analiz

ITT: Tedavi Niyeti; RDO: Alınan Bırakmalar; LOCF: Son gözlem Sunuldu

Çalışmanın genel popülasyonunda bir tedavi etkisi gösterilmesine rağmen, veriler Parkinson hastalığı ile ilişkili orta demansı olan hastaların alt grubunda plaseboya kıyasla daha büyük bir tedavi etkisinin gözlendiğini göstermiştir. Benzer şekilde, görsel halüsinasyonları olan hastalarda daha büyük bir tedavi etkisi gözlenmiştir (bakınız Tablo 6).

Tablo 6

₁ Arıtma ve arazi ile faktör olarak ve bir kovariat olarak ADAS-Cog temeline dayanmaktadır.).

Emilim

Rivastigmin hızlı ve tamamen emilir. En yüksek plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 1 saat içinde ulaşılır. Rivastigmin'in hedef enzimi ile etkileşiminin bir sonucu olarak, biyoyararlanımdaki artış, doz artışının beklediğinden yaklaşık 1.5 kat daha fazladır. 3 mg'lık bir dozdan sonra mutlak biyoyararlanım yaklaşık% 36 ±% 13'tür. Rivastigmin gıda ile uygulanması emilimi geciktirir (t_Maks) 90 dakika kadar ve C düşürür_Maks ve EAA'yı yaklaşık% 30 arttırır.

Dağıtım

Rivastigmin protein bağlanması yaklaşık% 40'tır. Kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve 1.8-2.7 l / kg aralığında belirgin bir dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransformasyon

Rivastigmin, esas olarak kolinesteraz aracılı hidroliz yoluyla dekarbamile metabolite hızlı ve kapsamlı bir şekilde (plazmada yarı ömür yaklaşık 1 saat) metabolize edilir. in vitro bu metabolit asetilkolinesterazın minimal bir inhibisyonunu gösterir (<% 10).

Dayalı in vitro - Çalışmaların aşağıdaki sitokrom izoemzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle farmakokinetik bir etkileşime sahip olması beklenmemektedir: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 veya CYP2B6. Hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlara dayanarak, en önemli sitokrom P450 izoenzimleri rivastigmin metabolizmasında minimal rol oynar. Yaklaşık 130 l / s'lik bir intravenöz dozdan sonra rivastigmin sahtekarlığının toplam plazma klerensi ve 2.7 mg'lık bir intravenöz dozdan sonra 70 l / H'ye düştü

Eliminasyon

Değişmemiş rivastigmin idrarda bulunmaz; metabolitlerin renal atılımı ana atılım yoludur. Uygulamadan sonra ₁₄C-rivastigmin, renal eliminasyon hızlıydı ve 24 saat içinde esasen tamamlandı (>% 90). Uygulanan dozun% 1'inden azı dışkıya atılır. Alzheimer hastalığı olan hastalarda rivastigmin veya dekarbamillenmiş metabolit birikimi yoktur.

Nüfusun farmakokinetik analizi, rivastigmin oral kapsül dozlarını 12 mg / güne çıkardıktan sonra nikotin kullanımının Alzheimer hastalığı olan hastalarda (n = 75 sigara içen ve 549 sigara içmeyen) rivastigmin oral klerensini arttırdığını göstermiştir.

Daha yaşlı nüfus

Rivastigmin biyoyararlanımı yaşlılarda erkeklerde sağlıklı gönüllülerden daha fazla olmakla birlikte, Alzheimer hastalarında 50 ila 92 yaş arasındaki çalışmalar, yaşla birlikte biyoyararlanımda herhangi bir değişiklik göstermemiştir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

C_Maks rivastigmin yaklaşık% 60 daha yüksekti ve rivastigmin auc'u, hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sağlıklı kişilerde olduğundan iki kat daha yüksekti.

Böbrek yetmezliği

C_Maks ve rivastigmin EAA, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda iki kattan fazla idi; ancak C'de herhangi bir değişiklik olmamıştır_Maks ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda rivastigmin EAA değeri.