Omnaris

İnsan karaciğer mikrozomları ve hepatositleri üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalar ışığında, des-siklesonidin terapötik konsantrasyonlarda CYP izoenzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4 inhibitörü olmadığı ve siklesonidin CYP1A2, 2C9, 2C19 veya 3A4 indükleyicisi olmadığı görülmüştür. Siklesonidin CYP450 izoenzimleri üzerindeki olası inhibisyon etkisi incelenmemiştir. In vitro çalışmalar des-siklesonidin plazma proteinine bağlanmasının warfarin veya salisilik asitten etkilenmediği kanıtlanmıştır; bu da, proteine bağlanma bazlı ilaç etkileşimlerinin pek mümkün olmadığını göstermektedir. Oral olarak solunan siklesonid ve bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan oral eritromisin ile birlikte kullanımı ile gerçekleştirilen bir ilaç etkileşim çalışmasında, des-siklesonid veya eritromisinin farmakokinetiği üzerinde bir etki görülmemiştir. Oral olarak solunan siklesonid ve güçlü bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan oral ketokonazolün birlikte kullanımı ile gerçekleştirilen başka bir ilaç etkileşim çalışmasında, siklesonid düzeyleri değişmeden kalırken, des-siklesonid maruziyeti (EAA) sabit durumda yaklaşık 3,6 kat artmıştır. Siklesonid nazal spreyin uygulanmasını takiben, siklesonid ve des-siklesonidin serum düzeyleri ihmal edilebilir seviyede kalmıştır. Bu sebeple, klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi görülme ihtimali çok düşüktür. Ancak, des-siklesonidin sistemik ilaç düzeylerinde artış olabileceğinden dolayı, çok güçlü sitokrom CYP 3A4 inhibitörleri (örn. HIV enfeksiyonlarının tedavisine yönelik proteaz inhibitörleri) ile birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği Herhangi bir etkileşim çalışması yoktur. Pediyatrik popülasyon Herhangi bir etkileşim çalışması yoktur.

Farmakoterapötik grup: Dekonjestanlar ve nazal yoldan kullanılan diğer topikal ilaçlar, glukokortikoidler. ATC Sınıfı: R01AD13 Etki mekanizması Siklesonid, düşük glukokortikoid reseptör afinitesine sahip, farmakolojik olarak inaktif olan bir ön ilaçtır. İntranazal uygulamayı takiben, siklesonid, nazal mukozada enzimatik olarak esterazlar vasıtasıyla farmakolojik olarak aktif metaboliti 21 des-metilpropionil-siklesonide (des-CIC, M1) dönüştürülmektedir. M1, ana bileşikten yaklaşık 120 kat ve deksametazondan 12 kat yüksek glukokortikoid reseptör afinitesi barındıran, güçlü bir anti-enflamatuvar aktiviteye sahiptir. Alerjik rinitteki primer kortikosteroid etki mekanizmasının anti-enflamasyondan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kortikosteroidlerin, alerjik enflamasyonda rol oynayan çeşitli hücre tipleri (örn. mast hücreler, eozinofiller, nötrofiller, makrofajlar ve lenfositler) ve aracı ürünler (örn. histamin, eikozanoidler, lökotrienler ve sitokinler) üzerinde geniş bir yelpazede etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Siklesonid ve M1 in anti-enflamatuvar özellikleri, aralarında alerjik rinitin kobay modelinin ve primer insan nazal epitelyal hücreler, bronşial epitelyal ve düz kas hücreleri kullanılarak yürütülen çalışmaların da bulunduğu çeşitli in vitro ve in vivo incelemelerde kanıtlanmıştır. Farmakodinamik etkileri Siklesonid, sistemik olarak minimal aktiviteye sahip dozlarda, lokal anti-enflamatuvar özelliklere sahip özel bir hipotonik süspansiyon olarak dağıtılan topikal bir glukokortikosteroiddir. Siklesonid nazal spreyin HPA (hipotalamik-hipofiz-adrenal) ekseni üzerindeki etkileri, bir yıla kadar süren çeşitli Faz III klinik çalışmalarda incelenmiş ve intranazal olarak uygulanan siklesonidin serum ve idrardaki kortizol düzeyleri üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı tespit edilmiştir. Bu farmakodinamik bulgu, İntranazal uygulama sonrasında siklesonidin ihmal edilebilir sistemik biyoyararlanıma sahip olması ile tutarlıdır. Klinik etkinlik Mevsimsel Alerjik Rinit ve Perennial Alerjik Rinit 12 Yaş ve Üzeri Adolesan ve Erişkin Hastalar OMNARIS® in etkinliği ve güvenliliği, alerjik rinitli erişkinlerde ve adolesanlarda, süreleri 2 hafta ila 1 yıl arasında değişen 4 adet randomize, çift-kör, paralel gruplu, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların üçü 2-6 hafta arasında sürmüştür ve temel olarak etkinliğin değerlendirilmesi için tasarlanmıştır. Bu çalışmalardan biri, 1 yıl süre ile gerçekleştirilmiştir ve temel olarak güvenliliğin değerlendirilmesi için tasarlanmıştır. İki ila altı hafta arasında süren üç çalışmaya yaşları 12 ila 17 arasında değişen, 79 u adolesan olan toplam 1524 hasta (495 erkek ve 1029 kadın) katılmıştır. 1524 hastanın 546 sı günde bir defa 200 mcg OMNARIS® almıştır. Çalışmalara katılan hastaların yaşları 12 ila 86 arasında değişmiştir. Hastalar mevsimsel veya perennial alerjik rinit öyküsüne, ilgili alerjenlerden en az birine karşı pozitif cilt testi sonucuna ve çalışma başlangıcında aktif alerjik rinit semptomlarına sahipti. Bu çalışmalardaki etkinlik değerlendirmesi, hastaların dört nazal semptomu (burun akıntısı, burun kaşıntısı, hapşırma ve burun tıkanıklığı) 0-3 arasındaki kategorisel şiddet skalasında (0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli) yansıtıcı veya anlık skor olarak, kaydetmesine dayanmaktadır. Yansıtıcı skorlama, hastanın semptomun 12 saat içerisindeki şiddetini kaydetmesini gerektirmektedir. Anlık skorlama, hastanın semptomun kayıt anındaki şiddetini kaydetmesini gerektirmektedir. Bu çalışmaların sonunda, günde bir defa 200 mcg OMNARIS® ile tedavi edilen hastaların toplam nazal semptom skorlarında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı olan daha büyük azalmalar görülmüştür. İkincil etkinlik ölçütleri de genelde destekleyici olmuştur. OMNARIS® in etkinliğinin mevsimsel alerjik rinitli hastalarda değerlendirildiği 2 haftalık doz aralığı belirleme çalışmasında, primer etkinlik sonlanma noktası, 2 haftalık tedavi periyodu boyunca, sabah ve akşam yansıtıcı toplam nazal semptom skoru toplamında başlangıca kıyasla oluşan değişikliğin plasebo ile farkıydı. Bu çalışmada, günde bir defa 200 mcg olarak verilen OMNARIS® in plasebodan istatistiksel düzeyde anlamlı farka sahip olduğu görülmüştür. Mevsimsel alerjik rinitli hastalarda gerçekleştirilen 4 haftalık tek doz düzeyi çalışmasında ve perennial alerjik rinitli hastalarda gerçekleştirilen 6 haftalık tek doz düzeyi çalışmasında, primer etkinlik sonlanma noktası, sırasıyla ilk 2 haftalık tedavi ve 6 haftalık tedavi boyunca, sabah ve akşam yansıtıcı toplam nazal semptom skoru ortalamasında başlangıca kıyasla oluşan değişikliğin plasebo ile farkıydı. Bu çalışmalarda, günde bir defa 200 mcg mcg olarak verilen OMNARIS® in plasebodan istatistiksel düzeyde anlamlı farka sahip olduğu görülmüştür. Sabah doz öncesi anlık toplam nazal semptom skorundaki istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar, etkinin 24 saatlik dozlam aralığının tamamında korunduğunu göstermektedir. Bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlanma noktaları Tablo 1 de sunulmaktadır. Tablo 1: Mevsimsel ve perennial alerjik rinit çalışmalarındaki yansıtıcı ve anlık toplam nazal semptom skorlarında (TNSS) görülen ortalama değişiklikler Çalışma Tedavi N Çalışma Süresi Başlangıca Göre Değişim* Plasebodan Farkı Ortalama %95 Güven Ar. p-değeri Mevsimsel Alerjik Rinit Çalışması-Yansıtıcı TNSS TBN-CL-002 Siklesonid 200 mcg 144 2 hafta -5.73 -1.35 (-2.43,-0.28) 0.014 Plasebo 148 2 hafta -4.38 Mevsimsel Alerjik Rinit Çalışması-Yansıtıcı TNSS M1-401 Siklesonid 200 mcg 162 4 hafta -2.40 -0.90 (-1.36,-0.45) <0.001 Plasebo 162 4 hafta -1.50 Mevsimsel Alerjik Rinit Çalışması-Anlık TNSS M1-401 Siklesonid 200 mcg 162 4 hafta -1.87 -0.84 (-1.30,-0.39) <0.001 Plasebo 162 4 hafta -1.03 Perennial Alerjik Rinit Çalışması-Yansıtıcı TNSS M1-402 Siklesonid 200 mcg 232 6 hafta -2.51 -0.62 (-0.97,-0.28) <0.001 Plasebo 229 6 hafta -1.89 Perennial Alerjik Rinit Çalışması-Anlık TNSS M1-402 Siklesonid 200 mcg 232 6 hafta -1.99 -0.53 (-0.90,-0.17) 0.004 Plasebo 229 6 hafta -1.46 * Başlangıç: Yansıtıcı TNSS de sabah ve akşam skorunun ortalaması; anlık TNSS de sabah ve akşam skorunun ortalaması; Maksimum skor = 12. OMNARIS® in uzun süreli etkinliği 52 haftalık güvenlilik çalışmasında kanıtlanmıştır. Çalışmanın tamamı boyunca (2-365 gün), başlangıca göre toplam nazal semptom skorundaki ortalama düşüş (24 saati yansıtan), taşiflaksi bulgusuna rastlanmadan, tedavi grubunda plasebo grubuna kıyasla daha fazlaydı (p<0,001). Etki başlangıcı, tek doz siklesonid 200 mcg nazal sprey alan mevsimsel alerjik rinit hastalarında üç çevresel etkilenme birimi (EEU) çalışmalarında değerlendirilmiştir. Bu üç çalışmaya ait sonuçlar siklesonid nazal spreyin mevsimsel alerjik rinitdeki etki başlangıcına dair yetersiz kanıtlar sağlamıştır. Etki başlangıcı aynı zamanda, ilk dozdan sonra anlık semptom skoru sıkça kaydedilerek, 4 haftalık mevsimsel alerjik rinit ve 6 haftalık perennial alerjik rinit çalışmalarında da değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, etki başlangıcı 24 ila 48 saat içerisinde görülmüş ve mevsimsel alerjik rinit için 1 ila 2 hafta boyunca, perennial alerjik rinit için ise 5 hafta boyunca semptomatik düzelme sağlanmıştır. Yaşları 6 ila 11 Arasında Değişen Pediyatrik Hastalar OMNARIS® etkinliği, yaşları 6 ila 11 arasında değişen, mevsimsel alerjik rinitli 618 çocuk üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, paralel gruplu, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Hastalar üzerinde gerçekleştirilen 2 haftalık çalışmada günde bir defa uygulanan siklesonid 200 mcg ve 100 mcg nazal spreyin etkinliği karşılaştırılmıştır. Primer etkinlik sonlanma noktası, 2 haftalık tedavi boyunca ortalaması alınan, sabah ve akşam yansıtıcı toplam nazal semptom skoru ortalamasındaki başlangıca göre değişimin plasebodan farkıydı. Bu çalışmada günde bir defa uygulanan 200 mcg lık siklesonid plasebodan istatistiksel olarak anlamlı farka sahipken, günde bir defa uygulanan 100 mcg lık dozun istatistiksel olarak anlamlı bir farka sahip olmadığı görülmüştür. Mevsimsel alerjik rinit çalışmalarına yönelik etkinlik sonuçları Tablo 2 de sunulmaktadır. Tablo 2. Yaşları 6 ila 11 arasında değişen mevsimsel ve perennial alerjik rinitli çocuklar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalardaki yansıtıcı ve anlık toplam nazal semptom skorlarında (TNSS) görülen ortalama değişiklikler Çalışma Tedavi N Çalışma Süresi Başlangıca Göre Değişim* Plasebodan Farkı Ortalama %95 Güven Ar. p-değeri Mevsimsel Alerjik Rinit Çalışması-Yansıtıcı TNSS M1-417 Siklesonid 200 mcg 215 2 hafta -2.46 -0.39 (-0.76,-0.02) 0.040 Plasebo 204 2 hafta -2.07 Mevsimsel Alerjik Rinit Çalışması-Anlık TNSS M1-417 Siklesonid 200 mcg 215 2 hafta -2.24 -0.37 (-0.73, 0.00) 0.047 Plasebo 204 2 hafta -1.87 * Başlangıç: Yansıtıcı TNSS de sabah ve akşam skorunun ortalaması; anlık TNSS de sabah ve akşam skorunun ortalaması; Maksimum skor = 12.