Nauzex

Farmakoterapötik grup: Selektif 5-HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA01 Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif 5-HT3 reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebarsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak 5-HT3, reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksini başlatırlar. Ondansetron hidroklorür dihidrat bu refleksin başlamasını bloke eder. Vagal afferentlerin aktivasyonu, 4.--V dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyı artırabilir. Bundan dolayı. ondansetron hidroklorür dihidratın sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniyle meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik ve merkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HT3, reseptörlerini bloke etmesinden ileri gelmektedir. Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir. Ondansetron hidroklorür dihidrat plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez. QT Uzaması Ondansetron hidroklorür dihidratın QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çapraz geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron hidroklorür dihidrat dozları, 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF de maksimum ortalama fark (%90 Cl üst sınırı) 5,8 (7,8) msn idi. Bu çalışmada, 480 msn den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn den büyük bir QTcF uzaması oluşmamıştır. Klinik çalışmalar Çocuklar ve ergenler (1 aylık yaş ila 17 yaş) KNBK Ondansetron hidroklorür dihidratın kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantının kontrolündeki etkililiği, 1 ila l8 yaşındaki 415 hastada yürütülen çift kör, randomize çalışmada değerlendirilmiştir (S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya 5mg/m2 IV ondansetron hidroklorür dihidrat ve 8 ila 12 saat sonra oral yolla 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat ya da 0.45mg/kg IV ondansetron hidroklorür dihidrat ve 8 ila 12 saat sonra oral yolla plasebo almıştır. Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat şurup kullanmıştır. Kemoterapinin en kötü gününde tam kusma kontrolü %49 (5 mg/m2 IV ve 4 mg oral ondansetron hidroklorür dihidrat) ve %41 dir (0.45 mg/kg iv ve oral plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların genel insidansı veya yapısı açısından bir fark yoktur. 1 ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma (S3AB4003) kemoterapinin en kötü gününde aşağıdaki oranlarda tam kusma kontrolü göstermiştir: • Ondansetron hidroklorür dihidrat 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m2 lik IV dozda intravenöz yolla uygulandığında hastaların %73 ü. • Ondansetron hidroklorür dihidrat kemoterapi günlerinde 2 ila 4 mg lık oral deksametazon ile birlikte 8 mg lık bir dozda şurup olarak uygulandığında hastaların %71 i. Kemoterapi sonrasında her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların insidansı veya yapısı açısından bir fark yoktur. 6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetron hidroklorür dihidratın etkililiği, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada araştırılmıştır (S3A40320). Tüm çocuklar kemoterapi başlatılmadan önce 30 dakikada ve ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra yeniden iv yolla uygulanan 0.15 mg/kg lık üç doz ondansetron hidroklorür dihidrat almıştır. Tam kusma kontrolü hastaların %56 sında elde edilmiştir. Bir diğer açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu çalışmada (S3A239)<12 yaşındaki çocuklar için 4 mg ve 12 yaşındaki çocuklar için oral 8 mg lık iki doz ondansetron hidroklorür dihidrat takiben ettiği 0.15 mg/kg lık bir IV ondansetron hidroklorür dihidrat dozunun etkililiği araştırılmıştır (toplam çocuk sayısı n=28). Tanı kusma kontrolü hastaların %42 sinde elde edilmiştir. Postoperatif bulantı ve kusma Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek doz ondansetron etkililiği, 1 ila 24 aylık 670 çocukta yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır (kavrama yeteneği elde edildikten sonraki yaş  44 hafta, kilo 3 kg). Dahil edilen gönüllülere genel anestezi altında elektif ameliyat randevusu verilmiş olup, ASA durumu III tür. Anestezinin başlatılmasıııı takiben beş dakika içinde 0.1 mg/kg lık tek bir doz ondansetron hidroklorür dihidrat uygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme periyodu sırasında (ITT) en az bir kusma epidozu yaşayan gönüllü oranı, plasebo kullananlarda ondansetron hidroklorür dihidrat kullananlardan daha yüksektir (%11 e karşı %28, p<0.0001 ). Genel anestezi yaptıran 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür. Hastalar ya tekli ondansetron hidroklorür dihidrat dozlarına ( 40 kg ya da daha düşük ağırlıktaki pediatrik hastalar için 0.1 mg/kg, 40 kg dan fazla pediatrik hastalar için 4 mg; hasta sayısı = 735)) ya da plaseboya (hasta sayısı = 734) randomize edilmiştir. Çalışma ilacı anestezinin başlatılmasından hemen önce ya da sonra en az 30 saniyede uygulanmıştır. Ondansetron hidroklorür dihidrat bulantı ve kusmanın önlenmesinde plasebodakinden anlamlı olarak daha etkilidir. Bu çalışmaların bulguları Tablo 3 te özetlenmektedir. Tablo 3. Pediatrik hastalarda postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tadavisi-24 saatte tedavi yanıtı Çalışma Sonlanım noktası Ondansetron hidroklorür dihidrat (%) Plasebo (%) p değeri S3A380 CR 68 39 0.001 S3GT09 CR 61 35 0.001 S3A381 CR 53 17 0.001 S3GT11 Bulantı yok 64 51 0.004 S3GT11 Kusma yok 60 47 0.004 CR = kusma epidozıı, kurtarma veya kesme yok