Lophakomp-B 12

Endikasyon

Siyanokit, bilinen veya şüphelenilen siyanür zehirlenmesinin tedavisi için endikedir.

Siyanür Zehirli Hastaların Belirlenmesi

Siyanür zehirlenmesi, kapalı alan yangınlarından kaynaklanan duman da dahil olmak üzere çeşitli siyanür içeren bileşiklere solunması, yutulması veya dermal maruziyetten kaynaklanabilir. Siyanür zehirlenmesi kaynakları arasında hidrojen siyanür ve tuzları, siyanojenik bitkiler, alifatik nitriller ve sodyum nitroprusside uzun süre maruz kalma bulunur.

Siyanür zehirlenmesinin varlığı ve kapsamı genellikle başlangıçta bilinmemektedir. Yaygın olarak mevcut, hızlı, doğrulayıcı siyanür kan testi yoktur. Tedavi kararları klinik öykü ve siyanür zehirlenmesinin belirti ve semptomları temelinde alınmalıdır. Siyanür zehirlenmesinin klinik şüphesi yüksekse, Cyanokit gecikmeden uygulanmalıdır.

Tablo 1: Siyanür Zehirlenmesinin Yaygın İşaretleri ve Belirtileri

Bazı ortamlarda, taşipne ve kusma gibi panik semptomları erken siyanür zehirlenme belirtilerini taklit edebilir. Değişen zihinsel durumun varlığı (ör., karışıklık ve yönelim bozukluğu) ve / veya midriyazis gerçek siyanür zehirlenmesini düşündürür, ancak bu işaretler diğer toksik maruziyetlerde de ortaya çıkabilir.

Bölgesel bir zehir kontrol merkezinin uzman tavsiyesi 1-800-222-1222 numaralı telefondan alınabilir.

Duman Soluma

Tüm duman inhalasyon kurbanları siyanür zehirlenmesine sahip olmayacak ve siyanür zehirlenmesi tanısını özellikle zorlaştıran yanıklar, travma ve diğer toksik maddelere maruz kalma ile ortaya çıkabilir. Cyanokit uygulanmadan önce, duman inhalasyonu kurbanları aşağıdakiler için değerlendirilmelidir:

• Kapalı bir alanda ateşe veya dumana maruz kalma
• Ağız, burun veya orofarenks çevresinde kurum varlığı
• Zihinsel durum değişti

Hipotansiyon siyanür zehirlenmesini oldukça düşündürse de, siyanür zehirli duman inhalasyon kurbanlarının sadece küçük bir yüzdesinde bulunur. Siyanür zehirlenmesinin göstergesi, plazma laktat konsantrasyonu ≥ 10 mmol / L'dir (duman inhalasyonu ile ilişkili karbon monoksit de laktik asidemiye katkıda bulunduğundan, izole siyanür zehirlenmesinin belirti ve semptomları tablosunda tipik olarak listelenenden daha yüksek bir değer). Siyanür zehirlenmesinden şüpheleniliyorsa, plazma laktat konsantrasyonu elde etmek için tedavi ertelenmemelidir.

Diğer Siyanür Panzehirleri ile kullanın

Birlikte uygulama güvenliği belirlenmediğinden, diğer siyanür panzehirlerini Cyanokit ile aynı anda uygularken dikkatli olunmalıdır. Cyanokit ile başka bir siyanür antidotunun uygulanmasına karar verilirse, bu ilaçlar aynı intravenöz hatta eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Akut siyanür zehirlenmesinin kapsamlı tedavisi hayati fonksiyonların desteklenmesini gerektirir. Cyanokit uygun hava yolu, ventilasyon ve dolaşım desteği ile birlikte uygulanmalıdır.

Önerilen Dozlama

Yetişkinler için başlangıç hidroksokobalamin dozu, 15 dakika boyunca (yaklaşık 15 mL / dak) intravenöz infüzyon olarak 5 g'dır. Tüm şişenin uygulanması tam bir başlangıç dozu oluşturur. Zehirlenmenin şiddetine ve klinik yanıta bağlı olarak, toplam 10 g doz için intravenöz infüzyonla 5 g'lık ikinci bir doz uygulanabilir. İkinci doz için infüzyon hızı, klinik olarak belirtildiği gibi 15 dakikadan (aşırılıktaki hastalar için) iki saate kadar yükselebilir.

İnfüzyon için Çözeltinin Hazırlanması

Enjeksiyon için 5 g'lık hidroksokobalamin şişesi, verilen steril transfer başlığı kullanılarak 200 mL seyreltici (Cyanokit ile birlikte verilmez) ile yeniden oluşturulmalıdır. Önerilen seyreltici% 0.9 Sodyum Klorür enjeksiyonudur (% 0.9 NaCl). Laktatlı Ringers enjeksiyonu ve% 5 Dekstroz enjeksiyonunun (D5W) hidroksokobalamin ile uyumlu olduğu bulunmuştur ve% 0.9 NaCl kolayca mevcut değilse kullanılabilir. Flakon etiketindeki çizgi 200 mL hacimli seyrelticiyi temsil eder. Liyofilize toza seyreltici ilave edildikten sonra, flakon infüzyondan en az 60 saniye önce tekrar tekrar ters çevrilmeli veya sallanmamalı, sallanmamalıdır.

Hidroksokobalamin çözeltileri, uygulamadan önce partikül madde ve renk açısından görsel olarak incelenmelidir. Sulandırılmış çözelti koyu kırmızı değilse veya çözelti uygun şekilde karıştırıldıktan sonra partikül madde görülürse, çözelti atılmalıdır.

Uyumsuzluk Bilgileri

Resüsitasyon çabalarında sık kullanılan seçilmiş ilaçlarla çözelti içindeki hidroksokobalamin karışımı ile fiziksel uyumsuzluk (partikül oluşumu) ve kimyasal uyumsuzluk gözlenmiştir. Hidroksokobalamin ayrıca sodyum tiyosülfat ve sodyum nitrit ile kimyasal olarak uyumsuzdur ve askorbik asit ile uyumsuz olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, bu ve diğer ilaçlar, hidroksokobalamin ile aynı intravenöz hat üzerinden aynı anda uygulanmamalıdır.

Hidroksokobalamin ve kan ürünlerinin (tam kan, paketlenmiş kırmızı hücreler, trombosit konsantresi ve / veya taze dondurulmuş plazma) aynı intravenöz hattan eşzamanlı uygulanması önerilmez. Bununla birlikte, kan ürünleri ve hidroksokobalamin, ayrı intravenöz çizgiler kullanılarak (tercihen periferik çizgiler kullanılıyorsa, kontraalal ekstremitelerde) aynı anda uygulanabilir.

Sulandırılmış İlaç Ürününün Depolanması

Sulandırıldıktan sonra, hidroksokobalamin 40 ° C'yi (104 ° F) aşmayan sıcaklıklarda 6 saate kadar stabildir. Dondurmayın. 6 saat kullanılmayan sulandırılmış ürünler atılmalıdır.

Yok

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Emergency Patient Management

In addition to Cyanokit, treatment of cyanide poisoning must include immediate attention to airway patency, adequacy of oxygenation and hydration, cardiovascular support, and management of any seizure activity. Consideration should be given to decontamination measures based on the route of exposure.

Allergic Reactions

Use caution in the management of patients with known anaphylactic reactions to hydroxocobalamin or cyanocobalamin. Consideration should be given to use of alternative therapies, if available.

Allergic reactions may include: anaphylaxis, chest tightness, edema, urticaria, pruritus, dyspnea, and rash.

Allergic reactions including angioneurotic edema have also been reported in postmarketing experience.

Blood Pressure Increase

Many patients with cyanide poisoning will be hypotensive; however, elevations in blood pressure have also been observed in known or suspected cyanide poisoning victims.

Elevations in blood pressure ( ≥ 180 mmHg systolic or ≥ 110 mmHg diastolic) were observed in approximately 18% of healthy subjects (not exposed to cyanide) receiving hydroxocobalamin 5 g and 28% of subjects receiving 10 g. Increases in blood pressure were noted shortly after the infusions were started; the maximal increase in blood pressure was observed toward the end of the infusion. These elevations were generally transient and returned to baseline levels within 4 hours of dosing.

Use of Blood Cyanide Assay

While determination of blood cyanide concentration is not required for management of cyanide poisoning and should not delay treatment with Cyanokit, collecting a pretreatment blood sample may be useful for documenting cyanide poisoning as sampling post-Cyanokit use may be inaccurate.

Interference with Clinical Laboratory Evaluations and Clinical Methods

Clinical Laboratory Evaluations

Because of its deep red color, hydroxocobalamin has been found to interfere with colorimetric determination of certain laboratory parameters (e.g., clinical chemistry, hematology, coagulation, and urine parameters). In-vitro tests indicated that the extent and duration of the interference are dependent on numerous factors such as the dose of hydroxocobalamin, analyte, methodology, analyzer, hydroxocobalamin concentration, and partially on the time between sampling and measurement.

Based on in-vitro studies and pharmacokinetic data obtained in healthy volunteers, the following table (Table 2) describes laboratory interference that may be observed following a 5 g dose of hydroxocobalamin. Interference following a 10 g dose can be expected to last up to an additional 24 hours. The extent and duration of interference in cyanide-poisoned patients may differ. Results may vary substantially from one analyzer to another; therefore, caution should be used when reporting and interpreting laboratory results.

Table 2 : Laboratory Interference Observed with In-Vitro Samples of Hydroxocobalamin

Clinical Methods

Because of its deep red color, hydroxocobalamin may cause hemodialysis machines to shut down due to an erroneous detection of a “blood leak”. This should be considered before hemodialysis is initiated in patients treated with hydroxocobalamin.

Photosensitivity

Hydroxocobalamin absorbs visible light in the UV spectrum. It therefore has potential to cause photosensitivity. While it is not known if the skin redness predisposes to photosensitivity, patients should be advised to avoid direct sun while their skin remains discolored.

Patient Counseling Information

Cyanokit is indicated for cyanide poisoning and in this setting, patients will likely be unresponsive or may have difficulty in comprehending counseling information.

Erythema and Chromaturia

Patients should be advised that skin redness may last up to 2 weeks and urine coloration may last for up to 5 weeks after administration of Cyanokit. While it is not known if the skin redness predisposes to photosensitivity, patients should be advised to avoid direct sun while their skin remains discolored.

Rash

In some patients an acneiform rash may appear anywhere from 7 to 28 days following hydroxocobalamin treatment. This rash will usually resolve without treatment within a few weeks.

Pregnancy and Breast Feeding

Patients should be advised that maternal cyanide poisoning results in fetal cyanide poisoning. Treatment for cyanide poisoning may be lifesaving for both mother and fetus. Patients should notify their physician if they were pregnant during therapy with Cyanokit. It is not known whether hydroxocobalamin is excreted in human milk.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Long-term animal studies have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of hydroxocobalamin. Hydroxocobalamin was negative in the following mutagenicity assays: in vitro bacterial reverse mutation assay using Salmonella typhimurium and Escherichia coli strains, an in-vitro assay of the tk locus in mouse lymphoma cells, and an in-vivo rat micronucleus assay.

The effect of hydroxocobalamin on fertility has not been evaluated.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

There are no adequate and well controlled studies of Cyanokit in pregnant women. In animal studies, hydroxocobalamin caused skeletal and visceral (soft tissue) abnormalities at exposures (based on AUC) similar to human exposures at the therapeutic dose. Cyanokit should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Because cyanide readily crosses the placenta, maternal cyanide poisoning results in fetal cyanide poisoning. Timely treatment of the pregnant mother may be lifesaving for both mother and fetus.

In animal studies, pregnant rats and rabbits received Cyanokit (75, 150, or 300 mg/kg/d) during the period of organogenesis. Following intraperitoneal dosing in rats and intravenous dosing in rabbits, maternal exposures were equivalent to 0.5, 1, or 2 times the human exposure at the therapeutic dose (based on AUC). In the high dose groups for both species, maternal toxicity occurred, and there was a reduced number of live fetuses due to embryofetal resorptions. In addition, decreased live fetal weight occurred in high dose rats, but not in rabbits. Incomplete skeletal ossification occurred in both rats and rabbits. In rats, two fetuses of the high dose group and two fetuses of the mid dose group (each from a different litter) had short, rudimentary or small front or hind legs. Rabbit litters and fetuses exhibited a dose dependant increase in various gross soft tissue and skeletal anomalies. The main findings in rabbits were flexed, rigid flexor or medially rotated forelimbs or hindlimbs and domed heads at external examination; enlarged anterior or posterior fontanelles of the ventricles of the brain and flat, bowed or large ribs at skeletal examination; and dilated ventricles of the brain, and thick wall of the stomach at visceral examination.

Labor and Delivery

The effect of Cyanokit on labor and delivery is unknown.

Nursing Mothers

It is not known whether hydroxocobalamin is excreted in human milk. Cyanokit may be administered in life-threatening situations, and therefore, breast-feeding is not a contraindication to its use. Because of the unknown potential for adverse reactions in nursing infants, the patient should discontinue nursing after receiving Cyanokit..

Pediatric Use

Safety and effectiveness of Cyanokit have not been established in this population. In non-US marketing experience, a dose of 70 mg/kg has been used to treat pediatric patients.

Geriatric Use

Approximately 50 known or suspected cyanide poisoning victims aged 65 or older received hydroxocobalamin in clinical studies. In general, the safety and effectiveness of hydroxocobalamin in these patients was similar to that of younger patients. No adjustment of dose is required in elderly patients.

Renal Impairment

The safety and effectiveness of Cyanokit have not been studied in patients with renal impairment. Hydroxocobalamin and cyanocobalamin are eliminated unchanged by the kidneys. Oxalate crystals have been observed in the urine of both healthy subjects given hydroxocobalamin and patients treated with hydroxocobalamin following suspected cyanide poisoning.

Hepatic Impairment

The safety and effectiveness of Cyanokit have not been studied in patients with hepatic impairment.

Hidroksokobalamin ile ciddi advers reaksiyonlar arasında alerjik reaksiyonlar ve kan basıncında artışlar bulunur.

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Sağlıklı Konularda Deneyim

136 sağlıklı yetişkin denekte hidroksokobalaminin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini değerlendirmek için çift kör, randomize, plasebo kontrollü, tek artan doz (2.5, 5, 7.5 ve 10 g) çalışması yapılmıştır. Hidroksokobalaminin koyu kırmızı rengi nedeniyle, en sık meydana gelen iki advers reaksiyon, 5 g veya daha fazla doz alan tüm deneklerde bildirilen kromatüri (kırmızı renkli idrar) idi; ve 5 g veya daha fazla doz alan çoğu denekte meydana gelen eritem (cilt kızarıklığı). 5 g doz grubunun en az% 5'inde bildirilen advers reaksiyonlar ve 10 g ve plasebo gruplarında karşılık gelen oranlar Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3 5 g Doz Grubunda Deneklerin>% 5'inden fazlasında ve 10 g Doz Grubu ve Plasebo'da Karşılık Gelenlerde Olumsuz Reaksiyonların Sıklığı

Bu çalışmada, aşağıdaki advers reaksiyonların doza bağlı bir şekilde ve plasebo ile tedavi edilen kohortlarda gözlemlenenden daha sık olduğu bildirilmiştir: artan kan basıncı (özellikle diyastolik kan basıncı), döküntü, bulantı, baş ağrısı ve infüzyon bölgesi reaksiyonları . Hepsi hafif ila orta şiddette idi ve infüzyon sonlandırıldığında veya standart destekleyici tedavilerle kendiliğinden düzeldi.

Bu çalışmada bildirilen ve klinik olarak anlamlı kabul edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır:

• Göz bozuklukları: şişme, tahriş, kızarıklık
• Gastrointestinal hastalıklar: disfaji, karın rahatsızlığı, kusma, ishal, hazımsızlık, hematokezi
• Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: periferik ödem, göğüs rahatsızlığı
• Bağışıklık sistemi bozuklukları: alerjik reaksiyon
• Sinir sistemi bozuklukları: hafıza bozukluğu, baş dönmesi
• Psikiyatrik bozukluklar: huzursuzluk
• Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: dispne, boğaz sıkılığı, kuru boğaz
• Deri ve deri altı doku hastalıkları: ürtiker, kaşıntı
• Vasküler bozukluklar: sıcak basması

Bilinen veya Şüpheli Siyanür Zehirli Mağdurlarda Deneyim

Bilinen veya şüphelenilen siyanür zehirlenmesi mağdurlarında dört açık etiketli, kontrolsüz, klinik çalışma (biri prospektif ve üçü retrospektif) gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda toplam 245 hastaya hidroksokobalamin tedavisi uygulanmıştır. Olumsuz olayların sistematik olarak toplanması tüm bu çalışmalarda yapılmamıştır ve nedenselliğin yorumlanması, bir kontrol grubunun olmaması ve uygulama koşulları nedeniyle sınırlıdır (ör., yangın kurbanlarında kullanın). Sistem organ sınıfı tarafından listelenen bu çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar şunları içermektedir:

• Kardiyak bozukluklar: ventriküler ekstrasistoller
• Soruşturmalar: elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği, kalp atış hızı arttı
• Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: plevral efüzyon

Hem bilinen hem de şüpheli siyanür zehirlenmesi mağdurlarındaki çalışmalarda yaygın olan advers reaksiyonlar ve sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışma sadece sağlıklı gönüllü bölümünde listelenmiştir ve bu listede çoğaltılmamıştır.

Yetişkinlerde Cyanokit ile aşırı doz hakkında veri mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, tedavi semptomların yönetimine yönlendirilmelidir. Hemodiyaliz böyle bir durumda etkili olabilir, ancak sadece önemli hidroksokobalamin ile ilişkili toksisite durumunda endikedir. Koyu kırmızı rengi nedeniyle, hidroksokobalamin hemodiyaliz makinelerinin performansını etkileyebilir.

Siyanokobalamin oluşumu ile siyanür zehirli hastalara Cyanokit uygulanması, hidroksokobalamin infüzyonlarının başlaması üzerine kan basıncında artış ve kalp hızında değişken değişikliklerle sonuçlanmıştır.

İntravenöz hidroksokobalamin uygulamasını takiben plazma proteinlerine ve düşük molekül ağırlıklı fizyolojik bileşiklere önemli ölçüde bağlanma meydana gelir ve hidrokso ligandının değiştirilmesi ile çeşitli kobalamin- (III) kompleksleri oluşur. Hidroksokobalamin dahil olmak üzere oluşan düşük molekül ağırlıklı kobalaminler- (III), “serbest kobalaminler- (III)” olarak adlandırılır; serbest ve proteine bağlı kobalaminlerin toplamına “toplam kobalaminler- (III)” denir. Tüm türevlerin toplamına maruz kalmayı yansıtmak için, kobalaminlerin farmakokinetiği- (III) (ör. spesifik ligand içermeyen kobalamin- (III) varlığı), μg eq / mL konsantrasyon birimi kullanılarak tek başına hidroksokobalamin yerine araştırıldı

Sağlıklı gönüllülerde 2.5 ila 10 g hidroksokobalaminin tek doz intravenöz uygulanmasını takiben dozla orantılı farmakokinetik gözlenmiştir. Sırasıyla 113 ve 579 μg eşdeğer / mL'lik ortalama serbest ve toplam kobalaminler- (III) Cmax değerleri, 5 g hidroksokobalamin dozu izlenerek belirlenmiştir. Benzer şekilde, sırasıyla 197 ve 995 μg eşdeğer / mL'lik ortalama serbest ve toplam kobalaminler- (III) Cmax değerleri, 10 g hidroksokobalamin dozunun ardından belirlenmiştir. Serbest ve toplam kobalaminlerin (III) baskın ortalama yarılanma ömrünün hem 5 g hem de 10 g doz seviyesinde yaklaşık 26 ila 31 saat olduğu bulunmuştur.

72 saatlik toplama süresi boyunca idrarla atılan ortalama toplam kobalamin- (III) miktarı, 5 g dozun yaklaşık% 60'ı ve 10 g hidroksokobalamin dozunun yaklaşık% 50'si idi. Genel olarak, toplam idrar atılımının uygulanan dozun en az% 60 ila 70'i olduğu hesaplanmıştır. Üriner atılımın çoğunluğu ilk 24 saat boyunca meydana geldi, ancak intravenöz infüzyonu takiben 35 güne kadar kırmızı renkli idrar gözlendi.

Vücut ağırlığı için normalleştirildiğinde, erkek ve dişi denekler, 5 ve 10 g hidroksokobalamin uygulanmasını takiben serbest ve toplam kobalaminlerin (III) farmakokinetik parametrelerinde önemli bir fark ortaya koymadı.