Iritec

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC kodu: L01XX19 Deneysel veri İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I in spesifik inhibitorü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38 e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir. Bu sayede irinotekan ile SN-38 in in vitro olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir. Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir. İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur. Klinik veri Monoterapide Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik ko1orektal kanserli 980 den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanın etkinliği değerlendirildi. Faz III Destek tedaviye karşılık İrinotekan 5FU ya karşılık İrinotekan İRİNOTEKAN Destek tedavi İRİNOTEKAN 5FU N=183 n=90 P değeri N=127 n=129 P değeri 6.aydaki progresyonsuz sağkalım (%) NA NA 33.5* 26.7 p=0.03 12.aydaki sağkalım (%) 36.2* 13.8 p=0.0001 44.8* 32.4 p=0.0351 Medyan sağkalım (ay) 9.2* 6.5 p=0.0001 10.8* 8.5 p=0.0351 NA: Uygulanamaz. *: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı. İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m2 lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m2 lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü. Kombinasyon tedavisi 5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin l. günü 180 mg/m2 irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m2 intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m2 intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m2 irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m2 intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU (24 saat boyunca 2300 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir: Kombinasyon tedavileri (n=198) Haftalık program (n=50) 2 haftada bir program (n=148) İRİNOTEKAN +5FU/FA 5FU/FA İRİNOTEKAN +5FU/FA 5FU/FA İRİNOTEKAN +5FU/FA 5FU/FA Yanıt oranı (%) 40.8* 23.1* 51.2* 28.6* 37.5* 21.6* p değeri p<0.001 p=0.045 p=0.005 Progresyona kadar geçen medyan süre (ay) 6.7 4.4 7.2 6.5 6.5 3.7 p değeri p<0.001 AD p=0.001 Medyan Yanıt süresi (ay) 9.3 8.8 8.9 6.7 9.3 9.5 p değeri AD p=0.043 AD Medyan Yanıt süresi ve stabilizasyon (ay) 8.6 6.2 8.3 6.7 8.5 5.6 p değeri p<0.001 AD p=0.003 Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre (ay) 5.3 3.8 5.4 5.0 5.1 3.0 p değeri p=0.0014 AD p<0.001 Medyan sağkalım (ay) 16.8 14.0 19.2 14.1 15.6 13.0 p değeri p=0.028 AD p=0.041 5FU: 5-fluorourasil FA: folinik asit AD: anlamlı değil *: her bir protokol popülasyon analizi için Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm3) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi. Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu. Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir. Setüksimab ile kombinasyon EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı %64 olmuştur. Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir: Genel popülasyon KRAS doğal tip popülasyon Değişken/değer Setüksimab+ FOLFIRI (N=599) FOLFIRI(N=599) Setüksimab+ FOLFIRI (N=172) FOLFIRI(N=172) ORR %(%95 CI) 46.9 (42.9, 51.0) 38.7 (34.8, 42.8) 59.3 (51.6, 66.7) 43.2 (35.8, 50.9) p-değeri 0.0038 0.0025 PFS Risk oranı (%95 GA) 0.85 (0.726, 0.998) 0.68 (0.501, 0.934) p-değeri 0.0479 0.0167 GA: Güven aralığı FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar) PFS: "Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi" İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setüksimab ile birlikte kullanım İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans durumu en az 60 olan -ki çoğunda Karnofsky performans durumu ≥ 80 idi- EGFR-eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi aldı. EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırdı. IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini inceledi. Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir: Çalışma N ORR DCR PFS (ay) OS (ay) n (%) %95 GA n (%) %95 GA Medyan %95 GA Medyan %95 GA Setüksimab + İrinotekan EMR 62 202007 218 50 (22.9) 17.5, 29.1 121 (55.5) 48.6, 62.2 4.1 2.8, 4.3 8.6 7.6, 9.6 IMCLCP02-9923 138 21 (15.2) 9.7, 22.3 84 (60.9) 52.2, 69.1 2.9 2.6, 4.1 8.4 7.2, 10.3 Setüksimab EMR 62 202007 111 12 (10.8) 5.7, 18.1 36 (32.4) 23.9, 42.0 1.5 1.4, 2.0 6.9 5.6, 9.1 GA= Güven aralığı, DCR= hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR= objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar), OS= toplam sağkalım zamanı, PFS= progresyonsuz sağkalım Setüksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48). Bevasizumab ile kombinasyon Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1. basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi (AVF2107g çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlendi. (bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g çalışmasının etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. AVF2107g 1.kol İRİNOTEKAN/5FU/FA + Plasebo 2.kol İRİNOTEKAN/5FU/FA + Bevasizumaba Hasta sayısı 411 402 Toplam sağkalım Medyan zaman (ay) 15.6 20.3 %95 Güven aralığı 14.29-16.99 18.46-24.18 Risk oranıb 0.660 p-değeri 0.00004 Progresyonsuz sağkalım Medyan zaman (ay) 6.2 10.6 Risk oranı 0.54 p-değeri <□0.0001 Toplam yanıt oranı (%) Oran 34.8 44.8 %95 Güven aralığı 30.2-39.6 39.9-49.8 p-değeri 0.0036 Yanıtın devam süresi Medyan zaman (ay) 7.1 10.4 25-75 yüzde (ay) 4.7-11.8 6.7-15.0 a 2 haftada bir 5 mg/kg b Kontrol koluna göre, nisbi Kapesitabin ile kombinasyon Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m2), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m2), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m2) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (%95 GA; 5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (%95 GA; 7- 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002). Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m2 30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m2 2 saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6. aydaki medyan progresyonsuz sağkalım %80 e (XELIRI ile birlikte bevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) %45 e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık %47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.