Xeloda

Akut doz aşımının belirtileri bulantı, kusma, ishal, gastrointestinal içerir tahriş ve kanama ve kemik iliği depresyonu. Doz aşımı tıbbi yönetimi içermelidir sunulan klinik belirtileri düzeltmeyi amaçlayan geleneksel destekleyici tıbbi müdahaleler. XELODA doz aşımı tedavisi olarak diyaliz kullanan hiçbir klinik deneyim olmamasına rağmen rapor edildiğinde, diyaliz düşük bir 5'-DFUR dolaşım konsantrasyonlarını azaltmada faydalı olabilir ana bileşiğin moleküler ağırlıklı metaboliti.

Tek doz XELODA, 2000 mg / kg'a (2.4,) kadar dozlarda fareler, sıçanlar ve maymunlar için ölümcül değildi 4.8 ve mg / m'de önerilen insan günlük dozunun 9.6 katı² temeli).

Emilim

1255 mg / m oral uygulamayı takiben² Kanser hastalarına BID, kapesitabin en yüksek kana ulaştı yaklaşık 1.5 saat (Tmax) seviyeleri, pik 5-FU seviyeleri biraz sonra, 2 saatte meydana gelir. Gıda ortalama C ve AUC ile kapesitabinin emilim oranını ve derecesini azalttı sırasıyla% 60 ve% 35 oranında. 5-FU'nun Cmax ve AUC0-8'i de gıda ile% 43 oranında azaltıldı ve Sırasıyla% 21. Yiyecekler hem ebeveynin hem de 5-FU'nun Tmax'ını 1,5 saat geciktirdi.

XELODA ve metabolitlerinin farmakokinetiği yaklaşık 200 kanser hastasında değerlendirilmiştir 500 ila 3500 mg / m dozaj aralığında² /gün. Bu aralıkta, XELODA ve farmakokinetiği metaboliti 5'-DFCR dozla orantılıydı ve zamanla değişmedi. Artışları Bununla birlikte, 5'-DFUR ve 5-FU'nun EAA'ları, doz ve artıştaki artışla orantılıdan daha büyüktü 5-FU'nun EAA değeri 14. günde 1. güne göre% 34 daha yüksekti. Cmax ve AUC'de yatan değişkenlik 5-FU'nun oranı% 85'in üzerindeydi.

Dağıtım

Kapesitabin ve metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanması% 60'tan azdır ve konsantrasyona bağlı değildir. Kapesitabin öncelikle insan albüminine bağlıydı (yaklaşık% 35). XELODA'nın bir plazma proteinlerine bağlanma ile ilişkili farmakokinetik etkileşimler için düşük potansiyel.

Biyoaktivasyon ve Metabolizma

Kapesitabin enzimatik olarak 5-FU'ya yoğun bir şekilde metabolize edilir. Karaciğerde 60 kDa karboksilesteraz bileşiğin çoğunu 5'-deoksi-5-florositidine (5'-DFCR) hidrolize eder. Sitidin deaminaz, bir tümörler de dahil olmak üzere çoğu dokuda bulunan enzim daha sonra 5'-DFCR'yi 5'-DFUR'a dönüştürür. enzim, timidin fosforilaz (dThdPase), daha sonra aktif ilaca 5-FU'ya 5'-DFUR hidrolize eder. Birçok vücuttaki dokular timidin fosforilaz eksprese eder. Bazı insan karsinomları bunu ifade eder çevresindeki normal dokulardan daha yüksek konsantrasyonlarda enzim. Sözlü uygulamadan sonra XELODA Kolorektal kanserli hastalarda ameliyattan 7 gün önce medyan oran 5-FU'dur kolorektal tümörlerde bitişik dokulara konsantrasyon 2.9 idi (0.9 ila 8.0 arasında). Bu oranlar var meme kanseri hastalarında değerlendirilmemiştir veya 5-FU infüzyonu ile karşılaştırılmıştır.

Kapesitabinin 5-FU'ya metabolik yolu

Dihidropirimidin dehidrojenaz enzimi, kapesitabinin ürünü olan 5-FU'yu hidrojenat eder metabolizma, çok daha az toksik 5-floro-5, 6-dihidro-florourasil (FUH₂). Dihidropirimidinaz pirimidin halkasını 5-floro-üreido-propiyonik asit (FUPA) verecek şekilde ayırır. Son olarak, β-üreidopropionaz FUPA'yı idrarda temizlenen bir-floro-p-alanine (FBAL) böler.

İn vitro insan karaciğer mikrozomları ile yapılan enzimatik çalışmalar, kapesitabin ve metabolitlerinin olduğunu göstermiştir (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU ve FBAL) test substratlarının metabolizmasını sitokrom ile inhibe etmedi P450 izoenzimleri 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 ve 2E1.

Boşaltım

Kapesitabin ve metabolitleri ağırlıklı olarak idrarla atılır; Uygulananların% 95.5'i kapesitabin dozu idrarda geri kazanılır. Dışkı atılımı minimaldir (% 2.6). Ana metabolit idrarla atılan, uygulanan dozun% 57'sini temsil eden FBAL'dir. Yaklaşık% 3'ü uygulanan doz değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Her iki ebeveynin eliminasyon yarılanma ömrü kapesitabin ve 5-FU yaklaşık 0.75 saatti.

Yaş, Cinsiyet ve Irk'ın Kapesitabinin Farmakokinetiğine Etkisi

Metastatik hastalarda yapılan iki büyük kontrollü çalışmadan toplanan verilerin popülasyon analizi 1250 mg / m'de XELODA uygulanan kolorektal kanser (n = 505)² günde iki kez bunu gösterdi cinsiyet (202 kadın ve 303 erkek) ve ırk (455 beyaz / Kafkas hasta, 22 siyah hasta ve 28 diğer ırktaki hastalar) 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir. Yaş 27 ila 86 aralığında 5'-DFUR ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi yoktur yıl. Yaştaki% 20'lik bir artış, FBAL'ın EAA'sında% 15'lik bir artışa neden olur

825 mg / m oral uygulamayı takiben² 14 gün boyunca günde iki kez kapesitabin, Japon hastalar (n = 18) kapesitabin için Kafkas hastalarına göre yaklaşık% 36 daha düşük Cmax ve% 24 daha düşük EAA'ya sahipti (N = 22). Japon hastalarda FBAL için yaklaşık% 25 daha düşük Cmax ve% 34 daha düşük AUC vardı Kafkas hastaları. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir. Önemli değil diğer metabolitlere (5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU) maruz kalmada farklılıklar meydana geldi.

Karaciğer Yetmezliğinin Etkisi

XELODA, karaciğere bağlı hafif ila orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan 13 hastada değerlendirilmiştir bilirubin, AST / ALT ve alkalin fosfataz içeren kompozit bir skorla tanımlanan metastazlar tek bir 1255 mg / m'yi takiben² XELODA dozu. Kapesitabinin hem AUC0-8 hem de Cmax değeri arttı Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre% 60 (n = 14). AUC0-8 ve 5-FU'nun Cmax'ı etkilenmedi. Hafif ila orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda karaciğer metastazlarına XELODA uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Şiddetli etkisi XELODA üzerinde hepatik disfonksiyon bilinmemektedir.

Böbrek Yetmezliğinin Etkisi

1250 mg / m oral uygulamayı takiben² değişen kanser hastalarına günde iki kez kapesitabin böbrek yetmezliği derecesi, orta (kreatinin klerensi = 30 ila 50 mL / dak) ve şiddetli hastalar (kreatinin klerensi <30 mL / dak) böbrek yetmezliği sistemik maruziyetin% 85 ve% 258 daha yüksek olduğunu gösterdi Normal böbrek fonksiyonlu hastalara kıyasla 1. günde FBAL (kreatinin klerensi> 80 mL / dak). Sistemik orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 5'-DFUR'a maruz kalma% 42 ve% 71 daha fazladır normal hastalara göre. Kapesitabine sistemik maruziyet her ikisinde de yaklaşık% 25 daha fazlaydı orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar.

Kapesitabinin Warfarin Farmakokinetiğine Etkisi

Kanserli dört hastada kronik kapesitabin uygulaması (1250 mg / m² teklif) tek bir 20 ile mg warfarin dozu, S-warfarinin ortalama EAA'sını% 57 arttırdı ve klerensini azalttı % 37. Bu 4 hastada taban çizgisi düzeltilmiş INR EAA değeri 2,8 kat ve maksimum artmıştır gözlenen ortalama INR değeri% 91 artırıldı.

Antasitlerin Kapesitabinin Farmakokinetiğine Etkisi

Maalox® (20 mL) olduğunda, bir alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antasit olmuştur XELODA'dan hemen sonra uygulanır (1250 mg / m² , n = 12 kanser hastası), AUC ve Cmax arttı 5'-DFCR için kapesitabin için sırasıyla% 16 ve% 35 ve sırasıyla% 18 ve% 22 oranında. Hayır XELODA'nın diğer üç ana metaboliti (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) üzerinde etki gözlendi

Kapesitabinin Dosetaksel ve Vice Versa'nın Farmakokinetiğine Etkisi

Faz 1 çalışması, XELODA'nın dosetakselin (Taxotere®) farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirdi ve dosetakselin XELODA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisi 26 hastada gerçekleştirilmiştir katı tümörler. XELODA'nın dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığı bulunmuştur (Cmax ve AUC) ve dosetakselin kapesitabin ve 5-FU öncüsü 5 '- farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur DFUR .