Asotecan

Asotekan kapsülleri, birinci basamak rejimle yeniden tedavinin uygun olmadığı, ikinci küçük hücreli akciger kanseri (SCLC) olan yetişkin hastalarının tedavisi için monoterapi olarak endiktir.

Topotekan monoterapisi tedavisi için endiktir:

-birinci basamak veya sonraki tedavinin başarısından sonra yumurtanın metastazını karsinomu olan hastalar.

-tekrarlayan küçük hücreli akciger kanseri (SCLC) olan hastalar, birinci basamak rejimi ile yeniden tedavi uygun kabul edilmez.

Sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan, radyasyon sonrası tekrarlayan serviks karsinomu olan hastalar ve dünya IVB hastalığı olan hastalar için endiktir. Sisplatine önceden maruz kalan hastalar, bu kombinasyonla tedaviyi hakkı çıkarmak için sürekli bir tedavi aralığına ihtiyaç duyarlar.

Asotekan kapsülleri sadece kemoterapötik ajanların kullanımında deneyimli bir doktor tarafından kaydedilmeli ve tedavi denetlenmelidir.

Pozoloji

Topotekanın ilk hareketini uygulamadan önce, hastaların başlangıç hatası sayısı > 1.5 x 10 olmalıdır⁹/ l, trombosit sayısı > 100 x 10⁹l ve hemoglobin seviyesi > 9 g / dl'dir (kan transfüzyonundan sonra).

Başlangıç doz

Asotekan kapsüllerinin önerilen dozu 2.3 mg / m'dir² günde savaşçı yüzey alanı, her kursun başlangıcı arasında üç haftalık bir aralıkla üstte beş gün boyu uygulanır. İyi tolere edilirse, tedavi hastalık ilerlemesine kadar devam edebilir.

Kapsül yutulmak ve ezilmiş çiğnenmiştir veya bölünmüştür.

Asotekan kapsülleri hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilir.

Sonraki dozlar

Nötrofil sayısı >1 x 10 olmadıkça topotekan tekrar uygulamamalıdır⁹/ l, trombosit sayısı >100 x 10'dur⁹l ve hemoglobin seviyesi > 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeni tedavisi için standart Onkoloji uygulaması, topotekanı diğer tıbbi ürünlerle (örneğin G-bos) uygulamak veya nötrofil sayılarını korumak için doz azaltmaktır.

Şiddetli nötropeni yaşayan hastalar için doz azaltma seçimi ( nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/ l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropeni veya nötropeni nedeniyle gecikmiş tedavi görmüş olanlar için doz 0.4 mg / m azalmadır²/ gün 1.9 mg / m²/ gün (veya daha sonra 1.5 mg/m'ye kadar²/ gerekirse gün).

Trombosit sayısı 25 x 10'un altın düşerse dozlar benzer şekilde azalmıştır⁹/ l. Klinik çalışmalar, cerrahi ile ve eğer gerekli doz 1.5 mg / m aşağıda azalmıştır eğer kesildi ²/oruçlu.

3. veya 4. derece diyare yaşayan hastalar için doz 0.4 mg / m azalmadır²/ sonraki kurslar için gün. 2. derece ısı olan hastaların aynı doz değişim yönergelerine uymaları gerekir.

Anti-diyare ajanları ile ishalin proaktif yönetimi önemlidir. Şiddetli işhal vakaları, oral veya intravenöz elektrolit ve sıvıların uygulanmasını ve topotekan tedavisinin kesilmesini gerektirebilir.

Özel popülasyonlar

Börek yetmezliği olan hastalar

30 ila 49 ml/dakika arasında kreatinin klireni olan küçük hücreli akciger karsinomu olan hastalarda önerilen oral topotekan monoterapi dozu 1.9 mg / m'dir²/ art arda beş gün boyunca gün. İyi tolere edilirse, doz 2.3 mg / m'ye yükseltilebilir²/ sonraki döngülerde gün.

Kreatinin klirensi 50 ml / dak'dan az olan Koreli hastalarda sıralı veriler, dozun daha da düşürülmesinin gerekli olabileceğini göstermektedir.

Kreatinin klireni < 30 ml / dak olan hastalar için bir öneri yapmak için yeterli veri mevcut.

Karaciger yetmezliği olan hastalar

Asotekan kapsüllerinin farmakokineti, karaciger fonksiyon bozukluğu olan hastalarda özel olarak çalışılmamıştır. Bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için Asotekan kapsülleri ile yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediatrik nüfus

Yaşlı

65 yaş üzerindeki hastalar ile daha genç yetişkin hastalar arasında etkinlikte genel bir fark gözlenmedi. Bununla birlikte, hem oral hem de intravenöz topotekanın uygulaması iki çalışmada, oral topotekan alan 65 yaş üzerindeki hastalar, 65 yaş altındaki hastalara kıyasla ilaca bağlı ishalde bir artı yaşadı.

Topotekan kullanımı, sitotoksik kemoterapinin uygulanmasında uzmanlaşmış birimlerle sınırlı olmalıdır. Topotekan sadece kemoterapi kullanımı konusunda deneyimli bir doktor gözünde uygulanmalıdır.

Pozoloji

Topotekan Sisplatin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, sisplatin için tam recete bilgisi danışılmalıdır.

Topotekanın ilk hareketini uygulamadan önce, hastaların başlangıç hatası sayısı > 1.5 x 10 olmalıdır⁹/ l, trombosit sayısı > 100 x 10⁹l ve hemoglobin seviyesi > 9 g / dl'dir (kan transfüzyonundan sonra).

Yumurtalık ve küçük hücreli akciger karsinomu

Başlangıç doz

Önerilen topotekan dozu 1.5 mg / m'dir² günde savaşçı yüzey alanı, her kursun başlangıcı arasında üç haftalık bir aralık ile üstte beş gün boyu günde 30 dakika boyu intravenöz infüzyon ile uygulanır. İyi tolere edilirse, tedavi hastalık ilerlemesine kadar devam edebilir.

Sonraki dozlar

Nötrofil sayısı > 1 x 10 olmadıkça topotekan tekrar uygulamamalıdır⁹/ l, trombosit sayısı > 100 x 10'dur⁹l ve hemoglobin seviyesi > 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeni tedavisi için standart Onkoloji uygulaması, topotekanı diğer tıbbi ürünlerle (örneğin G-bos) uygulamak veya nötrofil sayılarını korumak için doz azaltmaktır.

Şiddetli nötropeni yaşayan hastalar için doz azaltma seçimi ( nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/ l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropeni veya nötropeni nedeniyle gecikmiş tedavi görmüş olanlar için doz 0.25 mg / m azalmadır²/ gün 1.25 mg / m²/ gün (veya daha sonra 1.0 mg / m'ye kadar²/ gerekirse gün).

Trombosit sayısı 25 x 10'un altın düşerse dozlar benzer şekilde azalmıştır⁹klinik çalışmalarda, doz 1.0 mg / m'ye düştüğünde topotekan kesildi²/ gün ve yan etkilerle baş çıkmak için dozun daha da azaltılması gerekiyordu.

Servikal karsinom

Başlangıç doz

Önerilen topotekan dozu 0.75 mg / m'dir²/ gün 1, 2 ve 3.günde 30 dakika intravenöz infüzyon olarak uygulanır. Sisplatin, 1. günde 50 mg / m'lik bir dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanır²/ gün ve topotekan dozunu takip edin. Bu tedavi programı, altı ders için veya ilerleyici hastaya kadar her 21 günde bir tekrarlanır.

Sonraki dozlar

Nötrofil sayısı > 1.5 x 10 olmadıktan sonra topotekan tekrar uygulamamalıdır⁹/ l, trombosit sayısı > 100 x 10'dur⁹l ve hemoglobin seviyesi > 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeni tedavisi için standart Onkoloji uygulaması, topotekanı diğer tıbbi ürünlerle (örneğin G-bos) uygulamak veya nötrofil sayılarını korumak için doz azaltmaktır.

Şiddetli nötropeni yaşayan hastalar için doz azaltma seçimi ( nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/ l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropeni veya nötropeni nedeniyle gecikmiş tedavi gören doz, ile 0.60 mg / m'ye düşürülmelidir²sonraki kurslar için / gün (veya daha sonra 0.45 mg / m'ye kadar²/ gerekirse gün).

Trombosit sayısı 25 x 10'un altın düşerse dozlar benzer şekilde azalmıştır⁹/ l.

Özel popülasyonlar

Börek yetmezliği olan hastalar

Monoterapi (yumurtalık ve küçük hücreli akciger karsinomu):

Ciddi böbrek fonksiyonel bozukluğu olan hastalarda topotekan kullanımı ile ilgili yeterli deneme var (kreatinin klireni <20 ml/dak). Bu hasta grubunda topotekan kullanımı önerilmemektedir.

Sıralı veriler, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerektiğini göstermektedir. Yumurta veya küçük hücreli akciger karsinomu ve 20 ila 39 ml/dakika arasında kreatinin klireni olan hastalarda önerilenmonoterapi topotekan dozu 0.75 mg / m'dir²/ art arda beş gün boyunca gün.

Kombinasyon tedavisi (servikal karsinom):

Servikal kanser tedavisi için Sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi sadece serum kreatinin 1.5 mg / dl'den az veya eşit olan hastalarda başlatıldı. Topotekan / sisplatin kombinasyon tedavisi sırasında serum kreatinin 1.5 mg / dl'yi aşarsa, sisplatin dozunu azaltma / devam etme konusunda herhangi bir tavsiye için tam recete bilgilere danışmanlığı önerilir. Sisplatin kesilirse, servikal kanserli hastalarda topotekan ile devam eden monoterapiye kadar yeterli veri yoktur.

Karaciger yetmezliği olan hastalar

Karaciger fonksiyon bozukluğu olan az sayıda hastaya (1.5 ila 10 mg/dl arasında serum bilirubin) 1.5 mg/m'de intravenöz topotekan verildi.²her üç haftada bir beş gün boyunca / gün. Topotekan klirensinde bir azaltma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yok.

Karaciger sirozu nedeniyle ciddi karaciger fonksiyon bozukluğu (serum bilirubin > 10 mg/dl) olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda yeterli deney var. Bu hasta grubunda topotekan kullanımı önerilmez.

Pediatrik nüfus

2.ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapmaz.

Uygulama yöntemi

Topotekan, kullanımdan önce sulandırılmalı ve daha da izlenmelidir.

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine şiddetli sevgi duyarlık.

- Emzirme.

- Başlangıçtaki nötrofiller <1.5 x 10 Ile kanıtlandığı gibi, ilk kursa başlamadan önce şiddetli kemik ıllığı depresyonu⁹/ l ve / veya <100 x 10 trombosit sayısı⁹/ l.

etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine A Ş ' Şiddetli sevgi duyarlık.

bir em ' emzirme.

başlangıçtaki nötrofiller < 1.5 x 10 Ile kanıtlandığı gibi, ilk kursa başlamadan önce şiddetli kemik ıllığı depresyonu⁹/ l ve / veya < 100 x 10 trombosit sayısı⁹/ l.

Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombositler de dahil olmak üzere tam kan sayımı düzenli olarak belirtilmelidir.

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, topotekan ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsise yol açan miyelosupresyon ve sepsise bağlı ölüler bildirilmiştir.

Topotekan kaynaklı nötropeni nötropenik kolite neden olabilir. Topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda nöropenik kolite bağlı ölüler bildirilmiştir. Ateş, nötropeni ve uyanık bir karın'ın ağrısı paterni olan hastalarda nötropenik kolit oluşumu göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazı ölümcül olan interstisyel akciger hastası (İLD) raporları ile ilişkilendirilmiştir. Altta yatan risk faktörleri arasında ILD öyküsü, pulmoner fibrozis, akciger kanseri, torasik radyasyona maruz kalma ve pnömotoksik maddelerin ve/veya koloni uyarıcı faktörlerin kullanımı yer alır. Hastalar İLD'Yİ gösteren pulmoner semptomlar (örneğin öksürük, ateş, dispne ve/veya hipoksi) için izlenmeli ve yeni bir İLD tanısı doğrulanırsa topotekan kesilmelidir.

Sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan monoterapisi ve topotekan genel klinik olarak ilgili trombositopeni ile ilişkilidir. Bu, asotekan recete verirken, örneğin tümör kanaması riski yüksek olan hastalar için tedavi için düşünülürse dikkate alınmalıdır.

Beklenen gibi, düşük performans durumu olan hastalar (PS >1) daha düşük bir yanit oranına ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi kompleks insidansının artmasına sahiptir. Tedavi sırasında performans durumunun doğru bir şekilde değerlendirilmesi, hastaların PS 3'e düşmemesini sağlamak için önemlidir.

Topotekan kısmen börek atılımı yolu ile elimine edilir ve börek yetmezliği topotekana maruz kalmanın artmasına neden olabilir. 30 ml / dak'dan daha az kreatinin kliri ile oral topotekan alan hastaları için dozaj önerileri oluşturulmamıştır. Bu hastalarda topotekan kullanımı önerilmemektedir.

Karaciger fonksiyon bozukluğu olan az sayıda hastaya (1.5 ila 10 mg/dl arasında serum bilirubin) 1.5 mg/m'de intravenöz topotekan verildi.²her üç haftada bir beş gün boyunca / gün. Topotekan klirensinde bir azaltma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yok. Ağır karaciger fonksiyon bozukluğu olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda yeterli deney var (serum bilirubin > 10 mg / dl). Bu hastalarda topotekan kullanımı önerilmemektedir.

Oral topotekan ile tedavi sırasında hastaya yatmayı gerekli olan şiddetli işhal de dahil olmak üzere işhal bildirilmiştir. Oral topotekan ile ilişkili ishal, ilaca bağlı nötropeni ve sekelleri ile aynı anda ortaya çıkabilir. Bu yan etkiler ve ishalin erken ve tüm belirti ve semptomlarının proaktif yönetimi ile ilgili olarak ilaç uygulamasından önce hastalarla iletişim önemlidir. Kanser tedavisine bağlı ishal (CTID) önemli morbidite ile ilişkilidir ve hayatı tehdit edici olabilir. Oral topotekan ile tedavi sırasında ıshal ortama çıkarsa, doktorların ıshal agressif bir şekilde yönlendirmeleri önerilir. CTID'NİN agresif yönetimini tanıtan klinik laboratuvarlar, hasta iletişimi ve farkı, erken uyarılarının tanıtımı, anti-diyare ve antibiyotik kullanımı, sivi alımındaki ve diyetteki değişiklikler ve hastaneye yatış ihtiyacı ile ilgili spesifik önerileri için

Intravenöz topotekan aşağı klinik durumlarında düşünülebilir: kontrolsuz kusma, yutma bozuklukları, kontrolsuz işhal, klinik durumları ve gastrointestinal motiliteyi ve ilaç emilimini değiştirebilecek ilaçlar.

Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombositler de dahil olmak üzere tam kan sayımı düzenli olarak belirlenmelidir .

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, topotekan ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsise yol açan miyelosupresyon ve sepsise bağlı ölüler bildirilmiştir.

Topotekan kaynaklı nötropeni nötropenik kolite neden olabilir. Topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda nöropenik kolite bağlı ölüler bildirilmiştir. Ateş, nötropeni ve uyanık bir karın'ın ağrısı paterni olan hastalarda nötropenik kolit oluşumu göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazı ölümcül olan interstisyel akciger hastası (İLD) raporları ile ilişkilendirilmiştir. Altta yatan risk faktörleri arasında ILD öyküsü, pulmoner fibrozis, akciger kanseri, torasik radyasyona maruz kalma ve pnömotoksik maddelerin ve/veya koloni uyarıcı faktörlerin kullanımı yer alır. Hastalar İLD'Yİ gösteren pulmoner semptomlar (örneğin öksürük, ateş, dispne ve/veya hipoksi) için izlenmeli ve yeni bir İLD tanısı doğrulanırsa topotekan kesilmelidir.

Sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan monoterapisi ve topotekan genel klinik olarak ilgili trombositopeni ile ilişkilidir. Bu, asotekan recete verirken, örneğin tümör kanaması riski yüksek olan hastalar için tedavi için düşünülürse dikkate alınmalıdır.

Beklenen gibi, düşük performans durumu olan hastalar (PS>1) daha düşük bir yanit oranına ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi kompleks insidansının artmasına sahiptir. Tedavi sırasında performans durumunun doğru bir şekilde değerlendirilmesi, hastaların PS 3'e düşmemesini sağlamak için önemlidir.

Karaciger sirozu nedeniyle ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu ( kreatinin klireni < 20 ml / dak) veya ciddi karaciger fonksiyon bozukluğu (serum bilirubin > 10 mg/dl) olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda yeterli deney var. Bu hasta gruplarında topotekan kullanımı önerilmemektedir.

Karaciger fonksiyon bozukluğu olan az sayıda hastaya (1.5 ila 10 mg/dl arasında serum bilirubin) 1.5 mg/m'de intravenöz topotekan verildi.²her üç haftada bir beş gün boyunca / gün. Topotekan klirensinde bir azaltma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yok.

Tekrarlayan küçük hücreli akciger kanseri olan hastaları için klinik çalışmalarda, oral topotekan monoterapinin doz sınırlayıcı toksisitesinin hematolojik olduğu bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve tersine çevrilebilir. Kümülatif hematolojik veya hematolojik olmayan toksisite belirtisi yoktu.

Sunulan hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylarla ilişkili frekanslar, oral topotekan tedavisi ile ilişkili/muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar içindir.

ADVERS tepkiler, sistem organ sınıfına ve mutlak'a göre (bildirilen tüm olaylar) göre aşağıda listelenmiştir. Frekansları: (eldeki verilir ile tahmin edilemez) olarak bilinençok yaygın 1/100 (1/10 < > a) 1/10 ( > ), ortak, nadir 1/1 (>1/100 000 < için), 1/10 (>1/1, 000<, 000) nadir, çok seyrek 1/10 ( < , 000) olarak tanımlanır.

Gruplaşma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Yukarıda listelenen advers olaylar, düşük performans durumuna sahip hastalarda daha yüksek bir sıklıkta ortaya çıkma potansiyeline sahiptir.

Güvenlik verileri, yükseden akciger kanseri olan 682 hastanın 2.536 oral topotekan monoterapisi (yükseden sclc'li 275 hasta ve yükseden sclc'siz 407 hasta) ile entegre bir veri seti dayanarak sunulmuştur.

Hematolojik

Nötropeni

Şiddetli nötropeni ( Grade 4-nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/ l) kursların ' ünde hastalarının 2'sinde meydan geldi. Şiddetli nötropeni başlangıcına kadar medyan süre 12 günü ve medyan süre 7 günü. Şiddetli nötropeni olan derslerin 4'ünde süre > 7 günü. Kurs 1'de insidans , kurs 4'te insidans %8 idi. Enfeksiyon, sepsis ve febril nötropeni sırasıyla hastaların ' sinde, %2'sinde ve %4'ünde meydan geldi. Sepsise bağlı ölüm, hastaların %1'inde meydan geldi. Pansitopeni bildirilmiştir. Kursların %8'inde hastaların una büyük faktörleri uygulaması.

Trombositopeni

Şiddetli trombositopeni (4. derece-trombositler < 10 x 10⁹/ l) kursların %2'sinde hastaların %6'sında meydan geldi. Şiddetli trombositopeni başlangıcına kadar medyan süre 15 gün ve medyan süre 2.5 gün. Şiddetli trombositopeni olan derslerin ' içinde süre > 7 gün. Orta derecede trombositopeni (3. derece-10.0 ila 50.0 x 10 arasında trombositler⁹/ l) kursların 'ünde hastalarının)' unda meydan geldi. Kursların %4'ünde hastaların ' una trombosit transfüzyonu yapıldı. Tümör kanamalarına bağlı ölüler de dahil olmak üzere trombositopeni ile ilişkili önemli sekellerin raporları nadirdir.

Anemi

Orta ila şiddetli anemi (Grade 3 ve 4-Hb a‰ ¤ 8.0 g / dl) hastaların %'içinde (derslerin 'si) meydan geldi. Orta ila şiddetli aneminin başlangıcına kadar medyan süre 12 günü ve medyan süre 7 günü. Orta ila şiddetli anemisi olan derslerin F'sinde süre > 7 gün. Hastaların 0'ında (derslerin 'ü) kırmızı kan hücresi transfüzyonu yapıldı. Eritropoietin, kursların %8'inde hastaların ' una uygulaması.

Hematolojik olmayan

En sık görülen hematolojik olmayan etkiler bulantıları (7), ishal ()), yorgunluk (

İlaca bağlı diyare insidansı ", Grade 3 ile %4 ve Grade 4 ile %0.4 idi. İlaca bağlı ishal, 65 yaş altındaki hastalarda (() 65 yaş altındaki hastalarda () daha sıktı.

Hastaların %9'unda topotekan uygulaması ile ilişkili/mükemmel bağlantılı tam alopesi ve hastaların ' içinde topotekan uygulaması ile ilişkili/mükemmel bağlantılı kısmi alopesi gözlendi.

Hematolojik olmayan etkilerle ilişkili terapötik müdahaleler, kursların 8'inde hastaların g'sine verilen antiemetik ajanları ve kursların %6'sında 'verilen anti-diyare ajanları içeriyordu. Kurların $ ' da hastalarının 0'ına 5-HT3 antagonisti uygulandı. Loperamid, kursların %5'inde hastaların üzerine uygulandı. Grade 2 veya daha kötü diyare başlangıcına kadar medyan süre 9 günü.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları sarı kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA sarı kart aranıyor.

Nükseden yumurtalık kanseri olan 523 hastalığı ve nükseden küçük hücreli akciger kanseri olan 631 hastalığı için doz bulma çalışmalarında, topotekan monoterapinin doz sınırlayıcı toksisitesinin hematolojik olduğu bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve tersine çevrilebilir. Kümülatif hematolojik veya hematolojik olmayan toksisite belirtisi yoktu.

Servikal kanser klinik çalışmalarında Sisplatin ile kombinasyon halinde verilen topotekanın güvenlik profili, topotekan monoterapisinde görülenlerle tutarlıdır. Topotekan monoterapisine kıyasla Sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan ile tedavi edilen hastalarda genel hematolojik toksik daha düşüktür, ancak tek başına Sisplatin ile karşılaşıldığında daha yüksektir.

Ancak bu olaylar sisplatin monoterapisi ile görüldü ve topotekana atfedilemedi. Sisplatin kullanımı ile ilişkili advers olayların tam listesi için sisplatin değerlendirme bilgilerine danışılmalıdır.

Topotekan monoterapisi için entegre Güvenlik verileri aşağıda sunulmuştur.

ADVERS tepkiler, sistem organ sınıfı ve mutlak frekans (bildirilen tüm olaylar) ile aşağıda listelenmiştir. Frekansları: (eldeki verilir ile tahmin edilemez) olarak bilinençok yaygın 1/100 (1/10 <>a) 1/10 ( > ), ortak, nadir 1/1 (>1/100 000 <için), 1/10 (>1/1, 000<, 000) nadir, çok seyrek 1/10 ( < , 000) olarak tanımlanır.

Gruplaşma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Yukarıda listelenen advers olaylar, düşük performans durumuna sahip hastalarda daha yüksek bir sıklıkta ortaya çıkma potansiyeline sahiptir.

Aşağıda listelenen hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylarıyla ilişkili frekanslar, topotekan tedavisi ile ilişkili/muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen advers olay raporlarını temsil etmektedir.

Hematolojik

Nötropeni: Şiddetli ( nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/l) hastaların U'inde 1 kurs sırasında, 'sinde >yedi gün ve hastaların w'sinde (kursların 9'u). Şiddetli nötropeni ile birlikte, kurs 1 sıralarında hastaların 'içinde ve genel olarak hastaların #' ünde (kursların %6'sında) ateş veya enfeksiyon meydan geldi). Şiddetli nötropeni başlangıcına kadar medyan süre dokuz gün ve medyan süre yedi gün. Şiddetli nötropeni, genel olarak derslerin içinde yedi günden fazla devam. Klinik çalışmalarda tedavi edilen tüm hastalar arasında (hem şiddetli nötropeni olanlar hem de şiddetli nötropeni geliştirmeyenler dahil), 'i (derslerin %4'ü) ateş gelişimi ve (derslerin %9'u) enfeksiyon gelişimi. Ek olarak, tedavi edilen tüm hastaların %5'inde (kursların %1'i) sepsis gelişti

Trombositopeni: Şiddetli (trombositler <25 x 10⁹/ l) hastaların % ' inde (kursların %8'i), orta (25.0 ila 50.0 x 10 arasında trombositler⁹/ l) hastaların % ' inde (derslerin 'i). Şiddetli trombositopeni başlangıcına kadar medyan süre 15. gün ve medyan süre beş gün.

Kursların %4'ünde trombosit transfüzyonu yapıldı. Tümör kanamalarına bağlı ölüler de dahil olmak üzere trombositopeni ile ilişkili önemli sekellerin raporları nadirdir.

Anemi:

Hastaların 7'sinde (derslerin 'ü) orta ila şiddetli (HB a‰¤8.0 g/dl). Hastaların R'sinde (derslerin !'i) kırmızı hücre dönüşümü yapıldı.

Hematolojik olmayan

Sıklıkla bildirilen hematolojik olmayan etkiler mide bulantısını (R ), kusma'yı (2), ishal'i (), kabızlığı (%9) ve mukozit () gibi gastrointestinal ıdi. Şiddetli (3. veya 4. derece) bulantı, kusma, ishal ve mukozit insidansı sırasıyla %4, 3, 2 ve %1 ıdi.

Hastaların %4'ünde hafif karın ağrısı bildirilmiştir.

Topotekan alan hastalarının yaklaşık% 'de yorgunluk ve' asteni gözlendi. Şiddetli (Grade 3 veya 4) yorgunluk ve asteni her ikisi de %3'lük bir insidansla meydan geldi.

Hastaların 0'ında genel veya belirgin alopesi, hastaların 'içinde kısmi alopesi gözlendi.

Topotekan tedavisi ile bağlantılı veya güçlü bağlantılı olarak kaydedilen diğer ciddi olaylar anoreksiya (), halsizlikçe (%3) ve hiperbilirubinemi (%1) ıdi.

Döküm, ürtiker, anjiyoödem ve anafilaktik reaksiyonlar gibi aşırı duyarlık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, hastaların %4'ünde döküldü ve hastaların %1.5'inde kaşıntı bildirildi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir:

Ingiltere

Sarı Kart Şemsi

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play'de veya Apple App Store'da MHRA Sarı kartını arayın

IrlandaHPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Faks: 353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie, E-posta: medsafety@hpra.ie

Topotekan kapsülleri (önerilen doz 5 katına kadar) ve intravenöz topotekan (önerilen doz 10 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda aşırı doz bildirilmiştir. Doz aşımı sonrasında görülen belirti ve semptomlar, topotekan ile ilişkili bilinen'i istemeyen olaylarla tuttu. Doz aşımının birincil kompleksleri kemik iliğinin baskılanması ve mukozittir. Ek olarak, intravenöz topotekan doz aşımı ile artmış hepatik enzimler bildirilmiştir.

Topotekan doz aşımı için bilinenbir panzehir yoktur. Daha fazla tedavi, klinik olarak belirtildiği gibi veya mümkünse ulusal zehirler Merkezi tarafından önerildiği gibi yapılmalıdır.

Intravenöz topotekan (önerilen doz 10 katına kadar) ve topotekan kapsülleri (önerilen doz 5 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda aşırı doz bildirilmiştir. Doz aşımı sonrasında görülen belirti ve semptomlar, topotekan ile ilişkili bilinen'i istemeyen olaylarla tuttu. Doz aşımının birincil kompleksleri kemik iliğinin baskılanması ve mukozittir. Ek olarak, intravenöz topotekan doz aşımı ile artmış hepatik enzimler bildirilmiştir.

Topotekan doz aşımı için bilinenbir panzehir yoktur. Daha fazla tedavi, klinik olarak belirtildiği gibi veya mümkünse ulusal zehirler Merkezi tarafından önerildiği gibi yapılmalıdır.

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar: ATC kodu: L01XX17.

Etkisi mekanizasyonu

Topotekanın anti-tümör aktivitesi, DNA replikasyonunda yakından yer alan bir enzim olan topoizomeraz-I'in inhibisyonunu içerir, çünkü hareketli replikasyon çatalından önce ortaya çıkan burulma enfeksiyonunu hafifletir. Topotekan, katalitik mekanizmanın bir ara maddesi olan enzim ve iplik parçalanmışmış DNA'nın kovalent kompleksini stabilize ederek topoizomeraz-ı'i inhibe eder. Topoizomeraz-I'in topotekan tarafından inhibisyonunun hücresel sekeli, protein ile ilişkili DNA tek iplikli kopmalarının indirgenmesidir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Tekrarlayan SCLC

(N = 70) 478 (Çalışma) [TTP]) Faz III bir çalışmada iyi destekleyici bakım ile karşılaştırıldığında TR (uygun ve kime intravenöz kemoterapi ile yeniden tedavi düşünülmedi için tek başına, cerrahi artı BSC, yalnız BSC için 90 gün ve ilk aşama: tedavi: 84 gün (n =) 71 BSC Ile ilerleme (ortalama zaman ilk aşama: tedavi sonrası nüks etmiş hastalarda BSC) tek başına, cerrahi artı güzel bi . Oral topotekan artı BSC grubunda, tek başına BSC grubuna kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileştirme vardı (Log-rank p = 0.0104). Oral topotekan artı BSC grubu için tek başına bsc grubuna göre ayarlanmamış tehlike oranı 0 ıdi.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Oral topotekan artı BSC ile tedavi edilen hastalarda medyan sağkalım 25 ıdi.9 Hafta (� CI: 18.3, 31.6) 13 ile karşılaşıldığında.9 Hafta (� CI: 11.1, 18.6 ) sadece BSC alan hastalar için (p = 0.0104)

Kör olmayan bir değerlendirme kullanarak semptomların hasta öz raporları, oral topotekan artı bsc için semptom faydaları için tutan bir eğilim gösterdi.

396 (çalışma) Bir faz II çalışması (çalışma 065) ve bir faz III çalışması, önceki bir kemoterapi rejiminin tamamlanmasından >90 gün sonra nükseden hastalarda oral topotekanın intravenöz topotekana karşı etkinliğini değerlendirmek için yapılmıştır (bkz.Tablo 1). Oral ve intravenöz topotekan, bu iki çalışmanın her birinde körleştirilmemiş bir semptom ölçümü değerlendirmesinde hasta öz raporlarında relapslı duyarlı SCLC'Lİ hastalarda benzer semptom palyası ile ilişkiliydi.

Tablo 1 oral veya intravenöz topotekan ile tedavi edilen SCLC hastalarında sağkalım, yanıt oranı ve iyileştirme sürecinin Özeti

N = tedavi edilen toplam hasta sayısı

Cı = güven aralığı

Pediatrik nüfus

Pediatrik hastalarda oral topotekanın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar: diğer antineoplastik ajanlar, ATC kodu: L01XX17.

Etkisi mekanizasyonu

Topotekanın anti-tümör aktivitesi, DNA replikasyonunda yakından yer alan bir enzim olan topoizomeraz-I'in inhibisyonunu içerir, çünkü hareketli replikasyon çatalından önce ortaya çıkan burulma enfeksiyonunu hafifletir. Topotekan, katalitik mekanizmanın bir ara maddesi olan enzim ve iplik parçalanmışmış DNA'nın kovalent kompleksini stabilize ederek topoizomeraz-ı'i inhibe eder. Topoizomeraz-I'in topotekan tarafından inhibisyonunun hücresel sekeli, protein ile ilişkili DNA tek iplikli kopmalarının indirgenmesidir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Tekrarlayan yumurtalık kanseri

(8), () ve ( % ) [0.0, 1.0]) (0,7 tehlike oranı (114 112 n=, sırasıyla) doğrultusunda tedavi Daha önce platin Ile yumurtalık kanseri için kemoterapi-hastalarda cerrahi ve radyoterapi ile karşılaştırmalı bir çalışmada , yanıt oranı (�CI) karşı 20,5 19 hafta karşı 15 hafta ilerlemesi, cerrahi ve radyoterapi, sırasıyla ortalama süre % oldu. Medyan genel sağkalım, topotekan için 62 hafta, paklitaksel için 53 hafta (tehlike oranı 0.9 [0.6, 1.3]).

Tüm yumurta karsinom programında yan oran (n = 392, daha önce sisplatin veya sisplatin ve paklitaksel ile tedavi edildi). Klinik çalışmalarda medyan yanit süresi 7.6-11.6 hafta. Sisplatin tedavisinden sonra 3 ay içinde refrakter veya tekrarlayan hastalarda (n = 186) yan oran ıdi.

Bu veriler, tıbbi ürünün genel güvenlik profili, özellikle de önemli hematolojik toksisite bağlantısında değerlendirilmelidir.

523 hastanın verilerinde ek bir retrospektif analiz yapıldı. Genel olarak, 87 tam ve kısa yan gözlendi, bunlardan 13'ü daha sonra meydanda gelen 5 ve 6 ve 3 döngüleri sırasında meydan geldi. 6'dan fazla tedavi dönüşü alan hastalarının ger ' i çalıştırmayı planladığı gibi tamamladı veya hastalık ilerlemesine kadar tedavi edildi ,sadece %3'ü ileri olaylar için geri çekildi.

Tekrarlayan SCLC

(N=70) 478 (Çalışma) [TTP]) faz III bir çalışmada iyi destekleyici bakım ile karşılaştırıldığında TR (uygun ve kime intravenöz kemoterapi ile yeniden tedavi düşünülmedi için tek başına, cerrahi artı BSC, yalnız BSC için 90 gün ve ilk aşama: tedavi: 84 gün (n=) 71 BSC Ile ilerleme (ortalama zaman ilk aşama: tedavi sonrası nüks etmiş hastalarda BSC) tek başına, cerrahi artı güzel bi . Oral topotekan artı BSC grubunda, tek başına BSC grubuna kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileştirme vardı (Log-rank p = 0.0104). Oral topotekan artı BSC grubu için tek başına bsc grubuna göre ayarlanmamış tehlike oranı 0 ıdi.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Oral topotekan artı BSC ile tedavi edilen hastalarda medyan sağkalım 25 ıdi.9 Hafta (� C.Ben. 18.3, 31.6) 13 ile karşılaşıldığında.9 Hafta (� CI: 11.1, 18.6 ) sadece BSC alan hastalar için (p = 0.0104)

Kör olmayan bir değerlendirme kullanarak semptomların hasta öz raporları, oral topotekan artı bsc için semptom faydaları için tutan bir eğilim gösterdi.

396 (çalışma) Bir faz II çalışması (çalışma 065) ve bir faz III çalışması, önceki bir kemoterapi rejiminin tamamlanmasından >90 gün sonra nükseden hastalarda oral topotekanın intravenöz topotekana karşı etkinliğini değerlendirmek için yapılmıştır (bkz.Tablo 1). Oral ve intravenöz topotekan, bu iki çalışmanın her birinde körleştirilmemiş bir semptom ölçümü değerlendirmesinde hasta öz raporlarında relapslı duyarlı SCLC'Lİ hastalarda benzer semptom palyası ile ilişkiliydi.

1 Tablo. Oral topotekan veya intravenöz topotekan ile tedavi edilen SCLC hastalarında sağkalım, yanıt oranı ve iyileştirme sürecinin özeti

N = tedavi edilen toplam hasta sayısı.

Cı = güven aralığı .

Tekrarlayan, duyarlı SCLC'Lİ hastalarda intravenöz (IV) topotekanı siklofosfamid, doksorubisin ve vinkristin (CAV) ile karşılaştıran bir başka randomize faz III çalışmasında, genel yanıt oranı topotekan için $.3, CAV grubu için .3 ıdı. Medyan iyileştirme süresi iki grupta benzer (sırasıyla 13.3 hafta ve 12.3 hafta).

İki grup için medyan sağkalım'la 25.0 ve 24.7 hafta. IV TOPOTEKAN ile CAV'E göre hayatta kalma için tehlike oranı 1.04 ıdi (�CI: 0.78 - 1.40).

Birinci basamak tedavi duyarlı nükseden hastalığı olan hastalar için kombinasyon küçük hücreli akciger kanseri programında (n = 480) topotekana yanıt oranı .2 ıdı. Medyan sağkalım 30.3 hafta (�CI: 27.6, 33.4) ıdi.

Refrakter SCLC'Lİ bir hasta popülasyonunda (birinci basamak tedaviye cevap vermeyenler), topotekana yanıt oranı %4.0 ıdi.

Servikal karsinom

(N=) (GOG 0179) Kadın Hastalıkları Onkoloji Grubu tarafından yapılan çalışmaya (n=147) karşılaştırmalı Faz III çalışmada, cerrahi artı sisplatin histolojik olarak teyit cerrahi ve/veya radyasyon ile tedavi tedavi uygun kabil olmadığı serviks kalıcı, tekrarlayan ya da Evre kanser tedavisi için bir 146 başına Sisplatin ile karşılaştırıldı tek. Topotekan artı sisplatin, Ara analizler için ayarlamadan sonra sisplatin monoterapisine göre genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fayda sağladı (Log-rank p =0.033).

Tablo 2. Çalışma sonuçları çalışma GOG-0179

Sisplatin ile kemoradyoterapiden sonra 180 gün içinde nükseden hastalarda (n = 39), topotekan artı sisplatin kolunda medyan sağkalım 4.6 Aydın (�Cİ:: 2.6, 6.1) ve 4.5 Aydın (�ci: 2.9, 9.6) sisplatin kolunda tehlike oranı 1.15 (0.59, 2.23) ıdi. 180 gün sonra nükseden hastalarda (n=102), topotekan artı sisplatin kolunda medyan sağkalım 9.9 Aydın (�Cİ:: 7, 12.6) ve 6.3 Aydın (4 Cİ:: 4.9, 9.5) sisplatin kolunda tehlike oranı 0.75 (0.49, 1.16) ıdi.

Pediatrik nüfus

Topotekan da pediatrik popülasyonda değerlendirildi, ancak etkinlik ve güvenlik ile ilgili sadece sıralı veriler mevcut.

Tekrarlayan veya ileri solid tümörlü çocukları (n = 108, yaş aralığı: 16 yaşına kadar olan bebek) içeren açık etiketli bir çalışmada, topotekan başlangıç dozu 2.0 mg / m olarak uygulandı² tedavi verilen cevap bağlantılı olarak bir yıl kadar her 3 haftada bir tekrarlanan 5 gün boyu 30 dakika bir infüzyon olarak verilir. Tümör tipleri arasında Ewing sarkomu/ilkel nöroektodermal tümör, nöroblastom, osteoblastom ve rabdomiyosarkom vardı. Anti-tümör aktivitesi öncelikle nöroblastomlu hastalarda gösterildi. Tekrarlayan ve refrakter solid tümörlü pediatrik hastalarda topotekan toksisitesi, yetişkin hastalarda tarih olarak görülenlere benzer. Bu çalışmada, kırk altı (C) hasta 192'den (42) G-CSF aldı.1) kurslar, altmış beş (`) paketlenmiş kırmızı kan hücrelerinin transfüzyonu ve elli (F) trombosit 139 ve 159 kurslar (30.%5 ve 4.9%) sırasıyla. Miyelosupresyonun doz sınırlayıcı toksisitesine dayanarak, maksimum tolere edilen doz (MTD) %2 olarak belirlenmiştir.0 mg / m²G-CSF ve 1.4 mg / m ile gün²refrakter kat tümörlü pediatrik hastalarda farmakokinetik bir çalışmada G-CSF olmadan / gün.

Dağıtım

Oral uygulamadan sonra topotekanın farmakokineti, 1.2 ila 3.1 mg / m dozlarını takip eden kanser hastalarında değerlendirildi²/ gün ve 4 mg / m²/ gün 5 gün boyu günlük olarak uygulanır. İnsanlarda oral topotekanın (toplam ve lakton) biyoyararlanımı yakışık 40'tır%. Toplam topotekanın plazma konsantrasyonları (I.e. lakton ve karboksilat formları) ve topotekan lakton (aktif kısım) yaklaşık2.0 saat ve 1.Sırasıyla 5 saat ve ortalama terminal yarı ömür yakışık 3 ile iki katlanarak azalır.0 için 6.0 saat. Toplam maruz kalma (AUC) doz ile yakın orantı olarak artan. Tekrarlanan günlük dozlama ile çok az topotekan birikimi var veya hiç yoktur ve çok dozlardan sonra farmakokinetikte bir değişim olduğuna dair bir kanıt yoktur. Preklinik çalışmalar, topotekanın plazma protein bağlanmasının düşük olduğu (5) ve kan hücreleri ile plazma arasındaki dağılımın olduğu homojen olduğu gösterilmiştir

Biyotransformasyon

Topotekanın temizlenmesinin ana yolu, halk açık bir karboksilat oluşturmak için lakton halkının hidrolizidi. Hidroliz dışında, topotekan ağırlığında olarak renal olarak temizlenir ve plazma, ıdrar ve dışarıda tanıt n-desmetil metaboliti (SB-209780) metabolize edilebilir küçük bir safra ile temizlenir.

Eleme

Beş günlük topotekan dozundan sonra topotekan ile ilgili materyalin genel ıyileşmesi, uygulanan oral doz I ila 72'si (ortalama W) ıdi. Yaklaşık ' si toplam topotekan ve %2'si n-desmetil topotekan olarak idrarla atıldı. Toplam topotekanın fekal eliminasyonu 3 iken, N-desmetil topotekanın fekal eliminasyonu %1 ıdi.5%. Genel olarak, n-desmetil metaboliti, idrar ve dışkıda bulunan toplam topotekan ile ilgili materyalin ortalama %6'sından (%4-8 aralığında) daha azına katkı bulunmuştur. Idrarda hem topotekan hem de N-desmetil topotekanın O-glukuronidleri tanıtıldı. Ortak metabolit: ana plazma AUC oranı, hem topotekan hem de topotekan lakton için ' dan azdı

İn vitro, topotekan, insan P450 enzimlerini CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, cyp2c19, CYP2D6, cyp2e, cyp3a veya CYP4A'YI inhibe etmedi ve insan sitozolik enzimlerini dihidropirimidin veya Ksantin oksidazı inhibe etmedi.

Oral topotekan ile 100 ila 1000 mg arasında abcb1 (P-gp) ve ABCG2 (BCRP) inhibitörünün elakridar (GF120918) birlikte uygulanmasından sonra, AUC_0-ažž topotekan lakton ve toplam topotekan yaklaşık2. 5 kat arttı.

Auc0 1 (MİP) Oral siklosporin (15 mg/kg), abcb1 (P-gp) ve bir ABCC1 taşıyıcılarının bir inhibitörü ve metabolize edici içeren, enzimler içeren, enzimler SONRASİ oral topotekandan sonraki 4 saat içinde uygulanması, normalleştirilmiş-24 saat topotekan lakton dozunu ve toplam topotekanı sırasıyla yaklaşık 2.0 ve 2.5 kat arttırdı.

Maruz kalma derecesi, yüksek yağlı bir yemekten sonra ve oruç tutan benzerdi._maksimum 1.5 ila 3 saat (topotekan lakton) ve 3 ila 4 saat (topotekan) arasında ertelendi.

Özel popülasyonlar

Karaciger yetmezliği

Oral topotekanın farmakokineti karaciger yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Börek yetmezliği

Cerrahı uygulama takiben, cerrahı lactone marus kalma, aktif pay, azalmış börek fonksiyonu ile artan bir çaprazda çalışmada analiz sonuçlarına göre. Geometrik ortalama topotekan lakton dozu - normalize AUC_(0-ažž) kreatinin klirensi değerleri sırasıyla 80 ml/dak, 50 ila 80 ml/dak ve 30 ila 49 ml / dak'dan fazla olan hastalarda değerler 9.4, 11.1 ve 12.0 ng*h / ml idi. Bu analizde, cockcroft-Gault yönetimi kullanarak kreatinin klirensi hesabı. Benzer sonuçlar, güç ağırlığına göre mdrd formunu kullanarak glomerüler filtreleme hızı (ml/dak) tahmin edildiği yerde yapıldı. Kreatinin klirensi > 60 ml / dak olan hastalar topotekanın etkinliği / güvenlik çalışmalarına dahil edilmiştir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonunda hafif bir azalma olan hastalarda normal başlangıç dozunun kullanılması kabul edilir.

Börek yetmezliği olan Koreli hastalar genellikle aynı derecede börek yetmezliği olan Asyalı olmayan hastalara göre daha yüksek maruziete sahibi. Bu bulgunun klinik önemi belirsizdir. Geometrik ortalama topotekan lakton dozu - normalize AUC_(0-ažž) Kore hastaları için değerler, kreatinin klirensi değerleri sırasıyla 80 ml/dak, 50 ila 80 ml/dak ve 30 ila 49 ml / dak'dan faz denemelerinde 7.9, 12.9 ve 19.7 ng*h / ml idi. Koreliler dışında börek yetmezliği olan Asyalı hastalardan hiçbir veri yoktur.

Cinsiyet

İleri kat tümörlü 217 hastada yapılan bir çaprazlama çalışma analizi, cinsiyetin asotekan kapsüllerinin farmakokinetini klinik olarak anlamlı bir ölçüde etkilemediğini göstermiştir.

Dağıtım

0.5 ila 1.5 mg / m dozlarında topotekanın intravenöz uygulamasından sonra² beş gün boyu günde 30 dakika bir infüzyon olarak, topotekan, karaciger kan akışının yaklaşık2 / 3'e karşı gelen 62 l / saat (SD 22) yüksek bir plazma klireni gösterdi. Topotekan ayrıca yaklaşık 132l (SD 57) ve 2-3 saat nispeten kısa bir yarı ömür sahibi. Farmakokinetik parametrelerin karşılaştırılması, dozajın 5 günü boyu farmakokinetikte herhangi bir değişim önermedi. Eğrin altındaki alan, dozdaki artı oranlı olarak yaklaşırken artan. Tekrarlanan günlük dozlama ile çok az topotekan birikimi var veya hiç yoktur ve çok dozlardan sonra farmakokinetikte bir değişim olduğuna dair bir kanıt yoktur. Preklinik çalışmalar, topotekanın plazma protein bağlanmasının düşük olduğu (5) ve kan hücreleri ile plazma arasındaki dağılımın olduğu homojen olduğu gösterilmiştir

Biyotransformasyon

Topotekanın ortasından kaldırılması sadece kısmen insandada araştırılmıştır. Topotekanın temizlenmesinin ana yolu, halk açık bir karboksilat oluşturmak için lakton halkının hidroliziydi.

Metabolizma, topotekanın eliminasyonunun < ' unu oluşturur. Hücre bazli bir tahlilde ebeveynden benzer veya daha az aktiviteye sahip olduğu gösterilen bir N-desmetil metaboliti ıdrar, plazma ve dışkıda bulundu. Hem toplam topotekan hem de topotekan lakton için ortalama metabolit: ebeveyn AUC oranı < ıdi. Idrarda topotekan ve N-desmetil topotekanın bir o-glukuronidasyon metaboliti tanımlanmıştır.

Eleme

Beş günlük topotekan dozundan sonra topotekan ile ilgili materyalin genel iyileştirilmesi, uygulanan IV dozunun q ila 76'sı. Yaklaşık Q'i toplam topotekan ve %3'ü n-desmetil topotekan olarak idrarla atıldı. Toplam topotekanın fekal eliminasyonu sırasında, n-desmetil topotekanın fekal eliminasyonu %1.7 ıdi. Genel olarak, n-desmetil metaboliti, idrar ve dışkıda birleştirilen toplam topotekan ile ilgili materyalin < %7 (Aralık %4-9) ortama katkıda bulunmuştur. Idrarda topotekan-O-glukuronid ve N-desmetil topotekan-O-glukuronid < %2.0 ıdi.

İn vitro insan karaciger mikrozomlarını kullanan veriler, az miktarda n-demetile topotekan oluşumunu göstermektedir. İn vitro, topotekan, insan P450 enzimlerini CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, cyp2c19, CYP2D6, cyp2e, cyp3a veya CYP4A'YI inhibe etmedi ve insan sitozolik enzimlerini dihidropirimidin veya Ksantin oksidazı inhibe etmedi.

Sisplatin ile kombinasyon halinde verildiğinde (sisplatin gün 1, topotekan gün 1 ila 5), topotekanın klirensi 5. günde 1. güneş (19.1 l / h / m) kıyasla azalmıştır² 21.3 l / h/m ile karşılaşıldığında² [n = 9]).

Özel popülasyonlar

Karaciger yetmezliği

Karaciger yetmezliği olan hastalarda plazma klireni (1.5 ila 10 mg/dl arasında serum bilirubin), bir kontrol grubu ile karşılaşıldığında yaklaşık g'ye düşmüştür. Topotekan yarı ömür yaklaşık 0 artı, ancak dağıtım hacminde belirgin bir değişim gözlenmedi. Karaciger yetmezliği olan hastalarda toplam topotekanın (aktif ve aktif form) plazma klireni, hastaların kontrol grubuna kıyasla sadece oranındada azalmıştır.

Börek yetmezliği

Börek yetmezliği olan hastalarda plazma klireni (kreatinin klireni 41-60 ml / dak.) kontrol hastalarına göre yaklaşık'a düştü. Dağıtım hacmi biraz azaldı ve bu nedenle yarı ömür sadece arttı. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda topotekan plazma klireni kontrol hastalarında 4'e düştü. Ortalama yarı ömür 1.9 saatten 4.9 saat yükseldi.

Yaş / ağırlık

Bir popülasyon çalışmasında, yaş, kilo ve asit gibi bir dizi faktörün toplam topotekanın (aktif ve aktif form) klirensi üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediatrik nüfus

5 gün boyu 30 dakika bir infüzyon olarak verilen topotekanın farmakokineti iki çalışmada değerlendirildi. Bir çalışma 1.4 ila 2.4 mg/m'lik bir doz aralığını içeriyordu² çocuklarda (2 ila 12 yaş arası, n = 18), ergenlerde (12 ila 16 yaş arası, n = 9) ve refrakter katı tümörlü genç erişkinlerde (16 ila 21 yaş arası, n = 9). İkinci çalışma, 2.0 ila 5.2 mg / m'lik bir doz aralığını içeriyordu² çocuklarda (n = 8), ergenlerde (n = 3) ve lösemili genç erişkinlerde (n = 3). Bu çalışmalarda, kat tümör veya lösemili çocuklar, ergenler ve genç erişim hastaları arasında topotekanın farmakokinetinde bir farklılık yok, ancak veriler kesin sonuçlar çıkarmak için çok sıralı.

Etkisi mekanizmasından kaynaklanan topotekan, memeli hücrelerine (fare lenfoma hücreleri ve insan lenfositleri) genotoksiktir) in vitro ve fare kemikliği hücreleri in vivo. Topotekanın sıvılara ve tavşanlara verildiğinde embriyo-fetal ölüme neden olduğu da gösterilmiştir.

Sıcaklarda topotekan ile yapılan üretim toksisitesi çalışmalarında erkek veya kadın doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yok, ancak kadınlarda süper yumurtlama ve hafif artmışlık implantasyonu öncesi kayıp gözlendi.

Topotekanın kanserojen'i potansiyeli araştırılmamıştır.

Etkisi mekanizmasından kaynaklanan topotekan, memeli hücrelerine (fare lenfoma hücreleri ve insan lenfositleri) genotoksiktir) in vitro ve fare kemikliği hücreleri in vivo. Topotekanın sıvılara ve tavşanlara verildiğinde embriyo-fetal ölüme neden olduğu da gösterilmiştir.

Sıcaklarda topotekan ile yapılan üretim toksisitesi çalışmalarında erkek veya kadın doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yok, ancak kadınlarda süper yumurtlama ve hafif artmışlık implantasyonu öncesi kayıp gözlendi.

Topotekanın kanserojen'i potansiyeli araştırılmamıştır.

Asotekan kapsülleri açılmamalı veya ezilmemelidir.

Herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel ihtiyaçlara uygun olarak bertaraf edilmelidir.

Asotekan, 4 ml solüsyonda (1 mg/ml) 4 mg topotekan içeren steril bir konsantre olarak sağlanır.

Parenteral ürünler, uygulamadan önce kısaca madde ve renk değişimi açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Asotekan Sarı / Sarı-Yeşil bir çözümlüdür. Görüntü parçaları gözlenirse, ürün verilmemelidir.

Enjeksiyon için sodyumdur 9 mg/ml (%0.9) çözümü veya enjeksiyon için glikoz50 mg / ml (%5) çözümü ile daha fazla seyreltme, hastaya uygulamadan önce 25 ila 50 mikrogram / ml arasında bir nihai konsantrasyonda kullanmak için gereklidir.

Antikanser ilaçların doğru kullanımı ve bertarafı için normal işlemler benimsenmeli::

* kişisel, ilaç hazırlamak ve uygulamak için eğitilmelidir.

hamile personel bu ilaçla çalışmaktan hariçtir.

bu ilaç kullanan personel, maske, gözlüklü ve eldiven de dahil olmak üzere koruyucu giysiler giymelidir.

eldiven de dahil olmak üzere Yönetim veya temizlik için tüm öğelere, yüksek sıcaklıkta yaklaşmak için yüksek riskli, atık bertaraf torbalarına yerleştirilmelidir. Sivi atıklar büyük miktarda su ile yıkılabilir.

cilt veya gözlerle Kazara temas Derhal bol miktarda su ile tedavi edilmelidir. Uzun süreli tahriş varsa, bir doktora danışmalısınız.

- Herhangi bir ürün veya atık malzeme yerel ihtiyaçlara uygun olarak bertaraf edilmelidir.