Topotecan Logenex

Topotekan Logenex kapsülleri yetişkinlerin tedavisi için monoterapi olarak endikedir. Birinci basamak rejimle yeniden tedavinin uygun olmadığı tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olan hastalar.

Topotekan monoterapisi aşağıdakilerin tedavisi için endikedir

- Birinci basamak tedavi veya sonraki tedavinin başarısız olmasından sonra metastatik yumurtalık kanseri olan hastalar.

- Birinci basamak rejimle yeniden tedavinin uygun olduğunu düşünmeyen tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olan hastalar.

Sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan, radyasyon tedavisinden sonra geri dönen serviks kanseri olan hastalarda ve evre IVB olan hastalarda endikedir. Daha önce sisplatine maruz kalan hastalar, kombinasyonla tedaviyi haklı çıkarmak için kalıcı bir tedavi gerektirmeyen aralığa ihtiyaç duyarlar.

Topotekan Logenex kapsülleri sadece kemoterapi ilaçları konusunda deneyimi olan bir doktor tarafından reçete edilmeli ve tedavi edilmelidir.

Pozoloji

İlk topotekan kursu uygulanmadan önce, hastaların nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olmalıdır₉/ l,> 100 x 10 trombosit sayısı₉/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 G / dl'dir (eğer transfüzyondan sonra gerekirse).

Başlangıç dozu

Topotecan Logenex kapsüllerinin önerilen dozu 2.3 mg / m'dir₂ Her bir kursun başlangıcı arasında üç haftalık bir aralıkla birbirini takip eden beş günde uygulanan vücut yüzey alanı. Tolere edilebilirse, hastalık ilerleyene kadar tedavi devam edebilir.

Kapsül (ler) tamamen yutulmalı / yutulmalı ve parçalar halinde ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Topotecan Logenex kapsülleri yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Sonraki dozlar

Topotekan sadece nötrofil sayısı> 1 x 10 ise yeniden uygulanabilir₉/ l, trombosit sayısı> 100 x 10₉/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeninin tedavisi için standart onkolojik uygulama, topotekanın diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıdır (ör. G-CSF) veya nötrofil sayısını korumak için dozu azaltmak.

Şiddetli nötropenisi olan hastalar için doz azalması varsa (nötrofil sayısı <0.5 x 10)₉ / l) yedi gün veya daha fazla veya şiddetli nötropenide ateş veya enfeksiyonla bağlantılı olarak veya nötropeniye bağlı gecikmeli tedavide, doz yaklaşık 0.4 mg / m olmalıdır₂/ Gün 1.9 mg / m₂/ Gün (veya muhtemelen 1.5 mg / m'de₂/ Gün) azaltılabilir.

Trombosit sayısı 25 x 10'dan azsa dozlar benzer şekilde azaltılmalıdır₉/ Düşerim. klinik çalışmalarda, doz 1.5 mg / m'nin altında olduğunda topotekan kesildi₂/ Gün azaltılmalıydı.

Derece 3 veya 4 ishali olan hastalarda, sonraki kurslar için doz yaklaşık 0.4 mg / m olmalıdır₂/ Gün azaltılabilir. Derece 2 ishal hastalarının aynı doz değiştirme yönergelerine uyması gerekebilir.

İshalin anti-ishal ajanları ile proaktif yönetimi önemlidir. Şiddetli ishal vakaları oral veya intravenöz elektrolit ve sıvıların uygulanmasının yanı sıra topotekan tedavisinin kesilmesini gerektirebilir.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kreatinin klerensi 30 ila 49 ml / dakika arasında olan küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalarda önerilen oral topotekan monoterapi dozu 1.9 mg / m'dir₂ / Üst üste beş gün. Tolere edilebilirse, doz sonraki döngülerde 2.3 mg / m'ye ulaşabilir₂/ Gün artırılabilir.

Kreatinin klerensi 50 ml / dakikadan az olan Koreli hastalarda sınırlı veri, daha fazla doz azaltımının gerekli olabileceğini göstermektedir.

Kreatinin klerensi <30 ml / dak olan hastalar için bir öneri yapmak için yeterli veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Topotecan Logenex kapsüllerinin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel olarak çalışılmamıştır. Topotecan Logenex kapsülleri ile bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur.

Pediatrik popülasyon

Daha yaşlı

65 yaşın üzerindeki hastalar ile genç yetişkin hastalar arasında etkinlikte genel bir fark gözlenmemiştir. Hem oral hem de intravenöz topotekanın uygulandığı iki çalışmada, oral topotekan alan 65 yaşın üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla ilaç ishalinde bir artış olmuştur.

Topotekan kullanımı, sitotoksik kemoterapi uygulamasında uzmanlaşmış birimlerle sınırlı olmalıdır. Topotekan sadece kemoterapi konusunda deneyimi olan bir doktorun gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji

Topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, sisplatin için tam reçete bilgisine başvurulmalıdır.

İlk topotekan kursu uygulanmadan önce, hastaların nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olmalıdır₉/ l,> 100 x 10 trombosit sayısı₉/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 G / dl'dir (eğer transfüzyondan sonra gerekirse).

Yumurtalık ve küçük hücreli akciğer kanseri

Başlangıç dozu

Önerilen topotekan dozu 1.5 mg / m'dir₂ Her bir kursun başlangıcı arasında üç haftalık bir aralık ile birbirini takip eden beş gün boyunca günde 30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla uygulanan günlük vücut yüzey alanı. Tolere edilebilirse, hastalık ilerleyene kadar tedavi devam edebilir.

Sonraki dozlar

Topotekan sadece nötrofil sayısı> 1 x 10 ise yeniden uygulanabilir₉/ l, trombosit sayısı> 100 x 10₉/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeninin tedavisi için standart onkolojik uygulama, topotekanın diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıdır (ör. G-CSF) veya nötrofil sayısını korumak için dozu azaltmak.

Şiddetli nötropenisi olan hastalar için doz azalması varsa (nötrofil sayısı <0.5 x 10)₉ / l) yedi gün veya daha fazla veya şiddetli nötropenide ateş veya enfeksiyonla bağlantılı olarak veya nötropeniye bağlı gecikmeli tedavide, doz yaklaşık 0.25 mg / m olmalıdır₂/ Gün 1.25 mg / m₂/ Gün (veya muhtemelen 1.0 mg / m'de₂/ Gün) azaltılabilir.

Trombosit sayısı 25 x 10'dan azsa dozlar benzer şekilde azaltılmalıdır₉/ Düşerim. klinik çalışmalarda, doz 1.0 mg / m olduğunda topotekan kesildi₂/ Gün azaltılmış ve yan etkileri tedavi etmek için daha fazla doz azaltılması gerekiyordu.

Rahim ağzı kanseri

Başlangıç dozu

Önerilen topotekan dozu 0.75 mg / m'dir₂/ 1, 2 ve 3. günlerde 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan gün. Sisplatin, 1. günde 50 mg / m'lik bir dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanır₂/ Gün ve topotekan dozundan sonra. Bu tedavi planı altı kurs için veya hastalık ilerleyene kadar her 21 günde bir tekrarlanır.

Sonraki dozlar

Topotekan sadece nötrofil sayısı> 1.5 x 10 ise yeniden uygulanabilir₉/ l, trombosit sayısı> 100 x 10₉/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeninin tedavisi için standart onkolojik uygulama, topotekanın diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıdır (ör. G-CSF) veya nötrofil sayısını korumak için dozu azaltmak.

Şiddetli nötropenisi olan hastalar için doz azalması varsa (nötrofil sayısı <0.5 x 10)₉ / l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropenide veya nötropeni nedeniyle tedavisi geciken hastalarda, sonraki kursların dozu% 20 ila 0.60 mg / m arttırılmalıdır₂/ Gün azaltılabilir (veya gerekirse 0.45 mg / m'ye düşürülebilir₂/Gün).

Trombosit sayısı 25 x 10'dan azsa dozlar benzer şekilde azaltılmalıdır₉ / Düşerim.

özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Monoterapi (yumurta çubuğu - ve küçük hücreli akciğer kanseri):

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <20 ml / dak) topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu hasta grubunda topotekan kullanılması önerilmez.

Sınırlı veriler, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerektiğini göstermektedir. Yumurtalık veya küçük hücreli akciğer kanseri ve kreatinin klerensi 20 ila 39 ml / dakika arasında olan hastalarda önerilen monoterapi topotekan dozu 0.75 mg / m'dir₂/ Üst üste beş gün.

Kombinasyon tedavisi (serviks kanseri):

Serviks kanseri tedavisi için sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi sadece 1.5 mg / dl'ye eşit veya daha az serum kreatininli hastalarda başlatılmıştır. Topotekan / sisplatin kombinasyon tedavisi sırasında serum kreatinin 1.5 mg / dl'yi aşarsa, sisplatin dozunun azaltılması / sürdürülmesi konusunda tavsiye için tam reçete bilgisine başvurulması önerilir. Sisplatin kesildiğinde, serviks kanseri hastalarında topotekan monoterapisine devam etmek için yeterli veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Karaciğer yetmezliği olan az sayıda hasta (1, 5 ila 10 mg / dl arasında serumbilirubin) beş gün boyunca her üç haftada bir 1, 5 mg / m ile intravenöz topotekan aldı₂/Gün. Topotekan klerensinde bir azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur.

Siroza bağlı şiddetli karaciğer yetmezliği (serumbilirubin> 10 mg / dl) olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu hasta grubunda topotekan önerilmez.

Pediatrik popülasyon

2 Bununla birlikte, bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Kullanmadan önce topotekan sulandırılmalı ve seyreltilmelidir.

- Aktif maddeye veya diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

- emzirme.

- Nötrofiller başlangıç değerleri <1.5 x 10 ile kanıtlandığı gibi, ilk kursun başlamasından önce şiddetli kemik iliği depresyonu₉/ l ve / veya trombosit sayısı <100 x 10₉/ l.

Aktif maddeye veya diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Söndürmek.

Nötrofil taban çizgisi <1.5 x 10 ile kanıtlandığı gibi, ilk kursun başlamasından önce şiddetli kemik iliği depresyonu₉/ l ve / veya trombosit sayısı <100 x 10₉/ l.

Hematolojik toksisite doza bağımlıdır ve trombositler dahil tüm kan sayımı düzenli olarak belirlenmelidir.

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, topotekan ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsis ve sepsis ölümlerine yol açan miyelosupresyon bildirilmiştir.

Topotekan kaynaklı nötropeni nötropenik kolite neden olabilir. Topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda nötropenik kolitten ölümler bildirilmiştir. Ateş, nötropeni ve uyumlu bir karın ağrısı paterni olan hastalarda nötropenik kolit olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalıklarının (ILD) raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. Altta yatan risk faktörleri arasında ILD öyküsü, pulmoner fibroz, akciğer kanseri, meme kanseri radyasyonu ve pnömotoksik maddelerin kullanımı ve / veya koloni uyarıcı faktörler bulunur. Hastalar ILD'yi gösteren pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir (örn. öksürük, ateş, dispne ve / veya hipoksi) ve yeni bir ILD tanısı doğrulanırsa topotekan kesilmelidir.

Topotekan monoterapisi ve topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde genellikle klinik olarak anlamlı trombositopeni ile ilişkilidir. Topotecan Logenex reçete edilirken bu dikkate alınmalıdır, örn. tedavi için tümör kanaması riski yüksek olan hastaları göz önünde bulundururken.

Beklendiği gibi, performans durumu düşük (PS> 1) olan hastalar daha düşük yanıt oranına ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi komplikasyon insidansına sahiptir. Hastaların PS 3'e bozulmamasını sağlamak için tedavi sırasındaki performans durumunun kesin bir değerlendirmesi önemlidir.

Topotekan böbrek atılımı ile kısmen elimine edilir ve böbrek fonksiyon bozukluğu topotekan maruziyetinin artmasına neden olabilir. Kreatinin klerensi 30 ml / dakikadan az olan oral topotekan alan hastalar için doz önerileri belirlenmemiştir. Bu hastalarda topotekan kullanılması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği olan az sayıda hasta (1, 5 ila 10 mg / dl arasında serumbilirubin) beş gün boyunca her üç haftada bir 1, 5 mg / m ile intravenöz topotekan aldı₂/Gün. Topotekan klerensinde bir azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (serumbilirubin> 10 mg / dl) topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu hastalarda topotekan kullanılması önerilmez.

Oral topotekan tedavisi sırasında hastaneye yatmayı gerektiren şiddetli ishal dahil ishal bildirilmiştir. Oral topotekan ile ilişkili ishal, ilaç nötropeni ve sonuçları ile eşzamanlı olarak ortaya çıkabilir. İlaç uygulamadan önce bu yan etkiler ve erken ve ishalin tüm belirti ve semptomlarının proaktif tedavisi ile ilgili olarak hastalarla iletişim önemlidir. Kanser tedavisine bağlı ishal (CTID) önemli morbidite ile ilişkilidir ve hayatı tehdit edebilir. Oral topotekan ile tedavi sırasında ishal meydana gelirse, doktorlara ishali agresif bir şekilde tedavi etmeleri önerilir. CTID'in agresif yönetimini tanımlayan klinik kılavuzlar arasında hasta iletişimi ve farkındalık yaratma, erken uyarı işaretleri, ishal ve antibiyotik kullanımı, sıvı alımında ve beslenmesinde değişiklikler ve hastaneye yatış ihtiyacı için spesifik öneriler bulunmaktadır.

İntravenöz topotekan aşağıdaki klinik durumlarda düşünülmelidir: kontrolsüz kusma, yutma bozuklukları, kontrolsüz ishal, klinik durumlar ve gastrointestinal motiliteyi ve ilaç emilimini değiştirebilecek ilaçlar.

Hematolojik toksisite doza bağımlıdır ve trombositler dahil tüm kan sayımı düzenli olarak belirlenmelidir .

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, topotekan ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsis ve sepsis ölümlerine yol açan miyelosupresyon bildirilmiştir.

Topotekan kaynaklı nötropeni nötropenik kolite neden olabilir. Topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda nötropenik kolitten ölümler bildirilmiştir. Ateş, nötropeni ve uyumlu bir karın ağrısı paterni olan hastalarda nötropenik kolit olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalıklarının (ILD) raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. Altta yatan risk faktörleri arasında ILD öyküsü, pulmoner fibroz, akciğer kanseri, meme kanseri radyasyonu ve pnömotoksik maddelerin kullanımı ve / veya koloni uyarıcı faktörler bulunur. Hastalar ILD'yi gösteren pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir (örn. öksürük, ateş, dispne ve / veya hipoksi) ve yeni bir ILD tanısı doğrulanırsa topotekan kesilmelidir.

Topotekan monoterapisi ve topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde genellikle klinik olarak anlamlı trombositopeni ile ilişkilidir. Topotecan Logenex reçete edilirken bu dikkate alınmalıdır, örn. tedavi için tümör kanaması riski yüksek olan hastaları göz önünde bulundururken.

Beklendiği gibi, performans durumu düşük (PS> 1) olan hastalar daha düşük yanıt oranına ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi komplikasyon insidansına sahiptir. Hastaların PS 3'e bozulmamasını sağlamak için tedavi sırasındaki performans durumunun kesin bir değerlendirmesi önemlidir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <20 ml / dak) veya siroza bağlı ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (serumbilirubin> 10 mg / dl) olan hastalarda topotekan kullanımı. Bu hasta gruplarında topotekan kullanılması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği olan az sayıda hasta (1, 5 ila 10 mg / dl arasında serumbilirubin) beş gün boyunca her üç haftada bir 1, 5 mg / m ile intravenöz topotekan aldı₂/Gün. Topotekan klerensinde bir azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur.

Tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, oral topotekan monoterapisinin doz sınırlayıcı toksisitesinin hematolojik olduğu bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve geri dönüşümlüdür. Kümülatif hematolojik veya hematolojik olmayan toksisite kanıtı yoktu.

Sunulan hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylarla ilişkili sıklık, oral topotekan tedavisi ile ilişkili / ilişkili olabilecek advers olaylar için geçerlidir.

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve mutlak frekansa (rapor edilen tüm olaylar) göre listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100), nadir (> 1/10, 000 - <1 / 1,000), çok nadir (<1/10. 000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Olumsuz etkiler, her frekans grubunda şiddetli azalma sırasına göre gösterilir.

Yukarıda listelenen advers olaylar, performans durumu düşük olan hastalarda daha yaygın olabilir.

Güvenlik verileri, 2.536 oral topotekan monoterapisi (tekrarlayan SCLC'li 275 hasta ve tekrarlayan SCLC olmayan 407 hasta) verilen tekrarlayan akciğer kanseri olan 682 hastanın entegre veri setine dayanmaktadır.

Hematolojik

Nötropeni

Şiddetli nötropeni (derece 4-nötrofil sayısı <0.5 x 10₉/ l) kursların% 13'ünde hastaların% 32'sinde görülmüştür. Şiddetli nötropeniye başlamak için ortalama süre, ortalama 7 gün süren 12. gündü. Şiddetli nötropenili kursların% 34'ünde süre> 7 gündü. Kurs 1'de insidans% 20, kurs 4 dolandırıcılığında insidans% 8 idi. Enfeksiyon, sepsis ve ateşli nötropeni% 17,% 2 ve. Sepsis ölümü hastaların% 1'inde meydana geldi. Pansitopeni bildirilmiştir. Kursların% 8'inde hastaların% 19'una büyüme faktörleri uygulanmıştır.

Trombositopeni

Şiddetli trombositopeni (derece 4 - trombositler <10 x 10₉/ l) kursların% 2'sinde hastaların% 6'sında meydana gelmiştir. Şiddetli trombositopeninin başlaması için ortalama süre, ortalama 2.5 gün süren 15. gündü. Şiddetli trombositopeni olan kursların% 18'inde süre> 7 gündü. Orta trombositopeni (derece 3 - trombositler 10.0 ve 50.0 x 10 arasında₉/ l) kursların% 14'ünde hastaların% 29'unda meydana gelmiştir. Kursların% 4'ünde hastaların% 10'una trombosit transfüzyonu uygulandı. Tümör kanaması ölümleri de dahil olmak üzere trombositopeninin önemli sonuçlarının raporları nadirdir.

Anemi

Hastaların% 25'inde (kursların% 12'si) orta ila şiddetli anemi (3. ve 4. sınıflar - Hb â ‰ ¤8.0 g / dl) meydana geldi. Ortalama 7 gün süren orta ila şiddetli anemi sahtekarlığı gün 12'yi kullanma süresi. Orta ila şiddetli anemisi olan kursların% 46'sında süre> 7 gündü. Kırmızı kan hücresi transfüzyonu hastaların% 30'unda (kursların% 13'ü) uygulanmıştır. Kursların% 8'inde hastaların% 10'una eritropoietin uygulandı.

Hematolojik değil

En sık bildirilen hematolojik olmayan etkiler bulantı (% 37), ishal (% 29), yorgunluk (% 26), kusma (% 24), alopesi (% 21) ve anoreksidir (% 18). Tüm vakalar ilişkili nedensellikten bağımsızdı. Topotekan uygulaması ile bağlantılı olarak bildirilen ciddi vakalarda (CTC derece 3/4), insidans% 5 ishal, yorgunluk% 4, kusma% 3, bulantı% 3 ve anoreksiya% 2 idi.

İlaca bağlı ishalin genel insidansı% 22 idi, bunun% 4'ü derece 3 ve% 0.4'ü derece 4 ile. İlaca bağlı ishal 65 yaşın üzerindeki hastalarda (% 28) 65 yaşın altındaki hastalara (% 19) göre daha yaygındı.

Topotekan uygulamasıyla ilişkili tam alopesi hastaların% 9'unda ve hastaların% 11'inde topotekan uygulamasıyla ilişkili kısmi alopesi gözlenmiştir.

Hematolojik olmayan etkilerle ilgili terapötik müdahaleler, kursların% 38'inde hastaların% 47'sine uygulanan antiemetikleri ve kursların% 6'sında hastaların% 15'ine uygulanan antiemetikleri içermektedir. Kursların% 24'ünde hastaların% 30'una 5-HT3 antagonisti uygulandı. Kursların% 5'inde hastaların% 13'üne Loperamid uygulandı. Sınıf 2 ishal veya zayıf 9 günlük sahtekarlığın başlaması için ortalama süre.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Tekrarlayan yumurtalık kanseri olan 523 hasta ve tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanseri olan 631 hasta ile yapılan doz bulma çalışmalarında, topotekan monoterapisinin doz sınırlayıcı toksisitesinin hematolojik olduğu bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve geri dönüşümlüdür. Kümülatif hematolojik veya hematolojik olmayan toksisite kanıtı yoktu.

Serviks kanseri ile ilgili klinik çalışmalarda topotekanın sisplatin ile kombinasyon halinde güvenlik profili, topotekan monoterapisine karşılık gelir. Genel hematolojik toksisite, sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan ile tedavi edilen hastalarda topotekan monoterapisine göre daha düşüktür, ancak sadece sisplatinden daha yüksektir.

Topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde uygulandığında ek advers olaylar gözlenmiştir; bununla birlikte, bu olaylar sisplatin monoterapisi ile gözlenmiştir ve topotekandan kaynaklanmamıştır. Sisplatin kullanımı ile ilgili yan etkilerin tam bir listesini almak için sisplatin için reçete bilgilerine başvurulmalıdır.

Topotekan monoterapisi için entegre güvenlik verileri aşağıda gösterilmiştir.

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve mutlak frekansa (rapor edilen tüm olaylar) göre listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); çok nadir (<1/10. 000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Olumsuz etkiler, her frekans grubunda şiddetli azalma sırasına göre gösterilir.

Yukarıda listelenen advers olaylar, performans durumu düşük olan hastalarda daha yaygın olabilir.

Aşağıda listelenen hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylarla ilişkili sıklık, topotekan tedavisi ile ilişkili olabilecek advers olayların raporudur.

Hematolojik

Nötropeni: Şiddet (nötrofil sayısı <0.5 x 10₉ / l) kurs 1 sırasında süresi% 20'de yedi günden fazla olan hastaların% 55'inde ve hastaların toplam% 77'sinde (kursların% 39'u). Şiddetli nötropeni ile bağlantılı olarak, 1'de hastaların% 16'sında ve hastaların toplam% 23'ünde (kursların% 6'sı) ateş veya enfeksiyon meydana geldi. Dokuz gün şiddetli nötropeni sahtekarlığı için ortalama süre ve ortalama süre yedi gün. Şiddetli nötropeni, genel olarak kursların% 11'inde yedi günden fazla sürdü. Klinik çalışmalarda tedavi edilen tüm hastaların (şiddetli nötropenisi olanlar ve şiddetli nötropeni geliştirmeyenler dahil)% 11'inde (kursların% 4'ü) ateş gelişti ve% 26'sında (kursların% 9'u) enfeksiyon gelişti. Ek olarak, tedavi edilen tüm hastaların% 5'inde (derslerin% 1'i) bir sepsis gelişti.

Trombositopeni: Ağır (trombositler <25 x 10₉/ l) hastaların% 25'inde (kursların% 8'i); Orta (trombositler 25.0 ile 50.0 x 10 arasında₉/ l) hastaların% 25'inde (kursların% 15'i). Şiddetli trombositopeni sahtekarlığı 15. gün ve ortalama süre beş gün kullanmak için ortalama süre.

Kursların% 4'ünde trombosit transfüzyonu yapıldı. Tümör kanaması ölümleri de dahil olmak üzere trombositopeninin önemli sonuçlarının raporları nadirdir.

Anemi :

Hastaların% 37'sinde (kursların% 14'ü) orta ila şiddetli (Hb â ‰ 8.0 g / dl). Kırmızı kan hücresi transfüzyonu hastaların% 52'sinde (kursların% 21'i) uygulanmıştır.

Hematolojik değil

Sık bildirilen hematolojik olmayan etkiler bulantı (% 52), kusma (% 32), ishal (% 18), kabızlık (% 9) ve mukozit (% 14) gibi gastrointestinal idi. Şiddetli (derece 3 veya 4) bulantı, kusma, ishal ve mukozit dolandırıcılığı insidansı 4, 3, 2 veya.

Hastaların% 4'ünde hafif karın ağrısı bildirilmiştir.

Topotekan alan hastaların yaklaşık% 25'inde yorgunluk ve% 16'sında asteni gözlenmiştir. Şiddetli (derece 3 veya 4) yorgunluk ve asteni% 3 insidansla meydana geldi.

Hastaların% 30'unda toplam veya belirgin alopesi ve hastaların% 15'inde kısmi alopesi gözlenmiştir.

Topotekan tedavisi ile kaydedilen veya muhtemelen ilişkili diğer ciddi olaylar arasında anoreksiya (% 12), halsizlik (% 3) ve hiperbilirubinemi (% 1) vardı.

Döküntü, ürtiker, anjiyoödem ve anafilaktik reaksiyonlar gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların% 4'ünde döküntü ve% 1.5'inde kaşıntı bildirilmiştir.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı kart şeması

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlandaHPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: [email protected]

Topotekan kapsüller (önerilen dozun 5 katına kadar) ve intravenöz topotekan (önerilen dozun 10 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozlar bildirilmiştir. Doz aşımı sonrası gözlenen belirti ve semptomlar topotekan ile ilişkili bilinen advers olaylarla eşleşti. Doz aşımının birincil komplikasyonları kemik iliği supresyonu ve mukozittir. İntravenöz topotekan doz aşımı ile yüksek karaciğer enzimleri de bildirilmiştir.

Topotekan doz aşımına karşı hiçbir antidot bilinmemektedir. Daha fazla tedavi, varsa, ulusal zehir merkezi tarafından klinik olarak belirtilmeli veya önerilmelidir.

İntravenöz topotekan kapsülleri (önerilen dozun 10 katına kadar) ve topotekan kapsülleri (önerilen dozun 5 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozlar bildirilmiştir. Doz aşımı sonrası gözlenen belirti ve semptomlar topotekan ile ilişkili bilinen advers olaylarla eşleşti. Doz aşımının birincil komplikasyonları kemik iliği supresyonu ve mukozittir. İntravenöz topotekan doz aşımı ile yüksek karaciğer enzimleri de bildirilmiştir.

Topotekan doz aşımına karşı hiçbir antidot bilinmemektedir. Daha fazla tedavi, varsa, ulusal zehir merkezi tarafından klinik olarak belirtilmeli veya önerilmelidir.

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar: ATC kodu: L01XX17.

Etki mekanizması

Topotekanın antitümör aktivitesi, hareketli replikasyon çatalının önüne sokulan burulma suşunu hafiflettiği için DNA replikasyonuna yakından katılan bir enzim olan topoizomeraz I'in inhibisyonunu içerir. Topotekan, katalitik mekanizmanın bir ara maddesi olan enzim ve iplikçik bölünmüş DNA'nın kovalent kompleksini stabilize ederek topoizomeraz-I'yi inhibe eder. Topoizomeraz I'in topotekan tarafından inhibisyonunun hücresel sonucu, proteinle ilişkili DNA tek iplikli kopmalarının indüklenmesidir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Tekrarlanan SCLC

Faz III çalışması (Çalışma 478) oral topotekan artı en iyi destekleyici bakım karşılaştırıldı (BSC) (n = 71) sadece BSC ile (n = 70) hastalarda, birinci basamak tedaviden sonra nüksetmiş olanlar (Ortalama ilerleme zamanı [TTP] birinci basamak tedaviden: oral topotekan artı BSC için 84 gün, Sadece BSC için 90 gün) ve intravenöz kemoterapi ile yeniden tedavinin uygun olmadığı düşünülmüştür.. Oral topotekan artı BSC grubu, tek başına BSC grubuna kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (log sıralaması p = 0.0104). BSC tek grup sahtekarlığına göre oral topotekan artı BSC grubu için ayarlanmamış sürüş oranı 0.64 (% 95): 0.45, 0.90). Oral topotekan artı BSC ile tedavi edilen hastalarda ortanca sağkalım, sadece BSC alan hastalar için 13.9 haftaya (% 95) kıyasla 25.9 haftadır (% 95): 18.3, 31.6) (p = 0.0104).

Kör olmayan bir değerlendirme kullanan semptomların hasta kendi kendine raporları, oral topotekan artı BSC için semptom kullanımına doğru tutarlı bir eğilim gösterdi .

Daha önceki bir kemoterapi rejimini tamamladıktan 90 gün sonra tekrarlayan hastalarda oral topotekanın intravenöz topotekana karşı etkinliğini değerlendirmek için bir faz II çalışması (çalışma 065) ve bir faz III çalışması (çalışma 396) gerçekleştirilmiştir (bkz. Tablo 1). Oral ve intravenöz topotekan, bu iki çalışmanın her birinde kör olmayan bir semptom ölçeğinde hasta öz raporlarında tekrarlayan hassas SCLC'li hastalarda benzer semptomalizasyon ile ilişkilendirilmiştir.

Maks

Hayatta kalan medyan (hafta)

32.3

25.1

33.0

35.0

(% 95 CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Tehlike oranı (% 95 CI)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Yanıt oranı (%)

23.1

14.8

18.3

21.9

(% 95 CI)

(11.6, 34.5)

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

(15.3, 28.5)

Yanıt oranındaki fark (% 95 CI)

8.3 (-6.6, 23.1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

orta ilerleme zamanı (hafta)

14.9

13.1

11.9

14.6

(% 95 CI)

(8.3, 21.3)

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

(13.3, 18.9)

Tehlike oranı (% 95 CI)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = tedavi edilen toplam hasta sayısı

CI = güven aralığı

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalarda oral topotekanın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar: diğer antineoplastik ajanlar, ATC kodu: L01XX17.

Etki mekanizması

Topotekanın antitümör aktivitesi, hareketli replikasyon çatalının önüne sokulan burulma suşunu hafiflettiği için DNA replikasyonuna yakından katılan bir enzim olan topoizomeraz I'in inhibisyonunu içerir. Topotekan, katalitik mekanizmanın bir ara maddesi olan enzim ve iplikçik bölünmüş DNA'nın kovalent kompleksini stabilize ederek topoizomeraz-I'yi inhibe eder. Topoizomeraz I'in topotekan tarafından inhibisyonunun hücresel sonucu, proteinle ilişkili DNA tek iplikli kopmalarının indüklenmesidir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Tekrarlayan yumurtalık kanseri

Daha önce yumurtalık kanseri için platin bazlı kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda topotekan ve paklitaksel ile karşılaştırmalı bir çalışmada (n = 112 veya. 114), yanıt oranı (% 95 CI)% 20.5 (% 13,% 28) ve% 14 (% 8,% 20) ve 15 haftaya karşı 19 hafta ilerleme süresi (tehlike oranı 0.7 [0.6, 1.0]) topotekan veya. Medyan genel sağkalım sahtekarlığı topotekan için 62 hafta, paklitaksel için 53 hafta (tehlike oranı 0.9 [0.6, 1.3]).

Tüm yumurtalık kanseri programındaki yanıt oranı (daha önce sisplatin veya sisplatin ve paklitaksel ile tedavi edilen n = 392)% 16 idi. Klinik çalışmalarda ortalama yanıt süresi 7.6-11.6 haftadır. Sisplatin tedavisinden sonraki 3 ay içinde (n = 186) refrakter veya tekrarlayan hastalarda yanıt oranı% 10'dur.

Bu veriler ilacın genel güvenlik profili, özellikle de önemli hematolojik toksisite bağlamında değerlendirilmelidir.

Tekrarlayan yumurtalık kanseri olan 523 hastanın verileri üzerinde ek bir retrospektif analiz yapılmıştır. Toplam 87 tam ve kısmi reaksiyon gözlendi; bunların 13'ü daha sonra 5 ve 6 ve 3 döngüleri sırasında meydana geldi. 6'dan fazla tedavi döngüsü alan hastaların% 91'i çalışmayı planlandığı gibi tamamladı veya hastalık ilerleyene kadar tedavi edildi, sadece% 3'ü advers olaylar nedeniyle geri çekildi.

Tekrarlanan SCLC

Faz III çalışması (Çalışma 478) oral topotekan artı en iyi destekleyici bakım karşılaştırıldı (BSC) (n = 71) sadece BSC ile (n = 70) hastalarda, birinci basamak tedaviden sonra nüksetmiş olanlar (Ortalama ilerleme zamanı [TTP] birinci basamak tedaviden: oral topotekan artı BSC için 84 gün, Sadece BSC için 90 gün) ve intravenöz kemoterapi ile yeniden tedavinin uygun olmadığı düşünülmüştür.. Oral topotekan artı BSC grubu, tek başına BSC grubuna kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (log sıralaması p = 0.0104). BSC tek grup sahtekarlığına göre oral topotekan artı BSC grubu için ayarlanmamış sürüş oranı 0.64 (% 95): 0.45, 0.90). Ortanca topotekan artı BSC (% 95 C.Ich.) ile tedavi edilen hastalarda medyan 25.9 hafta dolandırıcılıktan kurtulur. 18.3, 31.6) 13.9 haftaya (% 95) kıyasla: 11.1, 18.6) sadece BSC alan hastalar için (p = 0.0104).

Kör olmayan bir değerlendirme kullanan semptomların hasta kendi kendine raporları, oral topotekan artı BSC için semptom kullanımına doğru tutarlı bir eğilim gösterdi .

Daha önceki bir kemoterapi rejimini tamamladıktan 90 gün sonra tekrarlayan hastalarda oral topotekanın intravenöz topotekana karşı etkinliğini değerlendirmek için bir faz II çalışması (çalışma 065) ve bir faz III çalışması (çalışma 396) gerçekleştirilmiştir (bkz. Tablo 1). Oral ve intravenöz topotekan, bu iki çalışmanın her birinde kör olmayan bir semptom ölçeğinde hasta öz raporlarında tekrarlayan hassas SCLC'li hastalarda benzer semptomalizasyon ile ilişkilendirilmiştir.

Tablo 1.max.3

Dağıtım

Oral uygulamadan sonra topotekanın farmakokinetiği, 1.2 ila 3.1 mg / m dozlarından sonra kanser hastalarındaydı₂/ Gün ve 4 mg / m₂/ Gün, günlük olarak 5 gün boyunca uygulanır. İnsanlarda oral topotekanın (toplam ve lakton) biyoyararlanımı yaklaşık% 40'tır. Toplam topotekanın plazma konsantrasyonları (I.e. Lakton ve karboksilat formları) ve topotekan lakton (aktif doygunluk) zirvesi yakl..0 saat ve 1.5 saat ve ortalama terminal yarılanma ömrü yaklaşık 3.0 ila 6.0 saat arasında iki kat daha fazla azalır. Toplam maruziyet (EAA) dozla yaklaşık olarak orantılı olarak artar. Tekrarlanan günlük dozlama ile topotekan birikimi çok azdır veya hiç yoktur ve çoklu dozlardan sonra farmakokinetikte bir değişiklik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Klinik öncesi çalışmalar, topotekan plazma proteinlerine bağlanmanın düşük (% 35) olduğunu ve kan hücreleri ile plazma arasındaki dağılımın oldukça homojen olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon

Topotekanın temizlenmesinin ana yolu, halka açılmış karboksilat oluşumu ile lakton halkasının hidrolizidir. Hidroliz dışında topotekan ağırlıklı olarak renal olarak temizlenir, böylece plazma, idrar ve dışkıdaki bir alt bileşen N-desmetil metabolitine (SB-209780) metabolize edilir.

Eliminasyon

Beş günlük topotekan dozundan sonra topotekanla ilişkili materyalin toplam geri kazanımı, uygulanan oral dozun% 49 ila 72'sini (ortalama% 57) sahtekarlık yapar. Yaklaşık% 20'si idrarda toplam topotekan ve% 2'si N-desmetiltopotekan olarak atılmıştır. Toplam topotekanın fekal eliminasyonu% 33 iken, N-desmetiltopotekanın fekal eliminasyonu% 1 sahtekarlıktı. % 5. Genel olarak, N-desmetil metaboliti, idrar ve dışkıdaki topotekanla ilişkili toplam malzemenin ortalama% 6'sından (% 4-8) daha azına katkıda bulunmuştur. İdrarda topotekan ve N-desmetiltopotekanın o-glukuronidleri tanımlanmıştır. Ortalama metabolit: toplam topotekan ve topotekan lakton için ana plazma AUC oranı sahtekarlığı% 10'dan azdır.

in vitro insan P450 enzimleri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A veya CYP4A'yı veya insan sitosolik enzimleri dihidropirimidin veya ksantin oksidazı inhibe etmedi.

İnhibitör ABCB1 (P-gp) ve ABCG2 (BCRP), elakridar (GF120918) 100 ila 1000 mg arasında oral topotekan ile birlikte uygulandıktan sonra AUC artmıştır_0-∞ topotekan lakton ve toplam topotekan 2.5 kez.

Oral topotekanın normalize dozunu arttırdıktan sonraki 4 saat içinde, taşıyıcı ABCB1 (P-gp) ve ABCC1 (MRP-1) inhibitörü olan oral siklosporin A (15 mg / kg) ve metabolize edici CYP3A4 enziminin uygulanması topotekan - lakton ve toplam üstten auc0-24h. 2.5 kez.

Maruz kalma derecesi, yüksek yağlı bir yemekten sonra benzerdi ve ayıkken, t_Maks 1.5 ila 3 saat (topotekan lakton) ve 3 ila 4 saat (toplam topotekan) gecikti.

Özel popülasyonlar

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral topotekanın farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Çapraz çalışma analizinin sonuçları, topotekan uygulamasından sonra aktif tokluk hissi olan topotekan laktona maruz kalmanın, böbrek fonksiyonlarında azalma ile arttığını göstermektedir. Geometrik ortalama topotekan lakton dozu normalleştirilmiş AUC_(0-)ž) Kreatinin klerens değerleri 80 ml / dk'dan, 50 ila 80 ml / dk'dan fazla olan hastalarda değerler 9.4, 11.1 ve 12.0 ng * h / ml idi.. Bu analizde kreatinin klerensi Cockcroft-Gault yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. Vücut ağırlığı için düzeltilmiş MDRD formülü kullanılarak glomerüler filtrasyon hızı (ml / dak) tahmin edildiğinde benzer sonuçlar elde edildi. Kreatinin klerensi> 60 ml / dak olan hastalar topotekan etkinlik / güvenlik çalışmalarına dahil edilmiştir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonunda hafif bir düşüş olan hastalarda normal başlangıç dozunun kullanımının kanıtlandığı düşünülmektedir.

Kore böbrek yetmezliği olan hastalar genellikle aynı böbrek yetmezliği seviyesine sahip Asyalı olmayan hastalara göre daha yüksek maruziyete sahipti. Bu bulgunun klinik önemi belirsizdir. Geometrik ortalama topotekan lakton dozu normalleştirilmiş AUC_(0-)ž) Koreli hastalar için değerler, kreatinin klerens değerleri 80 ml / dk'dan, 50 ila 80 ml / dk ve 30 ila 49 ml / dk'dan fazla olan hastalarda sırasıyla 7.9, 12.9 ve 19.7 ng * h / ml idi. Koreliler dışında böbrek yetmezliği olan Asyalı hastalardan veri yoktur.

Cinsiyet

İleri katı tümörlü 217 hastada yapılan çapraz çalışma analizi, cinsiyetin Topotecan Logenex kapsüllerinin farmakokinetiğini klinik olarak etkilemediğini göstermiştir.

Dağıtım

Topotekanın 0.5 ila 1.5 mg / m dozlarında intravenöz uygulanmasından sonra₂ Beş gün boyunca günde 30 dakikalık bir infüzyon olarak topotekan, karaciğer kan akışının yaklaşık 2 / 3'üne karşılık gelen 62 l / s (SD 22) yüksek plazma klerensi gösterdi. Topotekan ayrıca yüksek bir dağılım hacmine, yaklaşık 132l (SD 57) ve nispeten kısa bir yarı ömre 2-3 saat sahipti. Farmakokinetik parametrelerin karşılaştırılması, 5 günlük dozlama boyunca farmakokinetikte herhangi bir değişiklik olmadığını göstermiştir. Eğrinin altındaki alan, doz artışıyla orantılı olarak yaklaşık olarak artmıştır. Tekrarlanan günlük dozlama ile topotekan birikimi çok azdır veya hiç yoktur ve çoklu dozlardan sonra farmakokinetikte bir değişiklik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Klinik öncesi çalışmalar, topotekan plazma proteinlerine bağlanmanın düşük (% 35) olduğunu ve kan hücreleri ile plazma arasındaki dağılımın oldukça homojen olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon

Topotekanın ortadan kaldırılması insanlarda sadece kısmen araştırıldı. Topotekanın temizlenmesinin ana yolu, halka açılmış karboksilat oluşumu ile lakton halkasının hidroliziydi.

Metabolizma topotekanın ortadan kaldırılmasının <% 10'unu oluşturur. Hücre bazlı bir tahlilde ebeveyn ile benzer veya daha düşük aktiviteye sahip olduğu gösterilen bir N-desmetil metaboliti idrar, plazma ve dışkıda bulundu. Ortalama metabolit: auc oranı toplam topotekan ve topotekan lakton için <% 10 idi. İdrarda topotekan ve N-desmetiltopotekanın o-glukuronidasyon metaboliti tespit edildi.

Eliminasyon

Beş günlük topotekan dozundan sonra topotekanla ilişkili materyalin toplam geri kazanımı, uygulanan IV dozunun% 71 ila 76'sını sahtekarlık eder. Yaklaşık% 51'i idrarda toplam topotekan ve% 3'ü N-desmetiltopotekan olarak atılmıştır. Toplam topotekan sahtekarlığının dışkısı% 18, N-desmetiltopotekanın dışkısı% 1.7 sahtekarlıktır. Genel olarak, N-desmetil metaboliti, topotekanla ilişkili toplam materyalin ve idrar ve dışkıların ortalama <% 7'sine (% 4-9 aralığında) sahipti. İdrardaki topotekan-O-glukuronid ve N-desmetiltopotekan-O-glukuronid <% 2.0 idi.

in vitro İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan veriler, az miktarda N-demetillenmiş topotekan oluşumunu gösterir. in vitro insan P450 enzimleri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A veya CYP4A'yı veya insan sitosolik enzimleri dihidropirimidin veya ksantin oksidazı inhibe etmedi.

Sisplatin (sisplatin gün 1, topotekan gün 1 ila 5) ile kombinasyon halinde, 5. günde topotekanın klerensi 1. güne (19.1 l / s / m) göre azaltılmıştır₂ 21.3 l / s / m ile karşılaştırıldığında₂ [n = 9]).

Özel popülasyonlar

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (1, 5 ila 10 mg / dl arasında serumbilirubin) plazma klerensi, hastalarda bir kontrol grubuna kıyasla yaklaşık% 67'ye düşmüştür. Topotekan yarılanma ömrü yaklaşık% 30 artırıldı, ancak dağılım hacminde belirgin bir değişiklik gözlenmedi. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda totaltopotekanın (aktif ve aktif olmayan form) plazma klerensi, hastaların kontrol grubuna kıyasla sadece yaklaşık% 10 azalmıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma klerensi (kreatinin klerensi 41-60 ml / dak.) kontrol hastalarına göre% 67'ye düşmüştür. Dağıtım hacmi hafifçe azaldı ve yarılanma ömrü sadece% 14 arttı. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, kontrol hastalarında topotekan plazma klerensi değerin% 34'üne düşürüldü. Ortalama yarılanma ömrü 1.9 saatten 4.9 saate yükseldi.

Yaş / ağırlık

Bir popülasyon çalışmasında, yaş, ağırlık ve asit gibi bir dizi faktörün totaltopotekanın (aktif ve aktif olmayan form) klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Pediatrik popülasyon

5 gün boyunca 30 dakikalık bir infüzyon olarak uygulanan topotekanın farmakokinetiği iki çalışmada incelenmiştir. Bir çalışma, 1.4 ila 2.4 mg / m arasında bir doz aralığı içeriyordu₂ refrakter katı tümörlü çocuklarda (2 ila 12 yaş, n = 18 yaş), ergenlerde (12 ila 16 yaş, n = 9 yaş) ve genç yetişkinlerde (16 ila 21 yaş, n = 9 yaş). İkinci çalışma 2.0 ila 5.2 mg / m doz aralığını kapsamıştır₂ çocuklarda (n = 8), ergenlerde (n = 3) ve lösemili genç yetişkinlerde (n = 3). Bu çalışmalarda, çocuklarda, ergenlerde ve ergenlerde, katı tümörlü veya lösemili hastalarda topotekanın farmakokinetiğinde belirgin bir fark yoktu, ancak veriler net sonuçlar çıkarmak için çok sınırlı.

etki mekanizması nedeniyle topotekan, memeli hücreleri (fare lenfoma hücreleri ve insan lenfositleri) için genotoksiktir in vitro ve fare kemik iliği hücreleri in vivo Topotekanın ayrıca sıçanlara ve tavşanlara uygulandığında embriyo-fetal ölümcüllüğe neden olduğu gösterilmiştir.

sıçanlarda topotekan ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir; bununla birlikte kadınlarda süperovülasyon ve hafifçe artan implantasyon öncesi kayıp gözlenmiştir.

topotekanın kanserojen potansiyeli araştırılmamıştır.

etki mekanizması nedeniyle topotekan, memeli hücreleri (fare lenfoma hücreleri ve insan lenfositleri) için genotoksiktir in vitro ve fare kemik iliği hücreleri in vivo Topotekanın ayrıca sıçanlara ve tavşanlara uygulandığında embriyo-fetal ölümcüllüğe neden olduğu gösterilmiştir.

sıçanlarda topotekan ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir; bununla birlikte kadınlarda süperovülasyon ve hafifçe artan implantasyon öncesi kayıp gözlenmiştir.

topotekanın kanserojen potansiyeli araştırılmamıştır.

Topotecan Logenex kapsülleri açılmamalı veya ezilmemelidir.

kullanılmayan ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Topotekan Logenex, 4 ml çözelti (1 mg / ml) içinde 4 mg topotekan içeren steril bir konsantredir.

Parenteral ürünler uygulamadan önce partiküller ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Topotecan Logenex sarı-sarı-yeşil bir çözeltidir. Görünür parçacıklar gözlenirse, ürün uygulanmamalıdır.

Hastaya uygulanmadan önce 25 ila 50 mikrogram / ml arasında nihai bir konsantrasyon elde etmek için enjeksiyon için sodyum klorür 9 mg / ml (% 0.9) çözeltisi veya enjeksiyon için glikoz 50 mg / ml (% 5) çözeltisi ile daha fazla seyreltilmesi gerekir. .

Kanser ilaçlarının uygun şekilde taşınması ve atılması için normal prosedürler oluşturulmalıdır:

"Personel ilacı hazırlamak ve yönetmek için eğitilmelidir.

"Hamile personel bu ilaçla çalışmamalıdır.

"Bu ilacı kullanan personel maske, koruyucu gözlük ve eldiven dahil koruyucu giysiler giymelidir.

∠'Eldivenler dahil olmak üzere tüm uygulama veya temizlik maddeleri, yüksek sıcaklıkta yanma için yüksek riskli atık bertaraf torbalarında tutulmalıdır. Sıvı atıklar büyük miktarda su ile durulanabilir.

Cilt veya gözlerle yanlışlıkla temas derhal bol su ile tedavi edilmelidir. Tahriş devam ederse, bir doktora danışılmalıdır.

- kullanılmayan ürünler veya atıklar yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.