Oncotecan

Onkotekan kapsüller, birinci basamak rejimle yeniden tedavinin uygun olmadığı düşünülen nükseden küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olan yetişkin hastaların tedavisi için monoterapi olarak endikedir.

Topotekan monoterapisi aşağıdakilerin tedavisi için endikedir

- birinci basamak veya sonraki tedavinin başarısız olmasından sonra yumurtalık metastatik karsinomu olan hastalar.

- birinci basamak rejimle yeniden tedavinin uygun olmadığı düşünülen nükseden küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olan hastalar.

Topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde radyoterapi sonrası tekrarlayan serviks karsinomu olan hastalar ve Evre IVB hastalığı olan hastalar için endikedir. Sisplatine önceden maruz kalan hastalar, kombinasyonla tedaviyi haklı çıkarmak için sürekli tedavi gerektirmeyen bir aralık gerektirir.

Onkotekan kapsüller sadece kemoterapötik ajanların kullanımında deneyimli bir doktor tarafından reçete edilmeli ve tedavi denetlenmelidir.

Pozoloji

Topotekanın ilk seyrinin uygulanmasından önce, hastaların başlangıç nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olmalıdır⁹/ l,> 100 x 10 trombosit sayısı⁹/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl (gerekirse transfüzyondan sonra).

Başlangıç dozu

Oncotecan kapsüllerinin önerilen dozu 2.3 mg / m'dir² vücut yüzey alanı, her bir kursun başlangıcı arasında üç haftalık bir aralıkla birbirini takip eden beş gün boyunca uygulanır. İyi tolere edilirse, hastalık ilerleyene kadar tedavi devam edebilir.

Kapsül (ler) tamamen yutulmalı ve ezilmemeli veya bölünmemelidir.

Onkotekan kapsüller yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Sonraki dozlar

Nötrofil sayısı> 1 x 10 olmadığı sürece topotekan yeniden uygulanmamalıdır⁹/ l, trombosit sayısı> 100 x 10'dur⁹/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeninin yönetimi için standart onkoloji uygulaması, topotekanın diğer tıbbi ürünlerle (ör. G-CSF) veya nötrofil sayısını korumak için dozu azaltmak.

Şiddetli nötropeni yaşayan hastalar için dozun azaltılması seçilirse (nötrofil sayısı <0.5 x 10⁹/ l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropeni veya nötropeni nedeniyle tedavisi gecikmiş olan doz, 0.4 mg / m azaltılmalıdır²/ gün ila 1.9 mg / m²/ gün (veya daha sonra 1.5 mg / m'ye kadar)²/ gün gerekirse).

Trombosit sayısı 25 x 10'un altına düşerse dozlar da benzer şekilde azaltılmalıdır⁹/L. Klinik çalışmalarda, dozun 1.5 mg / m'nin altına düşürülmesi gerekiyorsa topotekan kesildi²/gün.

Derece 3 veya 4 ishal yaşayan hastalar için doz 0.4 mg / m azaltılmalıdır²sonraki kurslar için / gün. Derece 2 ishali olan hastaların aynı doz modifikasyon kılavuzlarına uymaları gerekebilir.

İshalin anti-ishal ajanları ile proaktif yönetimi önemlidir. Şiddetli ishal vakaları oral veya intravenöz elektrolit ve sıvıların uygulanmasını ve topotekan tedavisinin kesilmesini gerektirebilir.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kreatinin klerensi 30 ila 49 ml / dakika arasında olan küçük hücreli akciğer karsinomu olan hastalarda oral topotekanın önerilen monoterapi dozu 1.9 mg / m'dir²/ gün üst üste beş gün. İyi tolere edilirse, doz 2.3 mg / m'ye yükseltilebilir²sonraki döngülerde / gün.

Kreatinin klerensi 50 ml / dakikadan az olan Koreli hastalarda sınırlı veri, dozun daha da düşürülmesi gerekebileceğini düşündürmektedir.

Kreatinin klerensi <30 ml / dak olan hastalar için bir öneri yapmak için yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Oncotecan kapsüllerinin farmakokinetiği, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda özel olarak çalışılmamıştır. Bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için Oncotecan kapsülleri ile yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Yaşlı

65 yaşın üzerindeki hastalar ile yetişkin yaştaki genç hastalar arasında etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Bununla birlikte, hem oral hem de intravenöz topotekanın uygulandığı iki çalışmada, oral topotekan alan 65 yaşın üzerindeki hastalar, 65 yaşından küçüklere kıyasla ilaca bağlı ishalde bir artış yaşamıştır.

Topotekan kullanımı, sitotoksik kemoterapi uygulamasında uzmanlaşmış birimlerle sınırlandırılmalıdır. Topotekan sadece kemoterapi kullanımında deneyimli bir doktor gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji

Topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, sisplatin için tam reçete bilgisine başvurulmalıdır.

Topotekanın ilk seyrinin uygulanmasından önce, hastaların başlangıç nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olmalıdır⁹/ l,> 100 x 10 trombosit sayısı⁹/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Yumurtalık ve küçük hücreli akciğer karsinomu

Başlangıç dozu

Önerilen topotekan dozu 1.5 mg / m'dir² vücut yüzey alanı, her bir kursun başlangıcı arasında üç haftalık bir aralıkla, birbirini izleyen beş gün boyunca günde 30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla uygulanır. İyi tolere edilirse, hastalık ilerleyene kadar tedavi devam edebilir.

Sonraki dozlar

Nötrofil sayısı> 1 x 10 olmadığı sürece topotekan yeniden uygulanmamalıdır⁹/ l, trombosit sayısı> 100 x 10'dur⁹/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeninin yönetimi için standart onkoloji uygulaması, topotekanın diğer tıbbi ürünlerle (ör. G-CSF) veya nötrofil sayısını korumak için dozu azaltmak.

Şiddetli nötropeni yaşayan hastalar için dozun azaltılması seçilirse (nötrofil sayısı <0.5 x 10⁹/ l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropeni veya nötropeni nedeniyle tedavisi gecikmiş olan doz, 0.25 mg / m azaltılmalıdır²/ gün ila 1.25 mg / m²/ gün (veya daha sonra 1.0 mg / m'ye kadar)²/ gün gerekirse).

Trombosit sayısı 25 x 10'un altına düşerse dozlar da benzer şekilde azaltılmalıdır⁹/L. Klinik çalışmalarda, doz 1.0 mg / m'ye düşürülmüşse topotekan kesildi²/ gün ve yan etkileri yönetmek için daha fazla doz azaltılması gerekiyordu.

Servikal karsinom

Başlangıç dozu

Önerilen topotekan dozu 0.75 mg / m'dir²1, 2 ve 3. günlerde 30 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan gün. Sisplatin, 1. günde 50 mg / m'lik bir dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanır²/ gün ve topotekan dozunu takip ederek. Bu tedavi programı altı kurs için veya ilerleyici hastalığa kadar her 21 günde bir tekrarlanır.

Sonraki dozlar

Nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olmadığı sürece topotekan yeniden uygulanmamalıdır⁹/ l, trombosit sayısı> 100 x 10'dur⁹/ l ve hemoglobin seviyesi> 9 g / dl'dir (gerekirse transfüzyondan sonra).

Nötropeninin yönetimi için standart onkoloji uygulaması, topotekanın diğer tıbbi ürünlerle (ör. G-CSF) veya nötrofil sayısını korumak için dozu azaltmak.

Şiddetli nötropeni yaşayan hastalar için dozun azaltılması seçilirse (nötrofil sayısı <0.5 x 10⁹/ l) yedi gün veya daha fazla veya ateş veya enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropeni veya nötropeni nedeniyle tedavisi gecikmiş olan doz,% 20 ila 0.60 mg / m azaltılmalıdır²sonraki kurslar için / gün (veya daha sonra 0.45 mg / m'ye kadar)²/ gün gerekirse).

Trombosit sayısı 25 x 10'un altına düşerse dozlar da benzer şekilde azaltılmalıdır⁹/L.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Monoterapi (yumurtalık ve küçük hücreli akciğer karsinomu):

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <20 ml / dak) topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu hasta grubunda topotekan kullanılması önerilmez.

Sınırlı veriler, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerektiğini göstermektedir. Yumurtalık veya küçük hücreli akciğer karsinomu ve 20 ila 39 ml / dakika arasında kreatinin klerensi olan hastalarda önerilen monoterapi topotekan dozu 0.75 mg / m'dir²/ gün üst üste beş gün.

Kombinasyon tedavisi (servikal karsinom):

Serviks kanseri tedavisi için sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda, tedaviye sadece serum kreatinininin 1.5 mg / dl'ye eşit veya daha az olan hastalarda başlanmıştır. Topotekan / sisplatin kombinasyon tedavisi sırasında serum kreatinin 1.5 mg / dl'yi aşarsa, sisplatin dozunun azaltılması / devamı ile ilgili herhangi bir tavsiye için tam reçete bilgisine başvurulması önerilir. Sisplatin kesilirse, serviks kanseri olan hastalarda topotekan ile devam eden monoterapiye ilişkin yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Az sayıda hepatik bozukluğu olan hastaya (1.5 ila 10 mg / dl arasında serum bilirubin) 1.5 mg / m'de intravenöz topotekan verildi²/ gün her üç haftada bir beş gün. Topotekan klerensinde bir azalma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur.

Siroz nedeniyle ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (serum bilirubin> 10 mg / dl) olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Topotekanın bu hasta grubunda kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

2 ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Kullanmadan önce topotekan yeniden oluşturulmalı ve daha fazla seyreltilmelidir.

- Aktif maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

- Emzirme.

- Başlangıçtaki nötrofiller <1.5 x 10 ile kanıtlandığı gibi, ilk kursa başlamadan önce şiddetli kemik iliği depresyonu⁹/ l ve / veya trombosit sayısı <100 x 10⁹/L.

“Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

â’ Emzirme.

â’ Temel nötrofiller <1.5 x 10 ile kanıtlandığı gibi, ilk kursa başlamadan önce şiddetli kemik iliği depresyonu⁹/ l ve / veya trombosit sayısı <100 x 10⁹/L.

Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombositler dahil tam kan sayımı düzenli olarak belirlenmelidir.

Diğer sitotoksik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, topotekan ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsise ve sepsise bağlı ölümlere yol açan miyelosupresyon bildirilmiştir.

Topotekan kaynaklı nötropeni nötropenik kolite neden olabilir. Topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda nötropenik kolite bağlı ölümler bildirilmiştir. Ateş, nötropeni ve uyumlu bir karın ağrısı paterni ile başvuran hastalarda nötropenik kolit olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalığı (ILD) raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. Altta yatan risk faktörleri arasında ILD öyküsü, pulmoner fibroz, akciğer kanseri, radyasyona torasik maruziyet ve pnömotoksik maddelerin kullanımı ve / veya koloni uyarıcı faktörler bulunur. Hastalar ILD'yi gösteren pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir (örn. öksürük, ateş, dispne ve / veya hipoksi) ve yeni bir ILD tanısı doğrulanırsa topotekan kesilmelidir.

Topotekan monoterapisi ve topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde klinik olarak anlamlı trombositopeni ile ilişkilidir. Oncotecan reçete edilirken bu dikkate alınmalıdır, örn. tümör kanaması riski yüksek olan hastalar tedavi için düşünülürse.

Beklendiği gibi, performans durumu düşük (PS> 1) olan hastalar daha düşük yanıt oranına ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi komplikasyon insidansına sahiptir. Hastaların PS 3'e bozulmamasını sağlamak için tedavi verildiğinde performans durumunun doğru değerlendirilmesi önemlidir.

Topotekan kısmen böbrek atılımı ile elimine edilir ve böbrek yetmezliği topotekana daha fazla maruz kalmaya neden olabilir. Kreatinin klerensi 30 ml / dakikadan az olan oral topotekan alan hastalar için doz önerileri belirlenmemiştir. Bu hastalarda topotekan kullanılması önerilmez.

Az sayıda hepatik bozukluğu olan hastaya (1.5 ila 10 mg / dl arasında serum bilirubin) 1.5 mg / m'de intravenöz topotekan verildi²/ gün her üç haftada bir beş gün. Topotekan klerensinde bir azalma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (serum bilirubin> 10 mg / dl) topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu hastalarda topotekan kullanılması önerilmez.

Oral topotekan tedavisi sırasında hastaneye yatmayı gerektiren şiddetli ishal dahil ishal bildirilmiştir. Oral topotekan ile ilişkili ishal, ilaca bağlı nötropeni ve sekelleri ile aynı zamanda ortaya çıkabilir. İlaç uygulamadan önce bu yan etkiler ve erken ve ishalin tüm belirti ve semptomlarının proaktif yönetimi ile ilgili olarak hastalarla iletişim önemlidir. Kanser tedavisine bağlı ishal (CTID) önemli morbidite ile ilişkilidir ve hayatı tehdit edici olabilir. Oral topotekan tedavisi sırasında ishal meydana gelirse, doktorlara ishali agresif bir şekilde yönetmeleri tavsiye edilir. CTID'in agresif yönetimini tanımlayan klinik kılavuzlar arasında hasta iletişimi ve farkındalığı, erken uyarı işaretlerinin tanınması, anti-ishal ve antibiyotik kullanımı, sıvı alımında ve diyetinde değişiklikler ve hastaneye yatış ihtiyacı hakkında spesifik öneriler bulunmaktadır.

İntravenöz topotekan aşağıdaki klinik durumlarda düşünülmelidir: kontrolsüz kusma, yutma bozuklukları, kontrolsüz ishal, klinik durumlar ve gastrointestinal motiliteyi ve ilaç emilimini değiştirebilecek ilaçlar.

Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombositler dahil tam kan sayımı düzenli olarak belirlenmelidir .

Diğer sitotoksik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, topotekan ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsise ve sepsise bağlı ölümlere yol açan miyelosupresyon bildirilmiştir.

Topotekan kaynaklı nötropeni nötropenik kolite neden olabilir. Topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda nötropenik kolite bağlı ölümler bildirilmiştir. Ateş, nötropeni ve uyumlu bir karın ağrısı paterni ile başvuran hastalarda nötropenik kolit olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalığı (ILD) raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. Altta yatan risk faktörleri arasında ILD öyküsü, pulmoner fibroz, akciğer kanseri, radyasyona torasik maruziyet ve pnömotoksik maddelerin kullanımı ve / veya koloni uyarıcı faktörler bulunur. Hastalar ILD'yi gösteren pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir (örn. öksürük, ateş, dispne ve / veya hipoksi) ve yeni bir ILD tanısı doğrulanırsa topotekan kesilmelidir.

Topotekan monoterapisi ve topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde klinik olarak anlamlı trombositopeni ile ilişkilidir. Oncotecan reçete edilirken bu dikkate alınmalıdır, örn. tümör kanaması riski yüksek olan hastalar tedavi için düşünülürse.

Beklendiği gibi, performans durumu düşük (PS> 1) olan hastalar daha düşük yanıt oranına ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi komplikasyon insidansına sahiptir. Hastaların PS 3'e bozulmamasını sağlamak için tedavi verildiğinde performans durumunun doğru değerlendirilmesi önemlidir.

Siroz nedeniyle ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <20 ml / dak) veya ciddi derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (serum bilirubin> 10 mg / dl) olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda yeterli deneyim yoktur. Bu hasta gruplarında topotekan kullanılması önerilmez.

Az sayıda hepatik bozukluğu olan hastaya (1.5 ila 10 mg / dl arasında serum bilirubin) 1.5 mg / m'de intravenöz topotekan verildi²/ gün her üç haftada bir beş gün. Topotekan klerensinde bir azalma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubu için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur.

Nükseden küçük hücreli akciğer kanseri olan hastaları içeren klinik çalışmalarda, oral topotekan monoterapisinin doz sınırlayıcı toksisitesinin hematolojik olduğu bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve geri dönüşümlüdür. Kümülatif hematolojik veya hematolojik olmayan toksisite belirtisi yoktu.

Sunulan hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylarla ilişkili frekanslar, oral topotekan tedavisi ile ilişkili / muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar içindir.

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve mutlak frekansa (rapor edilen tüm olaylar) göre aşağıda listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10,000 ila <1 / 1,000), çok nadir (<10,0 bilinmiyor.

Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Yukarıda listelenen advers olaylar, performans durumu düşük olan hastalarda daha yüksek sıklıkta ortaya çıkma potansiyeline sahiptir.

Güvenlik verileri, 2.536 oral topotekan monoterapisi (relaps SCLC'li 275 hasta ve relaps SCLC olmayan 407) uygulanan nüks akciğer kanseri olan 682 hastanın entegre veri setine dayanarak sunulmaktadır.

Hematolojik

Nötropeni

Şiddetli nötropeni (Derece 4 - nötrofil sayısı <0.5 x 10⁹/ l) kursların% 13'ünde hastaların% 32'sinde görülmüştür. Şiddetli nötropeninin başlaması için ortalama süre, ortalama süresi 7 gün olan 12. gündü. Şiddetli nötropenili kursların% 34'ünde süre> 7 gündü. Kurs 1'de insidans% 20, kurs 4'te insidans% 8 idi. Enfeksiyon, sepsis ve febril nötropeni hastaların sırasıyla% 17,% 2 ve% 4'ünde meydana geldi. Sepsise bağlı ölüm hastaların% 1'inde meydana geldi. Pansitopeni bildirilmiştir. Kursların% 8'inde hastaların% 19'una büyüme faktörleri uygulanmıştır.

Trombositopeni

Şiddetli trombositopeni (Derece 4 - trombositler <10 x 10⁹/ l) kursların% 2'sinde hastaların% 6'sında meydana gelmiştir. Şiddetli trombositopeninin başlaması için ortalama süre, ortalama süresi 2.5 gün olan 15. gündü. Şiddetli trombositopeni olan kursların% 18'inde süre> 7 gündü. Orta trombositopeni (Derece 3 - 10.0 ve 50.0 x 10 arasında trombositler⁹/ l) kursların% 14'ünde hastaların% 29'unda meydana gelmiştir. Kursların% 4'ünde hastaların% 10'una trombosit transfüzyonu yapıldı. Tümör kanamalarına bağlı ölümler de dahil olmak üzere trombositopeni ile ilişkili önemli sekellerin raporları seyrek olmuştur.

Anemi

Hastaların% 25'inde (kursların% 12'si) orta ila şiddetli anemi (Derece 3 ve 4 - Hb â ‰ 8.0 g / dl) meydana geldi. Orta ila şiddetli aneminin başlaması için ortalama süre, ortalama süresi 7 gün olan 12. gündü. Orta ila şiddetli anemisi olan kursların% 46'sında süre> 7 gündü. Kırmızı kan hücresi transfüzyonu hastaların% 30'unda (kursların% 13'ü) verildi. Kursların% 8'inde hastaların% 10'una eritropoietin uygulandı.

Hematolojik olmayan

En sık bildirilen hematolojik olmayan etkiler bulantı (% 37), ishal (% 29), yorgunluk (% 26), kusma (% 24), alopesi (% 21) ve anoreksidir (% 18). Tüm vakalar ilişkili nedensellikten bağımsızdı. Topotekan uygulamasıyla ilişkili / muhtemelen ilişkili olduğu bildirilen ciddi vakalar (CTC Derece 3/4) için insidans ishal% 5, yorgunluk% 4, kusma% 3, bulantı% 3 ve anoreksiya% 2 idi.

İlaca bağlı ishalin genel insidansı% 22 idi; bunlardan% 4'ü Derece 3 ve% 0.4'ü Derece 4 idi. İlaca bağlı ishal, 65 yaşın üzerindeki hastalarda (% 28) 65 yaşın altındaki hastalara (% 19) göre daha sıktı.

Hastaların% 9'unda topotekan uygulaması ile ilişkili / muhtemelen ilişkili tam alopesi ve hastaların% 11'inde topotekan uygulamasıyla ilişkili / muhtemelen ilişkili kısmi alopesi gözlenmiştir.

Hematolojik olmayan etkilerle ilişkili terapötik müdahaleler, kursların% 38'inde hastaların% 47'sine verilen anti-emetik ajanları ve kursların% 6'sında hastaların% 15'ine verilen anti-ishal ajanlarını içermiştir. Kursların% 24'ünde hastaların% 30'una 5-HT3 antagonisti uygulandı. Kursların% 5'inde hastaların% 13'üne Loperamid uygulandı. Derece 2 veya daha kötü ishalin başlaması için ortalama süre 9 gündü.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Relaps yumurtalık kanseri olan 523 hastayı ve relaps küçük hücreli akciğer kanseri olan 631 hastayı içeren doz bulma çalışmalarında, topotekan monoterapisinin doz sınırlayıcı toksisitesinin hematolojik olduğu bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve geri dönüşümlüdür. Kümülatif hematolojik veya hematolojik olmayan toksisite belirtisi yoktu.

Serviks kanseri klinik çalışmalarında sisplatin ile kombinasyon halinde verildiğinde topotekanın güvenlik profili, topotekan monoterapisinde görülenlerle tutarlıdır. Topotekan ile kombinasyon halinde topotekan ile tedavi edilen hastalarda topotekan monoterapisine göre genel hematolojik toksisite daha düşüktür, ancak sadece sisplatinden daha yüksektir.

Topotekan sisplatin ile kombinasyon halinde verildiğinde ek advers olaylar görülmüştür; bununla birlikte, bu olaylar sisplatin monoterapisi ile görülmüştür ve topotekan ile ilişkilendirilmemiştir. Sisplatin kullanımı ile ilişkili advers olayların tam listesi için sisplatin için reçete bilgilerine başvurulmalıdır.

Topotekan monoterapisi için entegre güvenlik verileri aşağıda sunulmuştur.

Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfı ve mutlak sıklığa (rapor edilen tüm olaylar) göre listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 ila <1 / 1,000); çok nadir (<1 /10000000) veri mevcut değil) ve bilinmeyen (.

Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Yukarıda listelenen advers olaylar, performans durumu düşük olan hastalarda daha yüksek sıklıkta ortaya çıkma potansiyeline sahiptir.

Aşağıda listelenen hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylarla ilişkili frekanslar, topotekan tedavisi ile ilişkili / muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen advers olay raporlarını temsil eder.

Hematolojik

Nötropeni: Şiddetli (nötrofil sayısı <0.5 x 10⁹/ l) kurs 1 sırasında hastaların% 55'inde, süresi> yedi gün% 20'de ve genel olarak hastaların% 77'sinde (kursların% 39'u). Şiddetli nötropeni ile ilişkili olarak, kurs 1 sırasında hastaların% 16'sında ve hastaların% 23'ünde (kursların% 6'sı) ateş veya enfeksiyon meydana geldi. Şiddetli nötropeninin başlaması için geçen ortalama süre dokuz gün ve medyan süre yedi gündü. Şiddetli nötropeni, genel olarak kursların% 11'inde yedi günden fazla sürdü. Klinik çalışmalarda tedavi edilen tüm hastalar arasında (hem şiddetli nötropenisi olanlar hem de şiddetli nötropeni geliştirmeyenler dahil),% 11'i (kursların% 4'ü) ateş ve% 26'sı (kursların% 9'u) enfeksiyon geliştirdi. Ek olarak, tedavi edilen tüm hastaların% 5'inde (kursların% 1'i) sepsis gelişti.

Trombositopeni: Şiddetli (trombositler <25 x 10⁹/ l) hastaların% 25'inde (kursların% 8'i); orta (trombositler 25.0 ile 50.0 x 10 arasında⁹/ l) hastaların% 25'inde (kursların% 15'i). Şiddetli trombositopeninin başlaması için ortalama süre, 15. gün ve medyan süre beş gündü.

Kursların% 4'ünde trombosit transfüzyonu yapıldı. Tümör kanamalarına bağlı ölümler de dahil olmak üzere trombositopeni ile ilişkili önemli sekellerin raporları seyrek olmuştur.

Anemi:

Hastaların% 37'sinde (kursların% 14'ü) orta ila şiddetli (Hb â ‰ 8.0 g / dl). Kırmızı hücre transfüzyonu hastaların% 52'sinde (kursların% 21'i) verildi.

Hematolojik olmayan

Sık bildirilen hematolojik olmayan etkiler bulantı (% 52), kusma (% 32), ishal (% 18), kabızlık (% 9) ve mukozit (% 14) gibi gastrointestinal idi. Şiddetli (Derece 3 veya 4) bulantı, kusma, ishal ve mukozit insidansı sırasıyla% 4, 3, 2 ve 1 idi.

Hastaların% 4'ünde hafif karın ağrısı bildirilmiştir.

Topotekan alan hastaların yaklaşık% 25'inde yorgunluk ve% 16'sında asteni gözlenmiştir. Şiddetli (Derece 3 veya 4) yorgunluk ve asteni% 3 insidansla meydana geldi.

Hastaların% 30'unda toplam veya belirgin alopesi ve hastaların% 15'inde kısmi alopesi gözlenmiştir.

Topotekan tedavisi ile ilişkili veya muhtemelen ilişkili olarak kaydedilen diğer ciddi olaylar anoreksiya (% 12), halsizlik (% 3) ve hiperbilirubinemi (% 1) idi.

Döküntü, ürtiker, anjiyoödem ve anafilaktik reaksiyonlar gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların% 4'ünde döküntü ve hastaların% 1.5'inde kaşıntı bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı Kart Şeması

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlandaHPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: [email protected]

Topotekan kapsüller (önerilen dozun 5 katına kadar) ve intravenöz topotekan (önerilen dozun 10 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozlar bildirilmiştir. Doz aşımı sonrasında gözlenen belirti ve semptomlar, topotekan ile ilişkili bilinen istenmeyen olaylarla tutarlıydı. Doz aşımının birincil komplikasyonları kemik iliği supresyonu ve mukozittir. Ek olarak, intravenöz topotekan doz aşımı ile yüksek hepatik enzimler bildirilmiştir.

Topotekan doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Daha fazla yönetim, klinik olarak belirtildiği gibi veya varsa ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği gibi olmalıdır.

İntravenöz topotekan (önerilen dozun 10 katına kadar) ve topotekan kapsüller (önerilen dozun 5 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda aşırı doz bildirilmiştir. Doz aşımı sonrasında gözlenen belirti ve semptomlar, topotekan ile ilişkili bilinen istenmeyen olaylarla tutarlıydı. Doz aşımının birincil komplikasyonları kemik iliği supresyonu ve mukozittir. Ek olarak, intravenöz topotekan doz aşımı ile yüksek hepatik enzimler bildirilmiştir.

Topotekan doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Daha fazla yönetim, klinik olarak belirtildiği gibi veya varsa ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği gibi olmalıdır.

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar: ATC kodu: L01XX17.

Etki mekanizması

Topotekanın anti-tümör aktivitesi, hareketli replikasyon çatalının önüne sokulan burulma suşunu hafiflettiği için DNA replikasyonuna yakından katılan bir enzim olan topoizomeraz-I'nin inhibisyonunu içerir. Topotekan, katalitik mekanizmanın bir ara maddesi olan kovalent enzim ve iplik temizlenmiş DNA kompleksini stabilize ederek topoizomeraz-I'yi inhibe eder. Topoizomeraz-I'nin topotekan tarafından inhibisyonunun hücresel sekelleri, proteinle ilişkili DNA tek iplikli kopmalarının indüklenmesidir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Tekrarlanan SCLC

Faz III çalışması (Çalışma 478) oral topotekan artı en iyi destekleyici bakım karşılaştırıldı (BSC) (n = 71) sadece BSC ile (n = 70) birinci basamak tedaviden sonra tekrarlayan hastalarda (ilerleme için medyan süre [TTP] birinci basamak tedaviden: oral topotekan artı BSC için 84 gün, Sadece BSC için 90 gün) ve intravenöz kemoterapi ile yeniden tedavinin uygun olmadığı düşünülmüştür. Oral topotekan artı BSC grubunda, sadece BSC grubuna kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur (Log-rank p = 0.0104). Oral topotekan artı BSC grubu için sadece BSC grubuna göre ayarlanmamış tehlike oranı 0.64'tür (% 95 CI: 0.45, 0.90). Oral topotekan artı BSC ile tedavi edilen hastalarda medyan sağkalım, sadece BSC alan hastalar için 13.9 haftaya (% 95 CI: 18.3, 31.6) kıyasla 25.9 hafta (% 95 CI: 11.1, 18.6) idi (p = 0.0104).

Kör olmayan bir değerlendirme kullanan semptomların hasta kendi kendine raporları, oral topotekan artı BSC için semptom yararı için tutarlı bir eğilim gösterdi

Önceki bir kemoterapi rejiminin tamamlanmasından> 90 gün sonra tekrarlayan hastalarda oral topotekanın intravenöz topotekanın etkinliğini değerlendirmek için bir Faz II çalışması (Çalışma 065) ve bir Faz III çalışması (Çalışma 396) gerçekleştirilmiştir (bkz. Tablo 1) . Oral ve intravenöz topotekan, bu iki çalışmanın her birinde kör olmayan bir semptom ölçeği değerlendirmesinde hastanın kendi raporlarında nüks duyarlı SCLC'si olan hastalarda benzer semptom palliasyonu ile ilişkilendirilmiştir.

Tablo 1 Oral veya intravenöz topotekan ile tedavi edilen SCLC hastalarında sağkalım, yanıt oranı ve ilerleme süresinin özeti

N = tedavi edilen toplam hasta sayısı

CI = güven aralığı

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda oral topotekanın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar: diğer antineoplastik ajanlar, ATC kodu: L01XX17.

Etki mekanizması

Topotekanın anti-tümör aktivitesi, hareketli replikasyon çatalının önüne sokulan burulma suşunu hafiflettiği için DNA replikasyonuna yakından katılan bir enzim olan topoizomeraz-I'nin inhibisyonunu içerir. Topotekan, katalitik mekanizmanın bir ara maddesi olan kovalent enzim ve iplik temizlenmiş DNA kompleksini stabilize ederek topoizomeraz-I'yi inhibe eder. Topoizomeraz-I'nin topotekan tarafından inhibisyonunun hücresel sekelleri, proteinle ilişkili DNA tek iplikli kopmalarının indüklenmesidir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Tekrarlayan yumurtalık kanseri

Platin bazlı kemoterapi ile yumurtalık karsinomu için tedavi edilen hastalarda topotekan ve paklitakselin karşılaştırmalı bir çalışmasında (n = 112 ve 114, sırasıyla) yanıt oranı (% 95 CI) % 20.5 idi (% 13, % 28) % 14'e karşı (% 8, % 20) ve 15 haftaya karşı 19 hafta ilerlemeye kadar geçen ortalama süre (tehlike oranı 0.7 [0.6, 1.0] topotekan ve paklitaksel için, sırasıyla. Ortalama genel sağkalım topotekan için 62 hafta, paklitaksel için 53 hafta idi (tehlike oranı 0.9 [0.6, 1.3]).

Tüm yumurtalık karsinom programındaki yanıt oranı (daha önce sisplatin veya sisplatin ve paklitaksel ile tedavi edilen n = 392)% 16 idi. Klinik çalışmalarda ortanca yanıt süresi 7.6-11.6 haftaydı. Sisplatin tedavisinden sonraki 3 ay içinde refrakter veya nükseden hastalarda (n = 186), yanıt oranı% 10'dur.

Bu veriler, tıbbi ürünün genel güvenlik profili, özellikle de önemli hematolojik toksisite bağlamında değerlendirilmelidir.

Tekrarlayan yumurtalık kanseri olan 523 hastanın verileri üzerinde ek bir retrospektif analiz yapılmıştır. Genel olarak, 87 tam ve kısmi yanıt gözlenmiştir, bunlardan 13'ü daha sonra 5 ve 6 ve 3 döngüleri sırasında meydana gelmiştir. 6'dan fazla tedavi döngüsü alan hastaların% 91'i çalışmayı planlandığı gibi tamamladı veya hastalık ilerleyene kadar tedavi edildi, sadece% 3'ü advers olaylar için geri çekildi.

Tekrarlanan SCLC

Faz III çalışması (Çalışma 478) oral topotekan artı en iyi destekleyici bakım karşılaştırıldı (BSC) (n = 71) sadece BSC ile (n = 70) birinci basamak tedaviden sonra tekrarlayan hastalarda (ilerleme için medyan süre [TTP] birinci basamak tedaviden: oral topotekan artı BSC için 84 gün, Sadece BSC için 90 gün) ve intravenöz kemoterapi ile yeniden tedavinin uygun olmadığı düşünülmüştür. Oral topotekan artı BSC grubunda, sadece BSC grubuna kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur (Log-rank p = 0.0104). Oral topotekan artı BSC grubu için sadece BSC grubuna göre ayarlanmamış tehlike oranı 0.64'tür (% 95 CI: 0.45, 0.90). Oral topotekan artı BSC ile tedavi edilen hastalarda medyan sağkalım, sadece BSC alan hastalar için 13.9 haftaya (% 95 CI: 11.1, 18.6) kıyasla 25.9 hafta (% 95 CI: 11.1, 18.6) idi (p = 0.0104).

Kör olmayan bir değerlendirme kullanan semptomların hasta kendi kendine raporları, oral topotekan artı BSC için semptom yararı için tutarlı bir eğilim gösterdi

Önceki bir kemoterapi rejiminin tamamlanmasından> 90 gün sonra tekrarlayan hastalarda oral topotekanın intravenöz topotekanın etkinliğini değerlendirmek için bir Faz II çalışması (Çalışma 065) ve bir Faz III çalışması (Çalışma 396) gerçekleştirilmiştir (bkz. Tablo 1) . Oral ve intravenöz topotekan, bu iki çalışmanın her birinde kör olmayan bir semptom ölçeği değerlendirmesinde hastanın kendi raporlarında nüks duyarlı SCLC'si olan hastalarda benzer semptom palliasyonu ile ilişkilendirilmiştir.

Tablo 1. Oral topotekan veya intravenöz topotekan ile tedavi edilen SCLC hastalarında sağkalım, yanıt oranı ve ilerleme süresinin özeti

N = tedavi edilen toplam hasta sayısı.

CI = Güven aralığı.

Nüks, hassas SCLC hastalarında intravenöz (IV) topotekan ile siklofosfamid, doksorubisin ve vinkristin (CAV) karşılaştırılan bir başka randomize Faz III çalışmasında, toplam yanıt oranı CAV grubu için% 18.3'e kıyasla topotekan için% 24.3 idi. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre iki grupta benzerdi (sırasıyla 13.3 hafta ve 12.3 hafta).

İki grup için ortalama sağkalımlar sırasıyla 25.0 ve 24.7 hafta idi. IV topotekan ile CAV'ye göre sağkalım için tehlike oranı 1.04 (% 95 CI: 0.78 - 1.40) idi.

Birinci basamak tedaviye duyarlı nüks hastalığı olan hastalar için kombine küçük hücreli akciğer kanseri programında (n = 480) topotekana yanıt oranı% 20.2 idi. Ortanca sağkalım 30.3 hafta idi (% 95 CI: 27.6, 33.4).

Refrakter SCLC'si olan (birinci basamak tedaviye cevap vermeyenler) bir hasta popülasyonunda topotekana yanıt oranı% 4.0 idi.

Servikal karsinom

Randomize, Jinekolojik Onkoloji Grubu tarafından yürütülen karşılaştırmalı Faz III çalışması (GOG 0179) topotekan artı sisplatin (n = 147) sadece sisplatin ile karşılaştırıldı (n = 146) histolojik olarak doğrulanmış kalıcı tedavi için, cerrahi ve / veya radyasyon ile tedavi edici tedavinin uygun olmadığı serviksin tekrarlayan veya Evre IVB karsinomu. Topotekan artı sisplatin, ara analizler için ayarlandıktan sonra sisplatin monoterapisine göre genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fayda sağlamıştır (Log-rank p = 0.033).

Tablo 2. Çalışma sonuçları Çalışma GOG-0179

Sisplatin ile kemoradyoterapi sonrası 180 gün içinde nüks gösteren hastalarda (n = 39), topotekan artı sisplatin kolundaki medyan sağkalım 4.6 ay (% 95 CI :: 2.6, 6.1) ve 4.5 ay (% 95 CI: 2.9, 9.6) cispl için. 180 gün sonra tekrar eden hastalarda (n = 102), topotekan artı sisplatin kolundaki medyan sağkalım 9.9 ay (% 95 CI :: 7, 12.6) ve 6.3 ay (% 95 CI :: 4.9, 9.5) idi. 0.7 tehlike oranına sahip cisplatin kolu,.

Pediyatrik popülasyon

Topotekan ayrıca pediyatrik popülasyonda değerlendirildi; ancak, etkinlik ve güvenlik hakkında sadece sınırlı veri mevcuttur.

Tekrarlayan veya ilerleyici katı tümörlü çocukları (n = 108, yaş aralığı: bebek ila 16 yaş) içeren açık etiketli bir çalışmada, topotekan 2.0 mg / m'lik bir başlangıç dozunda uygulandı² tedaviye cevaba bağlı olarak her 3 haftada bir bir bir yıla kadar tekrarlanan 5 gün boyunca 30 dakikalık bir infüzyon olarak verilir. Tümör tipleri Ewing sarkomu / ilkel nöroektodermal tümör, nöroblastom, osteoblastom ve rabdomiyosarkom idi. Anti-tümör aktivitesi öncelikle nöroblastomlu hastalarda gösterilmiştir. Tekrarlayan ve refrakter katı tümörleri olan pediyatrik hastalarda topotekan toksisiteleri, yetişkin hastalarda tarihsel olarak görülenlere benzerdi. Bu çalışmada kırk altı (% 43) hasta 192 (% 42.1) kurs üzerinden G-CSF aldı; altmış beş (% 60) paketlenmiş kırmızı kan hücresi transfüzyonu ve 139 ve 159 ders (% 30.5 ve% 34.9) üzerinde trombositlerin elli (% 46) transfüzyonu aldı. Miyelosupresyonun doz sınırlayıcı toksisitesine dayanarak, tolere edilen maksimum doz (MTD) 2.0 mg / m'de belirlenmiştir²G-CSF ve 1.4 mg / m ile gün²refrakter katı tümörleri olan pediyatrik hastalarda farmakokinetik bir çalışmada G-CSF olmadan gün.

Dağıtım

Oral uygulamadan sonra topotekanın farmakokinetiği, 1.2 ila 3.1 mg / m dozlarını takiben kanser hastalarında değerlendirilmiştir²/ gün ve 4 mg / m²/ gün 5 gün boyunca günlük olarak uygulanır. İnsanlarda oral topotekanın (toplam ve lakton) biyoyararlanımı yaklaşık% 40'tır. Toplam topotekanın plazma konsantrasyonları (ör. lakton ve karboksilat formları) ve topotekan lakton (aktif kısım) sırasıyla yaklaşık 2.0 saat ve 1.5 saatte zirve yapar ve yaklaşık 3.0 ila 6.0 saatlik ortalama terminal yarılanma ömrü ile iki kat daha fazla azalır. Toplam maruziyet (EAA) dozla yaklaşık orantılı olarak artar. Tekrarlanan günlük dozlama ile topotekan birikimi çok azdır veya hiç yoktur ve çoklu dozlardan sonra farmakokinetikte bir değişiklik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Klinik öncesi çalışmalar, topotekanın plazma proteinlerine bağlanmasının düşük (% 35) olduğunu ve kan hücreleri ile plazma arasındaki dağılımın oldukça homojen olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon

Topotekanın klerensinin önemli bir yolu, halka açılmış karboksilat oluşturmak için lakton halkasının hidrolizidir. Hidroliz dışında topotekan, plazma, idrar ve dışkıda tanımlanan N-desmetil metabolitine (SB-209780) metabolize edilen küçük bir bileşen ile ağırlıklı olarak renal olarak temizlenir.

Eliminasyon

Beş günlük topotekan dozunu takiben topotekanla ilişkili materyalin genel olarak geri kazanılması, uygulanan oral dozun% 49 ila 72'si (ortalama% 57) idi. Yaklaşık% 20'si toplam topotekan olarak atıldı ve% 2'si idrarda N-desmetil topotekan olarak atıldı. Toplam topotekanın fekal eliminasyonu% 33 iken N-desmetil topotekanın fekal eliminasyonu% 1.5 idi. Genel olarak, N-desmetil metaboliti, idrar ve dışkıda muhasebeleştirilen toplam topotekanla ilişkili materyalin ortalama% 6'sından (% 4-8) daha azına katkıda bulunmuştur. İdrarda hem topotekan hem de N-desmetil topotekanın o-glukuronidleri tanımlanmıştır. Ortalama metabolit: ana plazma EAA oranı hem toplam topotekan hem de topotekan lakton için% 10'dan azdı.

İn vitrotopotekan insan P450 enzimlerini CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A veya CYP4A'yı inhibe etmedi veya insan sitosolik enzimleri dihidropirimidin veya ksantin oksidazı inhibe etmedi.

ABCB1 (P-gp) ve ABCG2 (BCRP) inhibitörünün birlikte uygulanmasını takiben, elakridar (GF120918) oral topotekan, AUC ile 100 ila 1000 mg arasında_0-∞ topotekan lakton ve toplam topotekan yaklaşık 2.5 kat artmıştır.

Oral topotekanın 4 saat içinde oral siklosporin A (15 mg / kg), bir taşıyıcı ABCB1 (P-gp) ve ABCC1 (MRP-1) inhibitörü ve metabolize edici enzim CYP3A4'ün uygulanması, normalleştirilmiş AUC0 dozunu arttırdı. Topotekan lakton ve toplam topotekan yaklaşık 2.0- ve 2.

Maruz kalma derecesi, yüksek yağlı bir öğünden sonra ve açlık durumunda benzerdi, t_mak 1.5 ila 3 saat (topotekan lakton) ve 3 ila 4 saat (toplam topotekan) gecikti.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral topotekanın farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Çapraz çalışma analizinin sonuçları, topotekan uygulamasını takiben aktif kısım olan topotekan laktonuna maruz kalmanın, böbrek fonksiyonlarında azalma ile arttığını göstermektedir. Geometrik ortalama topotekan lakton dozu normalize EAA_(0-)ž) kreatinin klerens değerleri 80 ml / dk'dan, 50 ila 80 ml / dk ve 30 ila 49 ml / dk'dan fazla olan hastalarda değerler sırasıyla 9.4, 11.1 ve 12.0 ng * h / ml idi. Bu analizde kreatinin klerensi Cockcroft-Gault yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. Vücut ağırlığı için düzeltilmiş MDRD formülü kullanılarak glomerüler filtrasyon hızı (ml / dak) tahmin edilirse benzer sonuçlar elde edildi. Kreatinin klerensi> 60 ml / dak olan hastalar topotekanın etkinlik / güvenlik çalışmalarına dahil edilmiştir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonunda hafif bir azalma olan hastalarda normal başlangıç dozunun kullanılması düşünülmektedir.

Böbrek yetmezliği olan Koreli hastalar genellikle aynı derecede böbrek yetmezliği olan Asyalı olmayan hastalara göre daha yüksek maruziyete sahipti. Bu bulgunun klinik önemi belirsizdir. Geometrik ortalama topotekan lakton dozu normalize EAA_(0-)ž) Koreli hastalar için değerler, kreatinin klerens değerleri 80 ml / dk'dan, 50 ila 80 ml / dk ve 30 ila 49 ml / dk'dan fazla olan hastalarda sırasıyla 7.9, 12.9 ve 19.7 ng * h / ml idi. Koreliler dışında böbrek yetmezliği olan Asyalı hastalardan veri yoktur.

Cinsiyet

İleri katı tümörlü 217 hastada yapılan çapraz çalışma analizi, cinsiyetin Oncotecan kapsüllerinin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı ölçüde etkilemediğini gösterdi.

Dağıtım

Topotekanın 0.5 ila 1.5 mg / m dozlarında intravenöz uygulanmasını takiben² beş gün boyunca günde 30 dakikalık bir infüzyon olarak topotekan, karaciğer kan akışının yaklaşık 2 / 3'üne karşılık gelen 62 l / s (SD 22) yüksek plazma klerensi gösterdi. Topotekan ayrıca yüksek bir dağılım hacmine, yaklaşık 132l (SD 57) ve nispeten kısa bir yarı ömre 2-3 saat sahipti. Farmakokinetik parametrelerin karşılaştırılması, 5 günlük dozlama boyunca farmakokinetikte herhangi bir değişiklik önermemiştir. Eğrinin altındaki alan, dozdaki artışla orantılı olarak yaklaşık olarak artmıştır. Tekrarlanan günlük dozlama ile topotekan birikimi çok azdır veya hiç yoktur ve çoklu dozlardan sonra farmakokinetikte bir değişiklik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Klinik öncesi çalışmalar, topotekanın plazma proteinlerine bağlanmasının düşük (% 35) olduğunu ve kan hücreleri ile plazma arasındaki dağılımın oldukça homojen olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon

Topotekanın ortadan kaldırılması insanda sadece kısmen araştırılmıştır. Topotekanın klerensinin önemli bir yolu, halka açılmış karboksilat oluşturmak için lakton halkasının hidrolizidir.

Metabolizma topotekanın ortadan kaldırılmasının <% 10'unu oluşturur. Hücre bazlı bir tahlilde ebeveyn ile benzer veya daha az aktiviteye sahip olduğu gösterilen bir N-desmetil metaboliti idrar, plazma ve dışkıda bulundu. Ortalama metabolit: ana EAA oranı hem toplam topotekan hem de topotekan lakton için <% 10 idi. İdrarda topotekan ve N-desmetil topotekanın O-glukuronidasyon metaboliti tanımlanmıştır.

Eliminasyon

Beş günlük topotekan dozunu takiben topotekanla ilişkili materyalin genel olarak geri kazanılması, uygulanan IV dozunun% 71 ila 76'sı idi. Yaklaşık% 51'i toplam topotekan olarak atıldı ve% 3'ü idrarda N-desmetil topotekan olarak atıldı. Toplam topotekanın fekal eliminasyonu% 18 iken N-desmetil topotekanın fekal eliminasyonu% 1.7 idi. Genel olarak, N-desmetil metaboliti, idrar ve dışkıda muhasebeleştirilen toplam topotekanla ilişkili materyalin ortalama <% 7'sine (% 4-9 aralığı) katkıda bulunmuştur. İdrardaki topotekan-O-glukuronid ve N-desmetil topotekan-O-glukuronid <% 2.0 idi.

İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan veriler, az miktarda N-demetillenmiş topotekan oluşumunu gösterir. İn vitrotopotekan insan P450 enzimlerini CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A veya CYP4A'yı inhibe etmedi veya insan sitosolik enzimleri dihidropirimidin veya ksantin oksidazı inhibe etmedi.

Sisplatin (sisplatin gün 1, topotekan gün 1 ila 5) ile kombinasyon halinde verildiğinde, topotekanın klerensi 5. günde 1. güne (19.1 l / s / m) göre azaltıldı² 21.3 l / s / m ile karşılaştırıldığında² [N = 9]).

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (1.5 ila 10 mg / dl arasında serum bilirubin) plazma klerensi, bir kontrol grubu hastalarına kıyasla yaklaşık% 67'ye düşmüştür. Topotekan yarılanma ömrü yaklaşık% 30 artırıldı, ancak dağılım hacminde belirgin bir değişiklik gözlenmedi. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toplam topotekanın (aktif ve aktif olmayan form) plazma klerensi, kontrol grubu hastalarına kıyasla sadece yaklaşık% 10 azalmıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma klerensi (kreatinin klerensi 41-60 ml / dak.) kontrol hastalarına göre yaklaşık% 67'ye düşmüştür. Dağıtım hacmi biraz azaldı ve bu nedenle yarılanma ömrü sadece% 14 arttı. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda topotekan plazma klerensi kontrol hastalarındaki değerin% 34'üne düşürüldü. Ortalama yarılanma ömrü 1.9 saatten 4.9 saate yükseldi.

Yaş / ağırlık

Bir popülasyon çalışmasında, yaş, ağırlık ve asit gibi bir dizi faktörün toplam topotekanın (aktif ve aktif olmayan form) klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

5 gün boyunca 30 dakikalık bir infüzyon olarak verilen topotekanın farmakokinetiği iki çalışmada değerlendirilmiştir. Bir çalışmada 1.4 ila 2.4 mg / m doz aralığı vardı² çocuklarda (2 ila 12 yaş arası, n = 18), ergenlerde (12 ila 16 yaş arası, n = 9) ve refrakter katı tümörlü genç yetişkinlerde (16 ila 21 yaş arası, n = 9). İkinci çalışma 2.0 ila 5.2 mg / m'lik bir doz aralığını içeriyordu² çocuklarda (n = 8), ergenlerde (n = 3) ve lösemili genç yetişkinlerde (n = 3). Bu çalışmalarda, çocuklar, ergenler ve katı tümör veya lösemili genç yetişkin hastalar arasında topotekanın farmakokinetiğinde belirgin bir fark yoktu, ancak veriler kesin sonuçlar çıkarmak için çok sınırlı.

Etki mekanizmasından kaynaklanan topotekan, memeli hücrelerine (fare lenfoma hücreleri ve insan lenfositleri) genotoksiktir in vitro ve fare kemik iliği hücreleri in vivo Topotekanın ayrıca sıçanlara ve tavşanlara verildiğinde embriyo-fetal ölümcüllüğe neden olduğu gösterilmiştir.

Sıçanlarda topotekan ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir; bununla birlikte, kadınlarda süper yumurtlama ve implantasyon öncesi hafif artış gözlenmiştir.

Topotekanın kanserojen potansiyeli araştırılmamıştır.

Etki mekanizmasından kaynaklanan topotekan, memeli hücrelerine (fare lenfoma hücreleri ve insan lenfositleri) genotoksiktir in vitro ve fare kemik iliği hücreleri in vivo Topotekanın ayrıca sıçanlara ve tavşanlara verildiğinde embriyo-fetal ölümcüllüğe neden olduğu gösterilmiştir.

Sıçanlarda topotekan ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir; bununla birlikte, kadınlarda süper yumurtlama ve implantasyon öncesi hafif artış gözlenmiştir.

Topotekanın kanserojen potansiyeli araştırılmamıştır.

Onkotekan kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Onkotekan, 4 ml çözelti (1 mg / ml) içinde 4 mg topotekan içeren steril bir konsantre olarak sağlanır.

Parenteral ürünler uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Onkotekan sarı / sarı yeşil bir çözeltidir. Görünür parçacıklar gözlenirse, ürün uygulanmamalıdır.

Uygulamadan önce 25 ila 50 mikrogram / ml arasında bir nihai konsantrasyon elde etmek için enjeksiyon için sodyum klorür 9 mg / ml (% 0.9) çözeltisi veya enjeksiyon için glikoz 50 mg / ml (% 5) çözeltisi ile daha fazla seyreltilmesi gerekir. hasta.

Antikanser tıbbi ürünlerinin uygun şekilde taşınması ve atılması için normal prosedürler benimsenmelidir:

“Personel tıbbi ürünü hazırlamak ve yönetmek için eğitilmelidir.

“Hamile personel bu tıbbi ürünle çalışma dışında bırakılmalıdır.

“Bu tıbbi ürünü kullanan personel maske, gözlük ve eldiven dahil koruyucu giysiler giymelidir.

â 'Eldivenler de dahil olmak üzere tüm uygulama veya temizlik maddeleri, yüksek sıcaklıkta yakma için yüksek riskli, atık bertaraf torbalarına yerleştirilmelidir. Sıvı atıklar büyük miktarda su ile yıkanabilir.

“Cilde veya gözlerle yanlışlıkla temas derhal bol miktarda su ile tedavi edilmelidir. Kalıcı tahriş varsa, bir doktora danışılmalıdır.

- Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.