Isimig

Исимиг показан для острого лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых.

Ограничения использования

• Используйте только в том случае, если установлен четкий диагноз мигрени. Если у пациента нет ответа на первый приступ мигрени, леченный Исимигом, пересмотрите диагноз мигрени до введения Исимига для лечения любых последующих приступов.
• Исимиг не показан для профилактики мигрени.
• Безопасность и эффективность Isimig не были установлены для кластерной головной боли.

Информация о дозировании

Рекомендуемая доза представляет собой одну таблетку Исимига (Исимигтриптан 2,5 мг), принимаемую перорально с жидкостями.

Если мигрень повторяется после первоначального облегчения, можно принять вторую таблетку, при условии, что между дозами существует интервал не менее 2 часов. Общая суточная доза Исимига не должна превышать 3 таблетки (3 х 2,5 мг в сутки).

Нет никаких доказательств того, что вторая доза Исимига эффективна у пациентов, которые не реагируют на первую дозу препарата при той же головной боли.

Безопасность лечения в среднем более 4 приступов мигрени за 30 дней не установлена.

Исимиг противопоказан пациентам с:

• Ишемическая болезнь коронарных артерий (САПР) (например,. стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе или документированная бесшумная ишемия) или вазоспазм коронарной артерии, включая стенокардию Принцметалла.
• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, связанные с другими нарушениями пути проводимости сердечных принадлежностей.
• История инсульта, преходящей ишемической атаки (TIA) или история гемиплегической или базалярной мигрени, потому что у этих пациентов более высокий риск инсульта.
• Периферийное сосудистое заболевание.
• Ишемическая болезнь кишечника.
• Неконтролируемая гипертония.
• Недавнее использование (т.е.в течение 24 часов) другого агониста 5-HT1, эрготамин, содержащий или препарат типа спорыньи, такой как дигидроэрготамин (DHE) или метисергид.
• Повышенная чувствительность к Исимигу (ангионевротический отек и анафилаксия видны).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ишемия миокарда, инфаркт миокарда и стенокардия Принцметалла

Исимиг противопоказан пациентам с ишемическим или вазоспастическим САПР. Были редкие сообщения о серьезных побочных реакциях сердца, включая острый инфаркт миокарда, возникающий в течение нескольких часов после введения Исимига. Некоторые из этих реакций произошли у пациентов без известного САПР. Исимиг может вызывать вазоспазм коронарной артерии (ангина Принцметалла) даже у пациентов без истории САПР

Выполните оценку сердечно-сосудистой системы у пациентов, не получавших триптан, которые имеют несколько сердечно-сосудистых факторов риска (например,., увеличение возраста, диабет, гипертония, курение, ожирение, сильная семейная история САПР) до получения Исимига. Не вводите Isimig, если есть признаки CAD или вазоспазма коронарной артерии [см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ]. Для пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, которые имеют отрицательную оценку сердечно-сосудистой системы, рассмотрите возможность введения первой дозы Исимига в обстановке с медицинским наблюдением и выполнения электрокардиограммы (ЭКГ) сразу после введения Исимига. Для таких пациентов рассмотрите периодическую оценку сердечно-сосудистой системы у прерывистых долгосрочных пользователей Isimig.

Аритмии

Опасные для жизни нарушения сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, приводящие к смерти, были зарегистрированы в течение нескольких часов после введения агонистов 5-HT1. Прекратите Isimig, если эти нарушения происходят. Исимиг противопоказан пациентам с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, связанными с другими нарушениями пути проводимости сердечных принадлежностей.

Грудь, горло, шея и челюсть Боль / Затяженность / Давление

Чувства боли, стеснения, давления и тяжести были зарегистрированы в груди, горле, шее и челюсти после лечения Исимигом и обычно не имеют сердца. Тем не менее, выполните оценку сердца, если эти пациенты подвержены высокому сердечному риску. Применение Исимига противопоказано пациентам с САПР и пациентам с стенокардией Принцметалла.

Цереброваскулярные события

У пациентов, получавших агонисты 5-HT1, было зарегистрировано кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт и другие цереброваскулярные события, а некоторые привели к летальным исходам. В ряде случаев представляется возможным, что цереброваскулярные события были первичными, агонист вводился с неверным убеждением, что возникшие симптомы были следствием мигрени, когда их не было.

Перед лечением головных болей у пациентов, ранее не диагностированных как мигрени, и у мигрени, у которых есть симптомы, не характерные для мигрени, необходимо исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Исимиг противопоказан пациентам с инсультом или TIA в анамнезе

Другие вазоспазмовые реакции

Исимиг может вызывать не коронарные вазоспастические реакции, такие как ишемия периферических сосудов, ишемия желудочно-кишечных сосудов и инфаркт (присутствующий боли в животе и кровавой диарее), инфаркт селезенки и синдром Рейно. У пациентов, которые испытывают симптомы или признаки, свидетельствующие о вазоспастической реакции после использования любого агониста 5HT1, исключают вазоспастическую реакцию перед использованием Isimig.

Сообщалось о сообщениях о преходящей и постоянной слепоте и значительной частичной потере зрения с использованием агонистов 5-HT1. Поскольку нарушения зрения могут быть частью приступа мигрени, причинно-следственная связь между этими событиями и использованием агонистов 5-HT1 не была четко установлена.

Препарат злоупотребляет головной болью

Злоупотребление лекарствами от острой мигрени (например,.эрготамин, триптаны, опиоиды или комбинации этих препаратов в течение 10 или более дней в месяц) могут привести к обострению головной боли (преследующая головная боль при лечении). Головная боль при чрезмерном использовании лекарств может проявляться в виде мигрени, подобных ежедневным головным болям, или в виде заметного увеличения частоты приступов мигрени. Может потребоваться детоксикация пациентов, включая отмену чрезмерно используемых лекарств и лечение симптомов абстиненции (которые часто включают временное ухудшение головной боли).

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может возникать у Исимига, особенно при совместном введении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина норэпинефрина (SNRI), трициклическими антидепрессантами (ТСА) и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например,.возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативная нестабильность (например,.тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например,.гиперрефлексия, нарушение координации) и / или желудочно-кишечные симптомы (например,.тошнота, рвота, диарея). Начало симптомов обычно происходит в течение нескольких минут или часов после получения новой или большей дозы серотонинергического препарата. Прекратите Исимиг, если подозревается серотониновый синдром.

Увеличение артериального давления

Значительное повышение артериального давления, включая гипертонический кризис с острым нарушением систем органов, редко сообщалось у пациентов, получавших агонисты 5-HT1, включая пациентов без гипертонии в анамнезе.

Мониторинг артериального давления у пациентов, получавших Исимиг. Исимиг противопоказан пациентам с неконтролируемой гипертонией.

Анафилактические / Анафилактоидные реакции

Были сообщения об анафилаксии, анафилактоиде и реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек у пациентов, получавших Исимиг. Такие реакции могут быть опасными для жизни или смертельными. В целом, анафилактические реакции на лекарства чаще встречаются у людей с историей чувствительности к множественным аллергенам. Исимиг противопоказан пациентам с историей реакции гиперчувствительности к Исимигу.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (пациентная информация)

Ишемия и / или инфаркт миокарда, стенокардия Prinzmetal, другие сосудистые реакции и цереброваскулярные события

Сообщите пациентам, что Исимиг может вызвать серьезные сердечно-сосудистые побочные реакции, такие как инфаркт миокарда или инсульт, которые могут привести к госпитализации и даже смерти. Хотя серьезные сердечно-сосудистые реакции могут возникать без предупреждающих симптомов, проинструктируйте пациентов быть внимательными к признакам и симптомам боли в груди, одышки, слабости, невнятности речи и проинструктируйте их обратиться за медицинской помощью при наблюдении за любыми показательными признаками или симптомами. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если у них есть симптомы других вазоспастических реакций.

Анафилактические / Анафилактоидные реакции

Сообщите пациентам, что у пациентов, получавших Исимиг, произошли анафилактические / анафилактоидные реакции. Такие реакции могут быть опасными для жизни или смертельными. В целом, анафилактические реакции на лекарства чаще встречаются у людей с историей чувствительности к множественным аллергенам.

Препарат злоупотребляет головной болью

Информируйте пациентов, что использование лекарств для лечения острой мигрени в течение 10 или более дней в месяц может привести к обострению головной боли, и поощряйте пациентов регистрировать частоту головной боли и употребление наркотиков (например,.вести дневник головной боли).

Серотониновый синдром

Информируйте пациентов о риске серотонинового синдрома с использованием Исимига или других триптанов, особенно при комбинированном использовании с СИОЗС, SNRI, TCA и ингибиторами МАО.

Беременность

Сообщите пациентам, что Isimig не следует использовать во время беременности, если потенциальные выгоды не оправдывают потенциальный риск для плода.

Сестринские матери

Сообщите пациентам, чтобы они уведомили своего врача, если они кормят грудью или планируют кормить грудью.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Канцерогенный потенциал перорально вводимого Исимигтриптана оценивали в 84-недельном исследовании на мышах (4, 13 и 40 мг / кг / день), 104-недельном исследовании на крысах (8,5, 27 и 85 мг / кг / день) и 26-недельное исследование на p53 (+/-) трансгенных мышей (20, ,62). Хотя максимальная переносимая доза не была достигнута в 84-недельном исследовании на мышах и у самок крыс, воздействие плазмы в самых высоких изученных дозах было выше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 7,5 мг / день. В 84-недельном исследовании на мышах не наблюдалось увеличения частоты опухолей в дозах, вызывающих воздействие плазмы (AUC) В 140 раз больше, чем у людей при МРГД. В исследовании на крысах, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты аденом гипофиза у мужчин только при 85 мг / кг / день, доза, связанная с AUC в плазме, в 250 раз больше, чем у людей при MRHD. В 26-недельную р53(+/-) исследование трансгенных мышей, частота подкожных сарком была увеличена у женщин в дозах 200 и 400 мг / кг / день.

Эти саркомы были связаны с подкожно имплантированными транспондерами идентификации животных и не считаются актуальными для человека. Не было никакого другого увеличения частоты опухолей любого типа в любой группе дозы.

Мутагенез

Исимигтриптан был кластогенным в культурах лимфоцитов человека при отсутствии метаболической активации. В анализе бактериальной обратной мутации (тест Эймса) Исимигтриптан вызывал двусмысленный ответ при отсутствии метаболической активации. Исимигтриптан был отрицательным в in vitro анализ лимфомы мыши и ан in vivo тест на микроядро костного мозга мыши.

Нарушение плодородия

Самцам и самкам крыс вводили перорально Исимигтриптан до и во время спаривания, а самкам - до имплантации в дозах 100, 500 и 1000 мг / кг / день (эквивалентно приблизительно 130, 650 и 1300 раз МРГД на мг / м ² основа). При всех уровнях дозы наблюдалось увеличение числа самок, спарившихся в первый день спаривания, по сравнению с контрольными животными. Это произошло в сочетании с продлением эстрального цикла. Кроме того, у женщин было уменьшенное среднее количество желтых тел и, следовательно, меньшее количество живых плодов на помет, что предполагало частичное нарушение овуляции. Других эффектов, связанных с фертильностью, не было.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых испытаний у беременных женщин; следовательно, Исимигтриптан следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Когда беременным крысам вводили Исимигтриптан в течение периода органогенеза при пероральных дозах 100, 500 и 1000 мг / кг / день (эквивалентно 130, Максимальная рекомендуемая доза для человека в 650 и 1300 раз [MRHD] 7,5 мг / день в мг / м²) были связанные с дозой увеличения частоты плодов с расширенными мочеточниками, односторонняя и двусторонняя тазовая кавитация, гидронефроз, и гидроуретеры. Доза без эффекта для почечных эффектов не была установлена. Это означает синдром связанных эффектов на конкретный орган у развивающегося эмбриона во всех обработанных группах, что согласуется с небольшой задержкой созревания плода. Эта задержка была также отмечена увеличением частоты неполного окостенения стебров, черепа и носовых костей во всех обработанных группах. Снижение веса плода и увеличение частоты эмбриолетальности наблюдались у обработанных крыс; увеличение эмбриолетальности происходило как в исследовании развития эмбриона и плода, так и в исследовании пренатального и постнатального развития. Никакого увеличения эмбриолетальности не наблюдалось при самом низком изученном уровне дозы (100 мг / кг / день, что эквивалентно 130-кратному увеличению MRHD в мг / м²). Когда беременным кроликам вводили дозу во время органогенеза в пероральных дозах до 80 мг / кг / день (эквивалентно 210-кратному увеличению MRHD в мг / м²), никакого влияния на развитие плода не наблюдалось.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли Исимигтриптан в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от Исимига, следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери. ,.

У крыс пероральное дозирование Исимигтриптана приводило к уровням Исимигтриптана и / или его метаболитов в молоке до четырех раз выше, чем в плазме.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены. Поэтому Isimig не рекомендуется для пациентов в возрасте до 18 лет. У педиатрических пациентов нет дополнительных побочных реакций, основанных на опыте постмаркетинга, которые ранее не были выявлены у взрослых.

Гериатрическое использование

Средние концентрации Исимигтриптана в крови у пожилых пациентов были в 1,5-2 раза выше, чем у молодых людей. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нет необходимости корректировать дозировку, когда Исимиг назначается пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Нет клинического или фармакокинетического опыта с Исимигом у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью прогнозируется более чем двукратное увеличение AUC, у этих пациентов существует больший потенциал нежелательных явлений, и поэтому Isimig следует использовать с осторожностью в этой группе.

Следующие побочные реакции описаны в других разделах маркировки:

• Ишемия миокарда, инфаркт миокарда и стенокардия Принцметалла
• Аритмии
• Боль / подтяжка / давление в груди, горле, шее и / или челюсти
• Цереброваскулярные события
• Другие вазоспазмовые реакции
• Лекарства злоупотребляют головной болью
• Серотониновый синдром
• Повышение артериального давления
• Реакции гиперчувствительности

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Исимиг оценивался в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях. В этих исследованиях участвовали 2392 пациента (1554 на Исимиге 2,5 мг и 838 на плацебо). В этих краткосрочных исследованиях пациенты были преимущественно женщинами (88%) и кавказцами (94%) со средним возрастом 42 года (диапазон 18-69). Возникающие при лечении побочные эффекты, которые возникали чаще всего после введения Исимига 2,5 мг (т.е., по крайней мере, у 2% пациентов), и при частоте ≥ 1% больше, чем при приеме плацебо, были головокружение, парестезия, головная боль, сухость во рту, усталость, приливы, ощущение жара или холода, диспепсия, боль в скелете и боль в груди. В долгосрочном открытом исследовании, в котором 496 пациентам было разрешено лечить множественные приступы мигрени с помощью Исимига 2,5 мг на срок до 1 года, 5% пациентов (n = 26) прекратили лечение из-за нежелательных явлений, возникающих при лечении.

В таблице 1 перечислены нежелательные явления, возникающие при лечении, о которых сообщалось в течение 48 часов после введения препарата, которое происходило с Изимигом 2,5 мг с частотой ≥ 2% и чаще, чем при плацебо, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях. Указанные события отражают опыт, полученный в условиях тщательного мониторинга клинических испытаний в группе пациентов с высокой степенью отбора. В реальной клинической практике или в других клинических испытаниях эти оценки заболеваемости могут не применяться, поскольку условия использования, поведение в отчетности и виды пациентов могут различаться.

Таблица 1: Неблагоприятные события, связанные с лечением, о которых сообщалось в течение 48 часов (частота ≥ 2% и выше, чем плацебо) пациентов в четырех объединенных плацебо-контролируемых исследованиях мигрени

Частота нежелательных явлений в клинических испытаниях не увеличилась, когда в течение 24 часов использовалось до 3 доз. Частота нежелательных явлений в плацебо-контролируемых клинических испытаниях не была затронута полом, возрастом или сопутствующими препаратами, обычно используемыми пациентами с мигренью. Недостаточно данных для оценки влияния расы на частоту нежелательных явлений.

Другие события, наблюдаемые в сотрудничестве с администрацией Исимига

Частота часто сообщаемых нежелательных явлений в четырех плацебо-контролируемых исследованиях представлена ниже. События далее классифицируются по категориям систем тела. Частые побочные эффекты происходят как минимум у 1/100 пациентов.

Центральная и периферическая нервная система: дизестезия и гипестезия.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, боль в животе и диарея.

Тело в целом: боль.

Психиатрический : бессонница и беспокойство.

Респираторный: синусит и ринит.

Нарушения зрения: зрение ненормальное.

Кожа и придатки : потоотделение увеличилось.

Нарушения слуха и вестибулярности: звон в ушах.

Частота сердечных сокращений и ритм: сердцебиение.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Исимига после утверждения. Поскольку об этих событиях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Центральная и периферическая нервная система: Приступ.

Период полувыведения Исимигтриптана составляет 26 часов. Поэтому мониторинг пациентов после передозировки Исимигтриптаном должен продолжаться не менее 48 часов или пока сохраняются симптомы или признаки. Не существует специфического противоядия к Исимигтриптану. Неизвестно, какое влияние оказывает гемодиализ или перитонеальный диализ на сывороточные концентрации Исимигтриптана.

Фармакокинетика Исимигтриптана одинакова у пациентов с мигренью и здоровых людей.

Поглощение

Средние максимальные концентрации в крови (Cmax) у пациентов достигаются примерно через 2-4 часа после введения однократной пероральной дозы Исимигтриптана 2,5 мг. Абсолютная биодоступность пероральной дозы Исимигтриптана 2,5 мг у здоровых субъектов составляет около 20% у мужчин и 30% у женщин. Пища не оказывает существенного влияния на биодоступность Исимигтриптана, но задерживает tmax на один час.

Распределение

Связывание Исимигтриптана с белками сыворотки низкое (приблизительно 15%). Обратимое связывание с клетками крови в равновесии составляет приблизительно 60%, что приводит к соотношению крови к плазме около 2: 1 как у мужчин, так и у женщин. Средний объем распределения Исимигтриптана в стационарном состоянии после внутривенного введения 0,8 мг составляет 4,2 л / кг у мужчин и 3,0 л / кг у женщин.

Метаболизм

in vitroцитохром P450 1A2, по-видимому, является основным ферментом, участвующим в метаболизме Исимигтриптана. После введения однократной пероральной дозы изомигтриптана с радиоактивной меткой 2,5 мг здоровым мужчинам и женщинам 32% дозы было восстановлено в моче и 62% в кале. Радиомебельные соединения, выделяемые с мочой, не изменились: Исимигтриптан, гидроксилированный Исимигтриптан, N-ацетилдесметил Исимигтриптан, гидроксилированный N-ацетилдесметил Исимигтриптан и десметил Исимигтриптан вместе с несколькими другими незначительными метаболитами. Десметил Исимигтриптан имеет более низкое сродство к 5-HT1B / 1D рецепторам по сравнению с исходным соединением. N-ацетилдесметил метаболит не имеет значительного сродства к 5-HT рецепторам. Активность других метаболитов неизвестна.

Ликвидация

После внутривенной дозы средний клиренс Исимигтриптана составлял 220 и 130 мл / мин у мужчин и женщин соответственно. Почечный клиренс составлял около 40% (82 мл / мин) и 45% (60 мл / мин) от общего клиренса у мужчин и женщин соответственно. Средний конечный период полувыведения Исимигтриптана у мужчин и женщин составляет приблизительно 26 часов.