Frovamen

Фровамен показан для острого лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых.

Применение ограничений

• использовать только в том случае, если был установлен четкий диагноз мигрени. Если пациент не отвечает на первый приступ мигрени, леченный Фроваменом, пересмотрите диагноз мигрени до того, как Фровамен будет назначен для лечения последующих судорог.
• Фровамен не показан для профилактики мигрени.
• Безопасность и эффективность пров не были продемонстрированы при кластерной головной боли.

Информация о дозировке

Рекомендуемая доза - одна таблетка фровамена (фроваментриптан 2,5 мг), принимаемая перорально с жидкостями.

Если мигрень появляется после первоначального облегчения, можно принять вторую таблетку, если между дозами существует интервал не менее 2 часов. Общая суточная доза Фровамена не должна превышать 3 таблетки (3 х 2,5 мг в сутки).

Нет никаких доказательств того, что вторая доза Фровамена эффективна у пациентов, которые не реагируют на первую дозу препарата с той же головной болью.

Безопасность лечения в среднем более 4 приступов мигрени в течение 30 дней не установлена.

Фровамен противопоказан пациентам с:

• Ишемическая коронарная болезнь сердца (CAD) (например,. стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе или документированная ишемия молчания) или вазоспазм коронарных артерий, включая Prinzmetal-angina.
• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, связанные с другими сердечными аксессуарными нарушениями.
• История инсульта, временного ишемического приступа (TIA) или история гемиплегических или базилярных мигреней, так как эти пациенты подвержены более высокому риску инсульта.
• Периферийное сосудистое заболевание.
• Ишемическая болезнь кишечника.
• неконтролируемая гипертония.
• Последнее использование (т.е.в течение 24 часов) другого агониста 5-HT1, эрготаминсодержащего или эрготипедиката, такого как дигидроэрготамин (DHE) или метилэргид.
• Повышенная чувствительность к ровамену (ангионевротический отек и анафилаксия)).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ишемия миокарда, инфаркт миокарда и Prinzmetal-Angina

Фровамен противопоказан пациентам с ишемическим или вазоспастическим САПР. Были редкие сообщения о серьезных побочных эффектах сердца, включая острый инфаркт миокарда, который произошел в течение нескольких часов после введения Фровамена. Некоторые из этих реакций произошли у пациентов без известных САПР. Фровамен может вызывать вазоспазм коронарной артерии (принцметалл-ангина) даже у пациентов без истории САПР

Провести оценку сердечно-сосудистой системы у пациентов, не получавших триптан, с несколькими факторами сердечно-сосудистого риска (например,., увеличение возраста, диабет, высокое кровяное давление, курение, ожирение, сильная семейная история САПР) до приема Фровамен. Не вводите всена, если есть признаки CAD или вазоспазма коронарной артерии [см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ]. У пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, которые имеют отрицательный сердечно-сосудистый рейтинг, вы должны вводить первую дозу Фровамена в среде с медицинским наблюдением и выполнять электрокардиограмму (ЭКГ) сразу после введения Фровамена. Рассмотрим регулярную оценку сердечно-сосудистой системы для прерывистых долгосрочных пользователей ровамена для таких пациентов.

Аритмии

Опасные для жизни сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, которые приводят к смерти, были зарегистрированы в течение нескольких часов после введения агонистов 5-HT1. Остановите Фровамен, если эти расстройства возникают. Фровамен противопоказан пациентам с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, связанными с другими нарушениями маршрута со стороны аксессуар сердца.

Боль в груди, горле, шее и челюсти / стеснение / давление

О ощущениях боли, стеснения, давления и тяжести сообщалось после лечения с помощью вспенивания в груди, горле, шее и челюсти и обычно не имеют сердечного происхождения. Тем не менее, сделайте сердечный тест, если эти пациенты находятся с высоким риском для сердца. Фровамен противопоказан пациентам с САПР и пациентам с Принцметал-ангиной.

Цереброваскулярные события

У пациентов, получавших агонисты 5-HT1, было зарегистрировано мозговое кровотечение, субарахноидальное кровотечение, инсульты и другие цереброваскулярные события, а некоторые привели к смерти. В ряде случаев представляется, что цереброваскулярные события были первичными, при этом агонисту было дано неправильное предположение, что возникшие симптомы были результатом мигрени, когда вы не были.

Перед лечением головных болей у пациентов, у которых ранее не было диагностировано мигрени, и при мигрени, которые испытывают симптомы, которые являются нетипичными для мигрени, следует исключить другие потенциально серьезные неврологические расстройства. Фровамен противопоказан пациентам с инсультом или TIA в анамнезе

Другие вазоспазмовые реакции

Фровамен может вызывать не коронарные вазоспастические реакции, такие как ишемия периферических сосудов, ишемия желудочно-кишечных сосудов и инфаркт (с болями в животе и кровавой диареей), инфаркт молока и синдром Рейно. У пациентов, которые испытывают симптомы или признаки вазоспастической реакции после использования агониста 5ht1, вы должны исключить вазоспастическую реакцию перед использованием фровамена.

Сообщалось о временной и постоянной слепоте и значительной частичной потере зрения с использованием агонистов 5-HT1. Поскольку нарушения зрения могут быть частью приступа мигрени, причинно-следственная связь между этими событиями и использованием агонистов 5-HT1 не была четко установлена.

Лекарства злоупотребляют головной болью

Чрезмерное использование лекарств от острой мигрени (например,. эрготамин, триптан, опиоиды или комбинация этих препаратов в течение 10 или более дней в месяц) могут усугубить головную боль (лекарство от чрезмерной головной боли). Злоупотребление лекарствами Головная боль может возникать в виде мигрени, подобной ежедневной головной боли или значительного увеличения частоты приступов мигрени. Может потребоваться детоксикация пациентов, включая отмену чрезмерно используемых лекарств и лечение симптомов абстиненции (которые часто включают временное ухудшение головной боли).

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может возникать при моровах, особенно при одновременном назначении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), трициклическими антидепрессантами (ТСА) и моноаминоксидазой (МАО). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психологического статуса (например,.возбуждение, галлюцинации, кома), автономная нестабильность (например,.Тахикардия, нестабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например,. Гиперрефлексия, координация) и / или желудочно-кишечные симптомы (например,.тошнота, рвота, диарея). Симптомы обычно возникают в течение нескольких минут или часов после получения новой или большей дозы серотонинергического препарата. Отмените фровамен, если подозревается серотониновый синдром.

Повышение артериального давления

Редкие случаи значительного повышения артериального давления, включая гипертонический кризис с острым нарушением систем органов, были зарегистрированы у пациентов, получавших агонисты 5-HT1, включая гипертонический кризис.

Мониторинг артериального давления у пациентов, получавших ровамен. Фровамен противопоказан пациентам с неконтролируемой гипертонией.

Анафилактические / анафилактоидные реакции

Были сообщения об анафилаксии, анафилактоидах и реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек у пациентов, получающих ровамен. Такие реакции могут быть опасными для жизни или смертельными. В целом, анафилактические реакции на лекарства чаще встречаются у людей с историей чувствительности к множественным аллергенам. Фровамен противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ровамену в анамнезе.

Информация для пациента

Пожалуйста, обратитесь FDA одобрила информацию о пациенте (PATIENT INFORMATION)

Ишемия миокарда и / или инфаркт, стенокардия принца-метала, другие вазоспастические реакции и цереброваскулярные события

Скажите пациентам, что ровамен может вызывать серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как инфаркт миокарда или инсульт, которые могут привести к госпитализации и даже смерти. Хотя серьезные сердечно-сосудистые реакции могут возникать без предупреждающих симптомов, проинструктируйте пациентов знать о признаках и симптомах боли в груди, одышки, слабости и остроты речи и проинструктируйте их обращаться за медицинской помощью при наблюдении за показательными признаками или симптомами . Попросите пациентов обратиться за медицинской помощью, если у вас есть симптомы других вазоспастических реакций.

Анафилактические / анафилактоидные реакции

Сообщите пациентам, что у пациентов, получавших ровамен, произошли анафилактические / анафилактоидные реакции. Такие реакции могут быть опасными для жизни или смертельными. В целом, анафилактические реакции на лекарства чаще встречаются у людей с историей чувствительности к множественным аллергенам.

Лекарства злоупотребляют головной болью

Информируйте пациентов о том, что прием лекарств от острой мигрени 10 или более дней в месяц может усугубить головную боль, и поощряйте пациентов регистрировать частоту головных болей и употребления наркотиков (например,. выполняя дневник головной боли).

Серотониновый синдром

Расскажите пациентам о риске серотонинового синдрома с использованием пенвамов или других триптанов, особенно при комбинированном использовании с СИОЗС, SNRI, TCA и ингибиторами МАО.

Беременность

Скажите пациентам, что ровамен не следует использовать во время беременности, если потенциальные выгоды не оправдывают потенциальный риск для плода.

Кормящие матери

Скажите пациентам, чтобы они уведомляли вашего врача, если вы хотите кормить грудью или кормить грудью.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Канцерогенный потенциал перорально вводимого фроваментриптана был продемонстрирован в 84-недельном исследовании на мышах (Четвёртый, 13 и 40 мг / кг / день) 104-недельное исследование на крысах (Восьмой) scamed.5, 27 и 85 мг / кг / день) и 26-недельное исследование трансгенного р53 (+ / -) Мыши (Двадцать девятый, 62,5, 200 и 400 мг / кг / день). Хотя в 84-недельном исследовании на мышах и у самок крыс не было достигнуто максимальной переносимой дозы, воздействие плазмы в самых высоких исследованных дозах было выше при рекомендуемой максимальной дозе (MRHD) 7, чем у людей. 5 мг / день. В 84-недельном исследовании на мышах не наблюдалось увеличения частоты опухолей в дозах, которые вызывают плазменные нагрузки (AUC) В 140 раз больше, чем у людей на MRHD. В исследовании крысы, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты аденом гипофиза у мужчин только при 85 мг / кг / день, доза, который был связан с плазмой AUC, В 250 раз выше, чем у людей при MRHD. В 26-недельном исследовании трансгенных мышей с p53 (+ / - ) частота подкожных сарком у женщин была увеличена в дозах 200 и 400 мг / кг / день.

Эти саркомы были связаны с подкожно имплантированными транспондерами идентификации животных и не считаются актуальными для человека. Не было дальнейшего увеличения частоты опухолей любого рода в любой группе дозы.

Мутагенез

Фроваментриптан был кластогенным в культурах лимфоцитов человека без метаболической активации. В анализе бактериальной обратной мутации (тест Эймса) фроваментриптан приводил к неоднозначной реакции, если метаболическая активация отсутствовала. Фроваментриптан был в одном in vitro Мышь лимфома тк анализ и один in vivo Тест микроядер костного мозга мыши отрицательный.

Нарушение фертильности

Самцов и самок крыс давали до и во время спаривания, а у женщин - до имплантации перорально с роваментриптаном в дозах 100, 500 и 1000 мг / кг / день (что соответствует примерно 130, 650 и 1300 раз МРГД по мг / м ₂ - основание) дозируется). При всех уровнях дозы наблюдалось увеличение числа самок, спарившихся в первый день спаривания, по сравнению с контролем. Это было сделано в связи с расширением цикла эструса. Кроме того, у женщин было уменьшенное среднее количество желтых тел и, следовательно, меньшее количество живых плодов на помет, что указывало на то, что овуляция была частично нарушена. Других эффектов фертильности не было.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории С

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин; следовательно, фроваментриптан следует использовать только во время беременности, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Если беременные крысы фроваментриптан во время органогенеза в пероральных дозах 100, 500 и 1000 мг / кг / день вводили (соответствует 130 -, 650 и 1300 раз рекомендуемая максимальная доза для человека [MRHD] от 7,5 мг / день до мг / м и № 38; sup2; - основа) наблюдалось увеличение дозы у плодов с вытянутыми мочевыми лестницами, односторонняя и двусторонняя кавитация бассейна, Гидронефроз и гидроуретеры. Доза без эффекта для почечных эффектов не была установлена. Это означает синдром связанных эффектов на конкретный орган у развивающегося эмбриона во всех обработанных группах, который сопровождается небольшой задержкой созревания плода. Эта задержка была также отмечена связанной с лечением повышенной частотой неполного окостенения стебров, костей черепа и носа во всех обработанных группах. Снижение ВЕС плода и увеличение частоты эмбриолетали были отмечены у обработанных крыс; увеличение исследования развития эмбриона и плода произошло как в исследовании развития эмбриона и плода, так и в исследовании пренатально-постнатального развития. При самой низкой исследуемой дозе (100 мг / кг / день, что в 130 раз превышает MRHD в расчете на мг / м²), увеличения смертности эмбрионов не наблюдалось). Когда беременным кроликам вводили пероральные дозы до 80 мг / кг / день в течение всего органогенеза (эквивалентно 210-кратному МРГД в мг / м²), никакого влияния на развитие плода не наблюдалось.

Кормящие матери

Неизвестно, из организма ли роваментриптан в грудном молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, и у грудных детей могут возникнуть серьезные побочные эффекты от пенообразования, следует решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить принимать лекарство во внимание, принимая во внимание важность препарата для матери.

У крыс пероральное дозирование фроваментриптана приводило к тому, что содержание фроваментриптана и / или его метаболитов в молоке в четыре раза превышало содержание в плазме.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены. Поэтому Фровамен не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 18 лет. Никаких дополнительных побочных эффектов у педиатрических пациентов не было обнаружено на основании опыта постмаркетинга, который ранее не был обнаружен у взрослых.

Гериатрическое применение

Средние концентрации роваментриптана в крови у пожилых людей были в 1,5-2 раза выше, чем у молодых людей. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется, когда Фровамен вводится пациентам с легкой и умеренной дисфункцией печени.

У пациентов с тяжелой дисфункцией печени нет клинического или фармакокинетического опыта применения фровамена. Поскольку прогнозируется, что пациенты с тяжелой дисфункцией печени увеличат AUC более чем в два раза, эти пациенты имеют больший потенциал для нежелательных явлений, и поэтому Фровамен следует использовать с осторожностью в этой группе населения.

Следующие побочные эффекты описаны в других разделах этикетки:

• Ишемия миокарда, инфаркт миокарда и принцметалл-ангина
• Аритмии
• Боль в груди, горле, шее и / или челюсти / стеснение / давление
• Цереброваскулярные события
• Другие вазоспазмовые реакции
• Лекарства злоупотребляют головной болью
• Серотониновый синдром
• Повышение артериального давления
• реакции гиперчувствительности

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Фровамен был исследован в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях. Эти исследования включали 2392 пациента (1554 на Фровамене 2,5 мг и 838 на плацебо). В этих краткосрочных исследованиях пациенты были преимущественно женщинами (88%) и кавказцами (94%) со средним возрастом 42 года (диапазон 18-69). Возникающие при лечении побочные эффекты, которые возникали чаще всего после введения Фровамена 2,5 мг (т.е., по крайней мере, у 2% пациентов), и с частотой ≥ 1% больше, чем с плацебо, головокружение, парестезия, головная боль, сухость во рту, усталость, полоскание, ощущение жара или холода, диспепсия, боль в скелете и боль в груди. В долгосрочном открытом исследовании, в котором 496 пациентам было разрешено лечить несколько приступов мигрени с помощью Фровамена 2,5 мг на срок до 1 года, 5% пациентов (n = 26) были прекращены из-за побочных эффектов, связанных с лечением.

В таблице 1 перечислены побочные эффекты, связанные с лечением, о которых сообщалось с Фроваменом 2 в течение 48 часов после введения препарата. 5 мг с частотой ≥ 2% и чаще, чем плацебо в четырех плацебо-контролируемых исследованиях. Указанные события отражают опыт, полученный в группе пациентов с высокой степенью контроля в условиях клинических испытаний. В реальной клинической практике или в других клинических испытаниях эти оценки заболеваемости могут не применяться, поскольку условия использования, поведение в отношении сообщений и тип пациентов, которых лечат, могут различаться.

Таблица 1: Пациенты с нежелательными явлениями, связанными с лечением, о которых сообщалось в течение 48 часов (заболеваемость ≥ 2% и более чем плацебо) пациентов в четырех объединенных плацебо-контролируемых исследованиях мигрени

период полувыведения роваментриптана составляет 26 часов. Поэтому мониторинг пациентов должен продолжаться в течение не менее 48 часов после передозировки роваментриптаном или до тех пор, пока симптомы или признаки сохраняются. Не существует специфического противоядия к фроваментриптану. Неизвестно, какое влияние оказывает гемодиализ или перитонеальный диализ на сывороточные концентрации фроваментриптана.

Фармакокинетика роваментриптана одинакова у пациентов с мигренью и здоровых добровольцев.

Поглощение

Средние максимальные концентрации в крови (Cmax) у пациентов достигаются примерно через 2-4 часа после введения однократной пероральной дозы 2,5 мг фроваментриптана. Абсолютная биодоступность пероральной дозы 2,5 мг фроваментриптана составляет приблизительно 20% у здоровых добровольцев у мужчин и 30% у женщин. Пища не оказывает существенного влияния на биодоступность фроваментриптана, но задерживает tmax на один час.

Распределение

Связывание фроваментриптана с белками сыворотки низкое (около 15%). Обратимое связывание с клетками крови в равновесии составляет приблизительно 60%, что приводит к соотношению плазмы крови приблизительно 2: 1 у мужчин и женщин. Средний стационарный объем распределения фроваментриптана после внутривенного введения 0,8 мг составляет 4,2 л / кг у мужчин и 3,0 л / кг у женщин.

Метаболизм

in vitro Цитохром P450 1A2, по-видимому, является основным ферментом, участвующим в метаболизме фроваментриптана. После введения однократной пероральной дозы радиоактивно меченного 2,5 мг фроваментриптана у здоровых мужчин и женщин 32% дозы было восстановлено в моче и 62% в фекалиях. Радиоактивные меченные соединения, которые выделялись с мочой, оставались неизменными фроваментриптан, гидроксилированный фроваментриптан, N-ацетил-десметил-фроваментриптан, гидроксилированный N-ацетил-десметил-фроваментриптан и десметил-фроваментриптан вместе с несколькими другими незначительными метаболитами. Десметилфроваментриптан имеет более низкое сродство к 5-HT1B / 1D рецепторам по сравнению с материнским соединением. N-ацетил-десметил метаболит не имеет значительного сродства к 5-HT рецепторам. Активность других метаболитов неизвестна.

Ликвидация

После внутривенной дозы средний клиренс фроваментриптана у мужчин и женщин составил 220 и более. Почечный клиренс составлял около 40% (82 мл / мин) и 45% (60 мл / мин) от общего клиренса у мужчин и женщин. Средний конечный период полувыведения фроваментриптана у мужчин и женщин составляет приблизительно 26 часов.