Auradol

Аурадол

Фроватриптан

Аурадол показан для острого лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых.

Ограничения Использования

• Используйте только в том случае, если установлен четкий диагноз мигрени. Если у пациента нет ответа на первый приступ мигрени, обработанный Аурадолом, пересмотрите диагноз мигрени до введения Аурадола для лечения любых последующих приступов.
• Аурадол не показан для профилактики приступов мигрени.
• Безопасность и эффективность Аурадола при кластерной головной боли не установлены.

Информация о дозировании

Рекомендуемая доза-одна таблетка Аурадола (Аурадолтриптана 2,5 мг), принимаемая внутрь с жидкостью.

Если мигрень повторяется после первоначального облегчения, можно принять вторую таблетку при условии, что интервал между приемами составляет не менее 2 часов. Общая суточная доза Аурадола не должна превышать 3 таблеток (3 х 2,5 мг в сутки).

Нет никаких доказательств того, что вторая доза Аурадола эффективна у пациентов, которые не реагируют на первую дозу препарата при той же головной боли.

Безопасность лечения в среднем более 4 приступов мигрени в течение 30-дневного периода не установлена.

Аурадол противопоказан пациентам с:

• Ишемическая болезнь коронарных артерий (ИБС) (например, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе или документированная тихая ишемия) или спазм сосудов коронарных артерий, включая стенокардию Принцметала.
• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, связанные с другими нарушениями проводимости вспомогательных сердечных путей.
• Инсульт в анамнезе, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или гемиплегическая или базилярная мигрень в анамнезе, поскольку эти пациенты подвергаются более высокому риску инсульта.
• Заболевания периферических сосудов.
• Ишемическая болезнь кишечника.
• Неконтролируемая гипертония.
• Недавнее применение (то есть в течение 24 часов) другого агониста 5-НТ1, содержащего эрготамин или лекарства спорыньевого типа, такие как дигидроэрготамин (ДГЭ) или метизергид.
• Повышенная чувствительность к Аурадолу (ангионевротический отек и анафилаксия).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ишемия Миокарда, Инфаркт Миокарда И Стенокардия Принцметала

Аурадол противопоказан пациентам с ишемической или вазоспастической ИБС. Были редкие сообщения о серьезных сердечных побочных реакциях, включая острый инфаркт миокарда, происходящих в течение нескольких часов после приема Аурадола. Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов без известной ИБС. Аурадол может вызывать спазм сосудов коронарных артерий (стенокардия Принцметала) даже у пациентов без ИБС в анамнезе.

Проведите оценку сердечно-сосудистой системы у пациентов, не принимающих триптан, у которых есть несколько факторов сердечно-сосудистого риска (например, повышенный возраст, диабет, гипертония, курение, ожирение, сильный семейный анамнез ИБС) до приема Аурадола. Не назначайте Аурадол при наличии признаков ИБС или спазма коронарных артерий [ см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯДля пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, которые имеют отрицательную сердечно-сосудистую оценку, рассмотрите возможность введения первой дозы Аурадола в условиях медицинского наблюдения и выполнения электрокардиограммы (ЭКГ) сразу после введения Аурадола. Для таких пациентов рассмотрите периодическую оценку сердечно-сосудистой системы у прерывистых длительных потребителей Аурадола.

Аритмии

В течение нескольких часов после введения агонистов 5-НТ1 сообщалось об опасных для жизни нарушениях сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, приводящую к смерти. Прекратите прием Аурадола, если возникнут эти нарушения. Аурадол противопоказан пациентам с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, связанными с другими нарушениями проводимости вспомогательных сердечных путей.

Боль В Груди, Горле, Шее И Челюсти/Стеснение/Давление

Ощущения боли, стеснения, давления и тяжести отмечались в грудной клетке, горле, шее и челюсти после лечения Аурадолом и обычно не имеют сердечного происхождения. Тем не менее, выполните оценку сердца, если эти пациенты находятся в группе высокого сердечного риска. Применение Аурадола противопоказано пациентам с ИБС и стенокардией Принцметала.

Цереброваскулярные события

У пациентов, получавших агонисты 5-НТ1, сообщалось о кровоизлиянии в мозг, субарахноидальном кровоизлиянии, инсульте и других цереброваскулярных явлениях, а некоторые из них приводили к летальному исходу. В ряде случаев представляется возможным, что цереброваскулярные события были первичными, поскольку агонист был введен в неправильном убеждении, что испытываемые симптомы были следствием мигрени, тогда как они не были таковыми.

Перед лечением головных болей у пациентов, ранее не диагностированных как мигрень, и у пациентов с мигренью, у которых наблюдаются симптомы, нетипичные для мигрени, необходимо исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Аурадол противопоказан пациентам с инсультом или ТИА в анамнезе.

Другие Реакции Спазма Сосудов

Аурадол может вызывать некоронарные вазоспастические реакции, такие как ишемия периферических сосудов, ишемия и инфаркт желудочно-кишечного тракта (сопровождающиеся болью в животе и кровавой диареей), инфаркт селезенки и синдром Рейно. У пациентов, которые испытывают симптомы или признаки, указывающие на вазоспастическую реакцию после применения любого агониста 5HT1, исключите вазоспастическую реакцию перед применением Аурадола.

Сообщалось о преходящей и постоянной слепоте и значительной частичной потере зрения при применении агонистов 5-НТ1. Поскольку нарушения зрения могут быть частью приступа мигрени, причинно-следственная связь между этими явлениями и применением агонистов 5-НТ1 четко не установлена.

Чрезмерное Употребление лекарств Головная Боль

Чрезмерное употребление лекарств от острой мигрени (например, эрготамина, триптанов, опиоидов или комбинации этих препаратов в течение 10 или более дней в месяц) может привести к обострению головной боли (головная боль от чрезмерного употребления лекарств). Головная боль от чрезмерного употребления лекарств может проявляться в виде ежедневных головных болей, похожих на мигрень, или в виде заметного увеличения частоты приступов мигрени. Может потребоваться детоксикация пациентов, включая отмену чрезмерно употребляемых лекарств, и лечение абстинентных симптомов (которые часто включают временное ухудшение головной боли).

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может возникать при применении Аурадола, особенно при одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина норадреналина (СНРИ), трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (е.г., возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативная нестабильность (е.г., тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (е.г., гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (е.г., тошнота, рвота, диарея). Появление симптомов обычно происходит в течение нескольких минут или часов после приема новой или большей дозы серотонинергического препарата. Прекратите прием Аурадола при подозрении на серотониновый синдром

Повышение Артериального Давления

Значительное повышение артериального давления, включая гипертонический криз с острым нарушением работы систем органов, сообщалось в редких случаях у пациентов, получавших агонисты 5-НТ1, в том числе у пациентов без артериальной гипертензии в анамнезе.

Контролировать артериальное давление у пациентов, получающих Аурадол. Аурадол противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией.

Анафилактические/Анафилактоидные реакции

Были сообщения об анафилаксии, анафилактоидных реакциях и реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, получавших Аурадол. Такие реакции могут быть опасными для жизни или смертельными. Как правило, анафилактические реакции на лекарственные препараты чаще возникают у лиц, имеющих в анамнезе чувствительность к нескольким аллергенам. Аурадол противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности к Аурадолу в анамнезе.

Информация о Консультировании Пациентов

Видеть FDA-Одобренная маркировка пациентов (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТАХ)

Ишемия И/Или Инфаркт Миокарда, Стенокардия Принцметала, Другие Вазоспастические Реакции И Цереброваскулярные События

Сообщите пациентам, что Аурадол может вызвать серьезные сердечно-сосудистые побочные реакции, такие как инфаркт миокарда или инсульт, что может привести к госпитализации и даже смерти. Хотя серьезные сердечно-сосудистые реакции могут возникать без предупреждающих симптомов, проинструктируйте пациентов быть внимательными к признакам и симптомам боли в груди, одышки, слабости, невнятной речи и проинструктируйте их обращаться за медицинской помощью при наблюдении любого показательного признака или симптома. Проинструктируйте пациентов обращаться к врачу, если у них есть симптомы других вазоспастических реакций.

Анафилактические/Анафилактоидные реакции

Сообщите пациентам, что у пациентов, получающих Аурадол, возникли анафилактические/анафилактоидные реакции. Такие реакции могут быть опасными для жизни или смертельными. Как правило, анафилактические реакции на лекарственные препараты чаще возникают у лиц, имеющих в анамнезе чувствительность к нескольким аллергенам.

Чрезмерное Употребление лекарств Головная Боль

Информируйте пациентов о том, что использование лекарств для лечения острой мигрени в течение 10 или более дней в месяц может привести к обострению головной боли, и поощряйте пациентов записывать частоту головной боли и употребление наркотиков (например, ведя дневник головной боли).

Серотониновый синдром

Информируйте пациентов о риске развития серотонинового синдрома при применении Аурадола или других триптанов, особенно при комбинированном применении с СИОЗС, СНРИ, ТКА и ингибиторами МАО.

Беременность

Сообщите пациенткам, что Аурадол не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза не оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие Матери

Сообщите пациентам, чтобы они уведомили своего лечащего врача, если они кормят грудью или планируют кормить грудью.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Канцерогенез

Канцерогенный потенциал перорально вводимого Аурадолтриптана оценивали в 84-недельном исследовании на мышах (4, 13 и 40 мг/кг/сут), 104-недельном исследовании на крысах (8.5, 27 и 85 мг/кг/сут), а также 26-недельное исследование на трансгенных мышах р53 ( / - ) (20, 62.5, 200 и 400 мг/кг/сут). Хотя максимальная переносимая доза не была достигнута в 84-недельном исследовании на мышах и у самок крыс, воздействие плазмы в самых высоких изученных дозах было выше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD) 7.5 мг/сут. В 84-недельном исследовании на мышах не наблюдалось увеличения частоты опухолей при дозах, продуцирующих воздействие плазмы (AUC) в 140 раз больше, чем у людей при МРХД. В исследовании на крысах наблюдалось статистически значимое увеличение частоты аденом гипофиза у самцов только при дозе 85 мг/кг/сут, связанной с AUC плазмы в 250 раз выше, чем у людей при МРГД. В 26-недельном исследовании трансгенных мышей р53( /-) частота подкожных сарком была увеличена у самок в дозах 200 и 400 мг/кг/сут

Эти саркомы были связаны с подкожно имплантированными транспондерами идентификации животных и не считаются релевантными для человека. Других повышений заболеваемости опухолями любого типа ни в одной дозированной группе не наблюдалось.

Мутагенез

Аурадолтриптан был кластогенным в культурах лимфоцитов человека при отсутствии метаболической активации. В бактериальном анализе обратной мутации (тест Эймса) Аурадолтриптан вызывал двусмысленный ответ в отсутствие метаболической активации. Аурадолтриптан был отрицательным в искусственный лимфома мыши ТК анализа и в естественных условиях микроядерный тест костного мозга мыши.

Нарушение Фертильности

Самцам и самкам крыс перорально вводили Аурадолтриптан до и во время спаривания, а самкам-до имплантации в дозах 100, 500 и 1000 мг/кг/сут (что примерно в 130, 650 и 1300 раз превышает МРГД на мг/м ² основа). При всех уровнях дозы наблюдалось увеличение числа самок, спаривавшихся в первый день спаривания, по сравнению с контрольными животными. Это происходило в сочетании с продлением эстрального цикла. Кроме того, у самок было снижено среднее количество лютеиновых телец и, следовательно, меньшее количество живых плодов в помете, что указывало на частичное нарушение овуляции. Других эффектов, связанных с фертильностью, не наблюдалось.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория С

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не существует, поэтому Аурадолтриптан следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

При беременности крысам вводили Аурадолтриптан в период органогенеза в пероральных дозах 100, 500 и 1000 мг/кг/сут (что эквивалентно 130, 650 и 1300 раз превышающей максимальную рекомендуемую человеческую дозу [MRHD] 7.5 мг/сут на основе мг/м2) наблюдалось дозозависимое увеличение частоты встречаемости плодов с расширенными мочеточниками, односторонней и двусторонней тазовой кавитацией, гидронефрозом и гидроуретрами. Доза без эффекта для почечных эффектов не была установлена. Это означает синдром родственных воздействий на определенный орган развивающегося эмбриона во всех группах лечения, что согласуется с небольшой задержкой созревания плода. На эту задержку также указывало связанное с лечением увеличение частоты неполного окостенения грудины, черепа и носовых костей во всех обработанных группах. Снижение массы плода и увеличение частоты эмбриолетальности наблюдались у обработанных крыс, увеличение эмбриолетальности наблюдалось как в исследовании эмбрионально-фетального развития, так и в исследовании пренатально-постнатального развития. При самом низком исследуемом уровне дозы (100 мг/кг/сут, что эквивалентно 130-кратному МРГД на основе мг/м2) не наблюдалось увеличения эмбриолитичности.). При введении беременным кроликам в течение всего органогенеза пероральных доз до 80 мг/кг/сут (что эквивалентно 210-кратному увеличению МРГД в мг/м2) не наблюдалось никакого влияния на развитие плода

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли Аурадолтриптан с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, получающих Аурадол, следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

У крыс пероральное введение Аурадолтриптана приводило к тому, что уровень Аурадолтриптана и/или его метаболитов в молоке был в четыре раза выше, чем в плазме.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены. Поэтому Аурадол не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 18 лет. Нет никаких дополнительных побочных реакций, выявленных у педиатрических пациентов на основе постмаркетингового опыта, которые ранее не были выявлены у взрослых.

Гериатрические Использования

Средние концентрации Аурадолтриптана в крови у пожилых пациентов были в 1,5-2 раза выше, чем у молодых. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты С Печеночной Недостаточностью

При назначении Аурадола пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Клинический или фармакокинетический опыт применения Аурадола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Поскольку более чем двукратное увеличение AUC прогнозируется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, существует больший потенциал развития нежелательных явлений у этих пациентов, и поэтому Аурадол следует применять с осторожностью в этой популяции.

Следующие побочные реакции описаны в других разделах маркировки:

• Ишемия миокарда, инфаркт миокарда и стенокардия Принцметала
• Аритмии
• Боль в груди, горле, шее и/или челюсти/стеснение/давление
• Цереброваскулярные события
• Другие реакции спазма сосудов
• Чрезмерное употребление лекарств головная боль
• Серотониновый синдром
• Повышение артериального давления
• Реакции гиперчувствительности

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Аурадол был оценен в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях. В этих исследованиях приняли участие 2392 пациента (1554 на Аурадоле 2.5 мг и 838 на плацебо). В этих краткосрочных исследованиях пациенты были преимущественно женщинами (88%) и кавказцами (94%) со средним возрастом 42 года (диапазон 18-69).Лечение-возникающие побочные явления, которые чаще всего возникали после приема Аурадола 2.5 мг (i.е., по крайней мере у 2% пациентов) и с частотой ≥ 1% большей, чем при применении плацебо, были головокружение, парестезии, головная боль, сухость во рту, усталость, приливы, ощущение жара или холода, диспепсия, скелетные боли и боль в груди.. В долгосрочном открытом исследовании, в котором 496 пациентам было разрешено лечить множественные приступы мигрени с помощью Аурадола 2.5 мг в течение 1 года, 5% пациентов (n=26) прекратили лечение из-за возникших нежелательных явлений

В таблице 1 перечислены побочные эффекты лечения, о которых сообщалось в течение 48 часов после введения препарата, которые возникали при применении Аурадола в дозе 2,5 мг с частотой ≥ 2% и чаще, чем при применении плацебо, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях. Приведенные события отражают опыт, накопленный в условиях тщательного мониторинга клинических испытаний в тщательно отобранной популяции пациентов. В реальной клинической практике или в других клинических испытаниях эти оценки частоты могут быть неприменимы, поскольку условия использования, поведение отчетности и типы пациентов, получающих лечение, могут отличаться.

Таблица 1 : Эмерджентные Побочные эффекты лечения, зарегистрированные в течение 48 Часов (Частота ≥ 2% и Выше, Чем у Плацебо) у пациентов в Четырех Объединенных Плацебо-Контролируемых исследованиях мигрени

Частота нежелательных явлений в клинических испытаниях не увеличивалась при применении до 3 доз в течение 24 часов. Частота нежелательных явлений в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не зависела от пола, возраста или сопутствующих лекарств, обычно используемых пациентами с мигренью. Данных для оценки влияния расы на частоту нежелательных явлений было недостаточно.

Другие События, Наблюдаемые В Связи С Приемом Аурадола

Частота часто регистрируемых нежелательных явлений в четырех плацебо-контролируемых исследованиях представлена ниже. События далее классифицируются в рамках категорий систем организма. Частыми нежелательными явлениями являются те, которые возникают по крайней мере у 1/100 пациентов.

Центральная и периферическая нервная система: дизестезия и гипестезия.

Желудочно-кишечный: рвота, боль в животе и диарея.

Организм в целом: боль.

Психиатрическая: бессонница и тревога.

Дыхательный: синусит и ринит.

Нарушения зрения: зрение ненормальное.

Кожа и придатки: потоотделение увеличивается.

Нарушения слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах.

Частота сердечных сокращений и ритм: сердцебиение.

Опыт Постмаркетингового Применения

При использовании Аурадола после утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти события добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Центральная и периферическая нервная система: Захват.

Период полувыведения Аурадолтриптана составляет 26 часов. Поэтому наблюдение за пациентами после передозировки Аурадолтриптаном должно продолжаться не менее 48 часов или до тех пор, пока симптомы или признаки не исчезнут. Специфического антидота к Аурадолтриптану не существует. Неизвестно, какое влияние оказывает гемодиализ или перитонеальный диализ на концентрацию Аурадолтриптана в сыворотке крови.

Фармакокинетика Аурадолтриптана сходна у больных мигренью и здоровых людей.

Поглощение

Средние максимальные концентрации в крови (Cmax) у пациентов достигаются примерно через 2-4 часа после введения однократной пероральной дозы Аурадолтриптана 2,5 мг. Абсолютная биодоступность пероральной дозы Аурадолтриптана 2,5 мг у здоровых лиц составляет около 20% у мужчин и 30% у женщин. Пища не оказывает существенного влияния на биодоступность Аурадолтриптана, но задерживает tmax на один час.

Распределение

Связывание Аурадолтриптана с белками сыворотки крови низкое (примерно 15%). Обратимое связывание с клетками крови при равновесии составляет примерно 60%, что приводит к соотношению кровь: плазма примерно 2:1 как у мужчин, так и у женщин. Средний стационарный объем распределения Аурадолтриптана после внутривенного введения 0,8 мг составляет 4,2 Л/кг у мужчин и 3,0 Л/кг у женщин.

Метаболизм

искусственный, цитохром Р450 1А2, по-видимому, является основным ферментом, участвующим в метаболизме Аурадолтриптана. После введения однократной пероральной дозы радиоактивно меченого Аурадолтриптана 2.5 мг здоровым мужчинам и женщинам, 32% дозы было восстановлено в моче и 62% в кале. Радиоактивную метку соединений выводится с мочой без изменений Auradoltriptan, гидроксилированные Auradoltriptan, N-ацетил-десметил Auradoltriptan, гидроксилированного и N-ацетил-десметил Auradoltriptan и десметил Auradoltriptan, вместе с рядом других второстепенных метаболитов. Десметилурадолтриптан обладает более низким сродством к 5-HT1B/1D рецепторам по сравнению с исходным соединением. Метаболит N-ацетил десметил не имеет значительного сродства к 5-НТ рецепторам. Активность других метаболитов неизвестна

Устранение

После внутривенного введения средняя клиренс Аурадолтриптана составила 220 и 130 мЛ/мин у мужчин и женщин соответственно. Почечный клиренс составлял около 40% (82 мл/мин) и 45% (60 мл/мин) от общего клиренса у мужчин и женщин соответственно. Среднее время терминального полувыведения Аурадолтриптана как у мужчин, так и у женщин составляет примерно 26 часов.