Glyros

Глирос показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Важные ограничения приложения

• Благодаря своему механизму действия росиглитазон активен только в присутствии эндогенного инсулина. Поэтому гликос не следует использовать у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
• управление гликосом с инсулином не рекомендуется.

Терапия с помощью гликоса должна быть индивидуальной для каждого пациента. Следует учитывать преимущества риска начала монотерапии по сравнению с двойной терапией гликосом.

Не было проведено никаких исследований специально для изучения безопасности и эффективности гликоса у пациентов, ранее получавших другие пероральные гипогликемические препараты и переключившихся на гликос. Любые изменения в диабетической терапии 2 типа должны проводиться с осторожностью и надлежащим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в контроле сахара в крови.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг / 1 мг один раз в день при первом приеме пищи в день. Начальная доза 4 мг / 2 мг может быть рассмотрена у взрослых, которые уже прошли лечение сульфонилмочевиной или росиглитазоном.

Все пациенты должны принимать росиглитазоновый компонент гликоса в самой низкой рекомендуемой дозе. Дальнейшее увеличение дозы росиглитазона должно сопровождаться тщательным мониторингом нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости.

При переходе от комбинированной терапии с росиглитазоном плюс глимепирид в виде отдельных таблеток обычной начальной дозой глироса является доза росиглитазона и глимепирида, уже принятая.

При одновременном назначении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому гликос следует вводить не менее чем за 4 часа до колесевелам.

Дозиститрация

Увеличение дозы следует индивидуализировать в соответствии с гликемическим ответом пациента. Пациенты, которые могут быть более чувствительными к глимепириду, включая пожилых людей, ослабленных или истощенных, а также пациентов с почечной, печеночной или надпочечниковой недостаточностью, должны быть тщательно титрованы, чтобы избежать гипогликемии. Если гипогликемия возникает во время титрования дозы или при сохранении терапии, можно рассмотреть возможность снижения дозы глимепиридного компонента гликоса. Увеличение дозы росиглитазона должно сопровождаться тщательным мониторингом нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости.

для перехода на взрослые гликоры, которые в настоящее время лечатся росиглитазоном, рекомендуется титрование дозы глимепиридного компонента гликоса, если пациенты не контролируются должным образом через 1-2 недели. Глимепиридный компонент может быть увеличен с шагом не более 2 мг. После увеличения дозы глимепиридного компонента рекомендуется титрование дозы гликоса, если пациенты не контролируются должным образом через 1-2 недели.

Начало применения гликоса у пациентов с установленной сердечной недостаточностью класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) противопоказано.

Глирос противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к росиглитазону или глимепириду в анамнезе или любому из ингредиентов продукта.

У пациентов, у которых развилась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на гликос. Не используйте гликос у пациентов, у которых была аллергическая реакция на производные сульфонамида в прошлом. Сообщаемые реакции гиперчувствительности включают сыпь с или без зуда и более серьезные реакции (например,. анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечная недостаточность с росиглитазоном

Как и другие тиазолидиндионы отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими средствами, росиглитазон может вызывать задержку жидкости, которая может ухудшать или приводить к сердечной недостаточности. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности. Если эти признаки и симптомы развиваются, сердечную недостаточность следует лечить в соответствии с действующими стандартами ухода. Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения или снижения дозы росиглитазона.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (CHF) NYHA класса I и II, получавшие росиглитазон, подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых событий. 52-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое эхокардиографическое исследование было проведено на 224 пациентах с сахарным диабетом 2 типа и NYHA класса I или II CHF (фракция в квартире ≤ 45%) в рамках противодиабетической и фоновой терапии CHF. Независимый комитет провел слепую оценку связанных с жидкостью событий (включая сердечную недостаточность) и пребывания в сердечно-сосудистых больницах в соответствии с заранее определенными критериями (решение). Отдельно от решения следователи сообщили о других сердечно-сосудистых нежелательных явлениях. Хотя различий в лечении при изменении фракций выброса по сравнению с исходным уровнем не наблюдалось, при лечении росиглитазоном наблюдалось больше сердечно-сосудистых побочных эффектов по сравнению с плацебо в течение 52-недельного исследования. (См. Таблицу 1.max.

В долгосрочном исследовании с сердечно-сосудистыми исходами (RECORD) у пациентов с диабетом 2 типа частота сердечной недостаточности была выше [2,7% (61/2, 220) по сравнению с активным контролем 1,3% (29/2, 227) , HR 2, 1.

Начало гликоса у пациентов с установленной сердечной недостаточностью NYHA класса III или IV противопоказано. Глирос не рекомендуется пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью.

Пациенты с острыми коронарными синдромами не были изучены в контролируемых клинических испытаниях. Учитывая возможность развития сердечной недостаточности у пациентов с острым коронарным событием, инициация гликоса не рекомендуется для пациентов с острым коронарным событием, и следует рассмотреть возможность прекращения приема гликоса во время этой острой фазы.

Пациенты с сердечным статусом NYHA класса III и IV (с или без CHF) не были изучены в контролируемых клинических испытаниях. Glyros не рекомендуется у пациентов с сердечным статусом NYHA класса III и IV.

Застойная сердечная недостаточность При одновременном назначении росиглитазона с инсулином

В исследованиях, в которых росиглитазон добавлялся к инсулину, росиглитазон увеличивал риск сердечной недостаточности. Совместное применение росиглитазона и инсулина не рекомендуется.

В 7 контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях продолжительностью от 16 до 26 недель, которые были включены в метаанализ, пациенты с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы для одновременного введения росиглитазона и инсулина (N = 1,018) или инсулина ( N = 815). В этих 7 исследованиях росиглитазон был добавлен к инсулину. Эти исследования включали пациентов с длительным диабетом (средняя продолжительность 12 лет) и высокой распространенностью ранее существовавших заболеваний, включая периферическую невропатию, ретинопатию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания и застойную сердечную недостаточность. Общее количество пациентов с застойной сердечной недостаточностью в 23 (2,3%) и 8 (1,0%) в группах росиглитазона плюс инсулин и инсулин, или..

Сердечная недостаточность в наблюдательных исследованиях у пожилых диабетиков, которые сравнивают росиглитазон с пиоглитазоном

Три наблюдательных исследования у пожилых диабетиков (в возрасте 65 лет и старше) показали, что росиглитазон значительно повышает риск сердечной недостаточности в больнице по сравнению с применением пиоглитазона. Еще одно исследование наблюдений у пациентов со средним возрастом 54 года, который также включал анализ в субпопуляцию пациентов> 65 лет, не было обнаружено статистически значимого увеличения числа неотложных посещений или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном в более старой подгруппе.

Серьезные сердечно-сосудистые события

Данные долгосрочных проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований с росиглитазоном по сравнению с метформином или сульфонилмочевинами, особенно исследования сердечно-сосудистых исходов (RECORD), не выявили различий в общей смертности или в основных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлениях (MACE) И его компонентах. Метаанализ в основном краткосрочных исследований показал повышенный риск инфаркта миокарда росиглитазоном по сравнению с плацебо.

Сердечно-сосудистые события в крупных долгосрочных, проспективных, рандомизированных контролируемых исследованиях с росиглитазоном

Запись проспективно разработанного исследования сердечно-сосудистых исходов (среднее время наблюдения 5,5 года; 4447 пациентов) сравнила добавление росиглитазона к метформину или сульфонилмочевине (N = 2220) с контрольной группой метформина плюс сульфонилмочевина (N = 2227) у пациентов с типом диабета. Не неполноценность была продемонстрирована для первичной конечной точки, сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти, для росиглитазона по сравнению с контролем [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] нет общего повышенного риска сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности. Условия вождения для смертности от всех причин и KEULE соответствовали первичной конечной точке, и 95% - KI-блокировка аналогичным образом предполагала увеличение риска росиглитазона на 20%. Условия вождения компонентов MACE составляли 0,72 (95%): 0,49, 1,06) для инсульта, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) для инфаркта миокарда и 0,84 (95%): 0,59, 1,18) для сердечно-сосудистой смерти.

Результаты RECORD соответствуют результатам 2 предыдущих долгосрочных, проспективных, рандомизированных, контролируемых клинических исследований (для каждого исследования> 3 года; всего 9620 пациентов) (см. Рисунок 1). Статистически значимых различий для KEULE и его компонентов между росиглитазоном и плацебо не наблюдалось у пациентов с пониженной толерантностью к глюкозе (исследование DREAM), хотя частота сердечно-сосудистых событий была выше у субъектов, рандомизированных в росиглитазон в комбинации с рамиприлом, чем у субъектов, которые рандомизировались в рамиприл один. Не было отмечено статистически значимых различий для KEULE и его компонентов между росиглитазоном и метформином или сульфонилмочевиной у пациентов с диабетом 2 типа, которые инициировали монотерапию пероральным препаратом (исследование ADOPT).

Рисунок 1: Условия опасности для риска KEULE, инфаркта миокарда и общей смертности с росиглитазоном по сравнению с контрольной группой в долгосрочных экспериментах

Сердечно-сосудистые события в группе из 52 клинических испытаний

В метаанализе 52 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований для оценки эффективности снижения уровня глюкозы при диабете 2 типа (средняя продолжительность 6 месяцев) статистически значимо повышенный риск инфаркта миокарда с росиглитазоном наблюдался по сравнению с объединенными компараторами [0,4 % по сравнению с 0,3%; ИЛИ 1,8 (95%. Статистически незначительный повышенный риск MACE наблюдался с росиглитазоном по сравнению с объединенными компараторами (OR 1). 44, 95% ДИ: 0,95, 2,20). В плацебо-контролируемых исследованиях статистически значимо повышенный риск инфаркта миокарда [0,4% против 0,2%, ИЛИ 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] и статистически не значительно повышенный риск MACE [0,7% против 0,5%, ИЛИ 1,53 (95%): 0. В активно контролируемых исследованиях не было повышенного риска инфаркта миокарда или KEULE .

Смертность в наблюдательных исследованиях росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном

Три наблюдательных исследования на пожилых диабетиках (в возрасте 65 лет и старше) показали, что росиглитазон значительно повышает риск общей смертности по сравнению с применением пиоглитазона. Наблюдение за пациентами со средним возрастом 54 года не показало различий в общей смертности между пациентами, получавшими росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном и сообщило о аналогичных результатах в субпопуляции пациентов> 65 лет. Другое небольшое проспективное исследование показало отсутствие статистически значимых различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном.

Гипогликемия

Glyros представляет собой комбинированную таблетку с росиглитазоном и глимепиридом, сульфонилмочевиной. Все сульфонилмочевинные препараты способны вызывать тяжелую гипогликемию. Правильный выбор пациента, дозировка и инструкции важны, чтобы избежать эпизодов гипогликемии. Пожилые пациенты особенно восприимчивы к гипогликемическим эффектам препаратов, снижающих уровень глюкозы. Ослабленные или истощенные пациенты и пациенты с надпочечниками, гипофизом, почечной или печеночной недостаточностью особенно восприимчивы к гипогликемическим эффектам препаратов, снижающих уровень глюкозы. У этих пациентов рекомендуется начальная доза глимепирида 1 мг, содержащаяся в глиросе 4 мг / 1 мг с последующим соответствующим титрованием дозы. Гипогликемию может быть трудно обнаружить у пожилых людей и у людей, принимающих бета-адренергические блокирующие препараты или другие симпатолитики. Гипогликемия чаще встречается, когда потребление калорий плохое, после тяжелой или длительной тренировки, когда принимается алкоголь или когда используется более одного препарата, снижающего уровень глюкозы.

Пациенты, получающие росиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной, могут подвергаться риску гипогликемии, и может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины.

Отек

Глирос следует использовать с осторожностью у пациентов с отеком. В клиническом исследовании на здоровых добровольцах, получавших 8 мг росиглитазона один раз в день в течение 8 недель, наблюдалось статистически значимое увеличение среднего объема плазмы по сравнению с плацебо.

Поскольку тиазолидиндион, включая росиглитазон, может вызывать задержку жидкости, которая может ухудшаться или приводить к сердечной недостаточности, гликос следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью. Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности.

В контролируемых клинических испытаниях у пациентов с диабетом 2 типа у пациентов, получавших росиглитазон, отмечался отек легкой и средней степени тяжести, который может зависеть от дозы. Пациенты с постоянным отеком имели более неблагоприятные события, связанные с отеком, когда начинали с комбинированной терапии инсулином и росиглитазоном. Использование гликоса в сочетании с инсулином не рекомендуется.

Увеличение веса

Связанное с дозой увеличение веса наблюдалось с гликосом, одним росиглитазоном и росиглитазоном вместе с другими гипогликемическими агентами (см. Таблицу 2). Механизм увеличения веса неясен, но он, вероятно, включает в себя комбинацию задержки жидкости и накопления жира.

Таблица 2: Изменения веса (кг) По сравнению с исходным уровнем в конечной точке во время клинических испытаний [среднее значение (25.75. Percentiles)]

В 4-6-летнем исследовании сравнения монотерапии (ADOPT) у пациентов, у которых недавно был диагностирован диабет 2 типа, которые ранее не получали противодиабетические препараты, среднее изменение веса было мошенническим (25.75. Процентили) по сравнению с начальным значением через 4 года 3,5 кг (0,0, 8,1) для росиглитазона, 2,0 кг (-1,0, 4,8) для глибурида и -2,4 кг (-5,4, 0,5) для метформина.

В постмаркетинговом опыте с росиглитазоном отдельно или в сочетании с другими гипогликемическими агентами были редкие сообщения о необычно быстром наборе веса и увеличении веса, которые выходили за рамки тех, которые обычно наблюдаются в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны быть обследованы на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.

Печеночные эффекты

В случае сульфонилмочевины, включая глимепирид, в редких случаях может наблюдаться повышение уровня ферментов печени. В отдельных случаях нарушение функции печени (например,. холестаз и желтуха) и гепатит (который также может привести к печеночной недостаточности) были зарегистрированы.

Ферменты печени следует измерять у всех пациентов до и после терапии гликосом, а также периодически, согласно клиническому суждению медицинских работников.

Терапия гликосом должна проводиться у пациентов с повышенным уровнем ферментов печени (ALT> 2,5X верхний предел нормы). Пациенты со слегка повышенными ферментами печени (уровни ALT ≤ 2.DIE верхний предел нормального значения) в начале исследования или во время терапии гликосом должны быть исследованы, чтобы определить причину увеличения фермента печени. Начало или продолжение терапии гликосом у пациентов с умеренными уровнями ферментов печени следует проводить с осторожностью и включать тщательное клиническое наблюдение, включая более частый мониторинг уровней ферментов печени, чтобы определить, растворяются ли уровни ферментов печени или ухудшаются. Если уровни ALT увеличиваются в любое время> в 3 раза выше верхнего предела нормы у пациентов, получающих терапию гликосом, уровни ферментов печени следует проверять как можно скорее. Если уровни ALT остаются> 3X верхний предел нормы, терапию глиросом следует прекратить.

Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на дисфункцию печени, которые могут включать необъяснимую тошноту, рвоту, боль в животе, усталость, анорексию и / или темную мочу, следует проверить ферменты печени. Решение о том, следует ли пациенту продолжать терапию гликосом, должно основываться на клинической оценке вплоть до лабораторных оценок. Если наблюдается желтуха, медикаментозную терапию следует прекратить.

Макулярный отек

Отек желтого пятна после запуска был отмечен у некоторых диабетиков, росиглитазона или других доходов от тиазолидиндиона. У некоторых пациентов было помутнение зрения или снижение остроты зрения, но у некоторых пациентов, по-видимому, был диагностирован обычный офтальмологический осмотр. У большинства пациентов был периферический отек во время диагностики макулярного отека. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение отека желтого пятна после прекращения приема тиазолидиндиона. Пациенты с диабетом должны регулярно проходить обследование глаз, проводимое офтальмологом в соответствии со стандартами ухода Американской диабетической ассоциации. Кроме того, любой диабетик, который сообщает о каких-либо визуальных симптомах, должен быть немедленно направлен к офтальмологу, независимо от основного лекарства или другого физического состояния пациента.

Перерывы

Долгосрочные исследования (ADOPT и RECORD) показывают увеличение частоты переломов костей у пациентов, особенно у женщин, которые принимают росиглитазон. Эта повышенная частота была определена после первого года лечения и сохранялась в ходе исследования. Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, имели место в предплечье, руке и ноге. Эти участки переломов отличаются от тех, которые обычно связаны с постменопаузальным остеопорозом (например,., Бедро или позвоночник). Другие исследования показывают, что этот риск может также применяться к мужчинам, хотя риск переломов у женщин выше, чем у мужчин. Риск перелома следует принимать во внимание при уходе за пациентами, получавшими росиглитазон, а оценка и поддержание здоровья костей должны приниматься во внимание в соответствии с действующими стандартами ухода.

реакции гиперчувствительности

Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности, немедленно остановите Glyros, найдите другие возможные причины реакции и введите альтернативное лечение диабета.

Гематологические эффекты

У взрослых пациентов, получавших росиглитазон, снижение дозы происходило при гемоглобине и гематокрите. Наблюдаемые изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном.

Гемолитическая анемия

Сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку глимепирид, компонент гликоса, является сульфонилмочевиной, будьте осторожны у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотрите возможность использования альтернативы несульфонилмочевины. Есть также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которые получали глимепирид и не имели дефицита G6PD.

Повышенный риск сердечно-сосудистой смертности с сульфонилмочевинами

Сообщалось, что пероральные гипогликемические препараты связаны с повышенной сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой по диабетической программе (UGDP), долгосрочном проспективном клиническом исследовании для оценки эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, для предотвращения или задержки сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследование было включено 823 пациента, которые оказались отнесены к одной из четырех групп лечения.

UGDP сообщил, что у пациентов, получавших диету плюс фиксированную дозу толбутамида в течение 5-8 лет (1,5 грамма в день), уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2,5 раза превышал уровень лечения пациента в одиночку на диете. Не наблюдалось значительного увеличения общей смертности, но использование толбутамида было прекращено из-за увеличения сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на противоречивую интерпретацию этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают соответствующую основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах глимепирида и альтернативных терапевтических вариантов.

Хотя в это исследование был включен только один препарат класса сульфонилмочевины (толбутамид), по соображениям безопасности рекомендуется, чтобы это предупреждение могло также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам этого класса из-за его близкого сходства в способе действия и химической структуре.

Диабет и контроль уровня сахара в крови

Если пациент, стабилизировавшийся в противодиабетическом, подвергается стрессу, такому как лихорадка, травма, инфекция или операция, может произойти временная потеря контроля сахара в крови. В такие моменты может потребоваться сдерживать гликос и временно вводить инсулин. Глирос может быть восстановлен после окончания острого эпизода.

Регулярные измерения уровня глюкозы и HbA1c натощак должны проводиться для мониторинга терапевтического ответа.

овуляция

Терапия росиглитазоном, как и другим тиазолидиндионом, может вызывать овуляцию у некоторых женщин в пременопаузе. В результате у этих пациентов может быть повышенный риск беременности при приеме росиглитазона. Поэтому следует рекомендовать адекватную контрацепцию у женщин в пременопаузе. Этот возможный эффект не был специально изучен в клинических исследованиях, поэтому частота этого явления неизвестна.

Хотя гормональный дисбаланс был обнаружен в доклинических исследованиях, клиническая значимость этого открытия неизвестна. Если возникают неожиданные нарушения менструального цикла, следует пересмотреть преимущества продолжения терапии гликосом.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (руководство по лечению).

Есть несколько лекарств для лечения диабета 2 типа. Преимущества и риски любого доступного лекарства от диабета следует учитывать при выборе конкретного лекарства от диабета для конкретного пациента.

Пациенты должны быть проинформированы о следующем:

• Глирос не рекомендуется пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью.
• метаанализ в основном краткосрочных исследований показал повышенный риск инфаркта миокарда росиглитазоном по сравнению с плацебо. Данные долгосрочных клинических испытаний росиглитазона по сравнению с другими антидиабетическими агентами (метформином или сульфонилмочевинами), включая исследование сердечно-сосудистых исходов (RECORD), не показали различий в общей смертности или в случае серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE) и его компонентов.
• Глирос не рекомендуется для пациентов, принимающих инсулин.
• лечение диабета 2 типа должно включать контроль диеты. Ограничение калорийности, потеря веса и физические упражнения необходимы для правильного лечения диабета, поскольку они помогают улучшить чувствительность к инсулину. Это важно не только при первичном лечении диабета 2 типа, но и для поддержания эффективности медикаментозной терапии.
• важно следовать диетическим инструкциям и регулярно проверять уровень сахара в крови и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Может потребоваться 2 недели, чтобы уровень сахара в крови упал, и 2-3 месяца, чтобы увидеть полный эффект гликоса.
• риски гипогликемии, ваши симптомы и лечение, а также условия, которые предрасполагают к вашему развитию, должны быть объяснены пациентам и членам их семей.
• Кровь рисуется для проверки функции печени перед началом терапии, а затем регулярно в соответствии с клиническим суждением медицинских работников. Пациенты с необъяснимыми симптомами тошноты, рвоты, боли в животе, усталости, анорексии или темной мочи должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу.
• Пациенты, которые испытывают необычайно быстрое увеличение веса или бесплодную внешность с гликосом, или которые испытывают одышку или другие симптомы сердечной недостаточности, должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу.
• Глирос следует принимать с первым приемом пищи дня.
• Терапия росиглитазоном, как и другим тиазолидиндионом, может вызывать овуляцию у некоторых женщин в пременопаузе. В результате у этих пациентов может быть повышенный риск беременности при приеме гликоса. Поэтому следует рекомендовать адекватную контрацепцию у женщин в пременопаузе. Этот возможный эффект не был специально изучен в клинических исследованиях, поэтому частота этого явления неизвестна.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Никаких экспериментов на животных с гликосом не проводилось. Следующие данные основаны на исследованиях, проведенных исключительно с росиглитазоном или глимепиридом.

Rosiglitazone: Канцерогенез: 2-летнее исследование канцерогенности было проведено на мышах CD-1 в реке Чарльз в дозах 0,4, 1,5 и 6 мг / кг / день в пище (самая высокая доза примерно в 12 раз превышает AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека) ,. Крысам Sprague-Dawley вводили перорально в течение 2 лет в дозах 0,05 мг / кг / день, 0,3 мг / кг / день и 2 мг / кг / день (самая высокая доза соответствует приблизительно 10 или.

Росиглитазон не был канцерогенным для мыши. Наблюдалось увеличение частоты возникновения жировой перплазии у мышей в дозах ≥ 1,5 мг / кг / день (приблизительно в 2 раза выше AUC для человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека). У крыс наблюдалось значительное увеличение частоты доброкачественных опухолей жировой ткани (липомы) в дозах ≥ 0,3 мг / кг / день (приблизительно в 2 раза больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека). Эти пролиферативные изменения у обоих видов рассматриваются из-за постоянной фармакологической чрезмерной стимуляции жировой ткани.

Мутагенез: Росиглитазон был в in vitro бактериальные анализы на генную мутацию in vitro тест хромосомной аберрации в лимфоцитах человека, in vivo Тест на микроядро мыши и тому подобное in vivo/in vitro Анализ UDS у крыс не мутагенный или кластогенный. Произошло небольшое (около 2-кратное) увеличение мутации в in vitro - анализ мышиной лимфомы с метаболической активацией.

Нарушение рождаемости: Росиглитазон не влиял на спаривание или фертильность самцов крыс, которым вводили до 40 мг / кг / день (приблизительно в 116 раз больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека). Росиглитазон изменил эстрозную цикличность (2 мг / кг / день) и снизил фертильность (40 мг / кг / день) самок крыс в связи с более низким уровнем прогестерона и эстрадиола в плазме (приблизительно 20 или.). Таких эффектов не было обнаружено при 0,2 мг / кг / день (приблизительно в 3 раза больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека). У ювенильных крыс дозируют в возрасте 27 дней до половой зрелости (до 40 мг / кг / день) не было никакого влияния на репродуктивную функцию мужчин или на эстрозную цикличность, показатели спаривания или беременность у женщин (приблизительно в 68 раз AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе). У обезьян, росиглитазон (0,6 и 4,3 и 15-кратное AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека) уменьшил увеличение фазы фолликула в сывороточном радиоле с результирующим снижением увеличения лютеинизирующего гормона, более низкий уровень прогестерона в лютеиновой фазе и аменорея. Механизм этих эффектов, по-видимому, является прямым ингибированием стероидогенеза яичников.

Глимепирид: канцерогенез: Исследования на крысах в дозах до 5000, разделенных на миллион (ppm) в полном корме (приблизительно в 340 раз больше рекомендуемой максимальной дозы для человека на основе поверхности) в течение 30 месяцев не выявили признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев привело к увеличению доброкачественного образования поджелудочной железы, которое зависело от дозы и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. У мышей не наблюдалось образования аденомы в дозе 320 ppm в целом корме или от 46 до 54 мг / кг массы тела / день. Это примерно в 35 раз превышает рекомендуемую человеком максимальную дозу 8 мг один раз в день в зависимости от поверхности.

Мутагенез: Глимепирид был в ряде in vitro а также in vivo исследования мутагенности не мутагенные (тест на выбросы, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест на микроядро мыши).

Нарушение рождаемости: глимепирид не влиял на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг / кг массы тела (> 1700 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека на основе поверхности). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 4000 мг / кг массы тела (приблизительно в 4000 раз превышающую максимальную рекомендуемую дозу для человека на основе поверхности).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории С

Все беременности имеют основной риск врожденных дефектов, потери или других нежелательных последствий, независимо от воздействия препарата. Этот фоновый риск увеличивается при беременности, осложненной гипергликемией, и может быть снижен при хорошем метаболическом контроле. Для пациентов с диабетом в анамнезе или гестационным диабетом важно поддерживать хороший метаболический контроль до зачатия и во время беременности. Тщательный мониторинг контроля глюкозы необходим таким пациентам. Большинство экспертов рекомендуют использовать монотерапию инсулином во время беременности, чтобы поддерживать уровень сахара в крови как можно более нормальным. Глирос следует использовать только во время беременности, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Человеческие данные

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований с использованием гликоса или его отдельных компонентов у беременных женщин. Сообщалось, что росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в ткани плода. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Тестирование на животных

Никаких экспериментов на животных с гликосом не проводилось. Следующие данные основаны на исследованиях, проводимых индивидуально с росиглитазоном или глимепиридом.

Rosiglitazone: не было никакого влияния на имплантацию или эмбрион при лечении росиглитазоном во время ранней беременности у крыс, но лечение во время умеренной и поздней беременности было связано с w

Следующие побочные эффекты объясняются в другом месте на этикетке:

• Сердечная недостаточность с росиглитазоном
• серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события
• Гипогликемия
• Отек
• Увеличение веса
• Эффект печени
• Макулярный отек
• Переломы
• Реакции гиперчувствительности
• Гематологические эффекты
>
• гемолитическая анемия
• повышенный риск сердечно-сосудистой смертности в сульфонилмочевинах
• овуляция

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Пациенты с неадекватным гликемическим контролем над питанием и физическими упражнениями

В таблице 3 приведены неблагоприятные события, которые происходят с частотой ≥ 5% в каждой группе лечения в 28-недельном двойном слепом исследовании с гликосом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые недостаточно контролируются из-за недостаточного питания и физических упражнений. Пациенты в этом исследовании начали с гликоса 4 мг / 1 мг, росиглитазона 4 мг или глимепирида 1 мг. Дозы можно увеличить с 4-недельными интервалами для достижения максимальной суточной общей дозы 4 мг / 4 мг или 8 мг / 4 мг для гликоса, 8 мг для монотерапии росиглитазоном или 4 мг для монотерапии глимепиридом.

Таблица 3: Побочные эффекты (≥ 5% в каждой группе лечения), о которых сообщили пациенты с недостаточным гликемическим контролем над диетой и физическими упражнениями в 28-недельном двойном слепом клиническом исследовании с гликосом
td>

Гипогликемия, как правило, имела интенсивность от легкой до умеренной, и ни одно из зарегистрированных событий гипогликемии не привело к выходу из исследования. Гипогликемия, которая требует парентерального лечения (внутривенная инъекция глюкозы или глюкагона), наблюдалась у 3 (0,7%) пациентов, получавших гликос.

Отек был зарегистрирован у 3,2% пациентов, принимающих глирос, только у 3,0% с росиглитазоном и только у 2,3% с глимепиридом.

Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 1 (0,2%) пациентов, получавших гликос, и у 1 (0,4%) пациентов, получавших монотерапию росиглитазоном.

Пациенты, получавшие росиглитазон, добавляли к монотерапии сульфонилмочевиной и другим опытам с росиглитазоном или глимепиридом

Исследования с росиглитазоном в сочетании с сульфонилмочевиной подтверждают использование гликоса. Данные о побочных эффектах из этих исследований и побочные эффекты, зарегистрированные с использованием росиглитазона и глимепиридной терапии, перечислены ниже.

Rosiglitazone: наиболее распространенными побочными эффектами при монотерапии росиглитазоном (≥ 5%) были инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль. В целом, типы побочных эффектов, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона в сульфонилмочевину, были аналогичны таковым во время монотерапии росиглитазоном. Контролируемые исследования комбинированной терапии сульфонилмочевинами показали легкие или умеренные гипогликемические симптомы, которые, по-видимому, зависят от дозы. Немногие пациенты считались серьезными в отношении гипогликемии (<1%) и некоторых эпизодов гипогликемии (<1%).

О анемии и отеках чаще сообщалось в более высоких дозах, и они, как правило, были легкой или умеренной и обычно не требовали прекращения лечения росиглитазоном.

Отек был зарегистрирован у 4,8% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 1,3% с плацебо и 1,0% с монотерапией сульфонилмочевиной. Уровень образования отеков был выше у росиглитазона 8 мг до сульфонилмочевины (12,4%) по сравнению с другими комбинациями, за исключением инсулина. Анемия была отмечена у 1,9% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,7% с плацебо, 0,6% с монотерапией сульфонилмочевиной и 2,3% с росиглитазоном в комбинации с сульфонилмочевиной. В целом, типы побочных эффектов, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона в сульфонилмочевину, были аналогичны таковым во время монотерапии росиглитазоном.

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой отек чаще отмечался в комбинированных исследованиях росиглитазон-плюс-инсулин (инсулин - 5,4%; росиглитазон в комбинации с инсулином - 14,7%). Сообщения о новом начале или ухудшении сердечной недостаточности имели место при 1% для одного инсулина и 2% (4 мг) и 3% (8 мг) для инсулина в сочетании с росиглитазоном.

Долгосрочное исследование с росиглитазоном в качестве монотерапии: В 4–6-летнем исследовании (ADOPT) сравнивалось использование росиглитазона (n = 1456), глибурида (n = 1441) и метформина (n = 1454) в качестве монотерапии у пациентов, у которых недавно был диагностирован диабет 2 типа. и ранее не лечились противодиабетическими препаратами. Таблица 4 показывает побочные эффекты независимо от причинности; показатели выражаются на 100 пациентов в год (PY), чтобы учесть различия в воздействии исследуемых лекарств в 3 группах лечения.

Кроме того, переломы были зарегистрированы у большого числа женщин, получавших росиглитазон (9,3%, 2,7/100 пациенто-лет) по сравнению с глибуридом (3,5%, 1,3/100 пациенто-лет) или метформином (5,1%, 1,5 / 100 пациенто-лет). Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, были зарегистрированы в предплечье, руке и стопе. Наблюдаемая частота переломов у пациентов мужского пола была одинаковой в 3 группах лечения.

Таблица 4: Побочные эффекты При терапии [≥ 5 событий / 100 пациентов (PY)] в каждой группе лечения, которые были зарегистрированы как монотерапия (ADOPT) в 4-6-летнем клиническом исследовании с росиглитазоном

Долгосрочное исследование с росиглитазоном в качестве комбинированной терапии (RECORD): ЗАПИСЬ (Росиглитазон был проверен на сердечные результаты и регуляцию гликемии при диабете) был многоцентровым, рандомизированный, открыть, нет исследования неполноценности у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно для максимальных доз метформина или сульфонилмочевины (глибурид, гликлазид или глимепирид) был проверен, сравнить время, достичь комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки сердечно-сосудистой смерти или сердечно-сосудистой смерти. Госпитализация между пациентами рандомизирована с добавлением росиглитазона против метформина ИЛИ сульфонилмочевины. В исследование вошли пациенты, в которой монотерапия метформином или сульфонилмочевиной не удалась; те, где метформин (n = 2222) не удалось, были рандомизированы, к любому дополнительному росиглитазону (n = 1117) или аддон-сульфонилмочевина (n = 1105) чтобы получить, и те, сульфонилмочевина (n = 2225) не удалось, были рандомизированы, к любому дополнительному росиглитазону (n = 1103) или надстройка метформина (n = 1122) чтобы получить.). Пациенты получали лечение от мишени HbA1c ≤ 7% на протяжении всего исследования.

Средний возраст пациентов в этом исследовании составлял 58 лет, 52% были мужчинами, а средняя продолжительность наблюдения составляла 5,5 лет. Росиглитазон не уступал активному контролю первичной конечной точки сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти (ЧСС 0,99, 95% ДИ: 0,85-1,16). Не было никаких существенных различий между группами для вторичных конечных точек, кроме застойной сердечной недостаточности (см. Таблицу 5). Частота застойной сердечной недостаточности была значительно выше у рандомизированных пациентов с росиглитазоном.

Таблица 5: результаты сердечно-сосудистых заболеваний (CV), полученные в результате исследования RECORD

Наблюдалась повышенная частота переломов костей у рандомизированных субъектов, рандомизированных в росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине, по сравнению с рандомизированными по метформину плюс сульфонилмочевина (8,3% против. 5,3%). Большинство переломов были зарегистрированы в верхних конечностях и дистальных нижних конечностях. Риск переломов оказался выше у женщин по сравнению с контролем (11,5% против 6,3%), чем у мужчин по сравнению с контролем (5,3% против 4,3%). Дополнительные данные необходимы для определения того, существует ли повышенный риск переломов у мужчин после более длительного периода наблюдения.

Глимепирид: В контролируемых клинических исследованиях около 2800 пациентов с диабетом 2 типа получали глимепирид. В этих исследованиях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение не менее 1 года.

В таблице 6 приведены побочные эффекты, за исключением гипогликемии, о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от того, связаны ли вы с исследуемыми препаратами или нет. Продолжительность лечения составляла от 13 недель до 12 месяцев. Указанные термины представляют те, которые встречались с частотой ≥ 5% у пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6: Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых исследований в диапазоне от 13 недель до 12 месяцев: Неблагоприятные события (без гипогликемии), которые происходят у ≥ 5% пациентов, получавших глимепирид, и происходят чаще, чем при плацебо_a

Гипогликемия: В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии продолжительностью 14 недель пациенты, которые уже получали терапию сульфонилмочевиной, подвергались 3-недельной фазе вымывания, а затем рандомизировались в глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо. Пациенты, рандомизированные в глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, как это переносилось. Общая частота возможной гипогликемии (определяется наличием хотя бы одного симптома, из которых исследователь поверил, что это может быть связано с гипогликемией; одновременное измерение глюкозы не было необходимости) Мошенничество 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти события были рассмотрены сами.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии, продолжавшемся 22 недели, пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо в день. Доза глимепирида титровалась на уровень глюкозы в плазме с высокой нагрузкой от 90 до 150 мг / дл. Последние суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) при глимепириде по сравнению с мошенничеством с плацебо составляет 19,7% против 3,2%. Все эти события были рассмотрены сами.

Увеличение веса: Как и все сульфонилмочевины, глимепирид может привести к увеличению веса.

Аллергические реакции: В клинических испытаниях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут растворяться, несмотря на продолжение лечения глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о серьезных аллергических реакциях (например,. одышка, гипотония, шок).

Лабораторные аномалии

Rosiglitazone

Гематологический: у взрослых пациентов, получавших росиглитазон, снижение дозы среднего гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в отдельных исследованиях до 1,0 г / дл гемоглобина и до 3,3% гематокрита). Изменения произошли в основном в первые 3 месяца после начала терапии росиглитазоном или после увеличения дозы росиглитазона. Ход и степень снижения были одинаковыми у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона и других гипогликемических агентов или монотерапию росиглитазоном. Количество лейкоцитов у взрослых немного уменьшилось, как и у росиглитазона. Уменьшение гематологических параметров может быть связано с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном.

Липиды: Липидные изменения сыворотки наблюдались у взрослых после лечения росиглитазоном.

Уровни сывороточной трансаминазы: В клинических испытаниях перед утверждением у 4598 пациентов, получавших росиглитазон и имеющих приблизительно 3600 пациентов-лет воздействия, не было выявлено гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами.

В контролируемых исследованиях до утверждения у 0,2% пациентов, получавших росиглитазон, было обратимое увеличение ALT> в 3 раза выше верхнего предела нормы по сравнению с 0,2% на плацебо и 0,5% на активных компараторах. Увеличение ALT у пациентов, получавших росиглитазон, было обратимым. Гипербилирубинемия была обнаружена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,9%, получавших плацебо, и 1% у пациентов, получавших активные компараторы. В клинических испытаниях до утверждения не было случаев специфических реакций на лекарства, которые приводили к печеночной недостаточности.

В исследовании ADOPT от 4 до 6 лет пациенты, получавшие росиглитазон (4954 пациента-года), глибурид (4244 пациента-года) или метформин (4906 пациента-лет воздействия) в качестве монотерапии имели такую же скорость ALT увеличение до> 3X верхнего предела нормы (0,3 пациента.

В REKORDSTUDIE пациенты, рандомизированные по росиглитазону в дополнение к метформину или сульфонилмочевине (воздействие 10 849 пациентов-лет) и метформину плюс сульфонилмочевине (воздействие 10 209 пациентов-лет), имели скорость увеличения ALT до ≥ 3X верхнего предела нормы около 0.

Глимепирид: Уровни сывороточной трансаминазы: в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях с глимепиридом 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и 0,8% пациентов, получавших плацебо, развили сыворотку ALT> 2X верхний предел контрольного диапазона.

Постмаркетинговый опыт

В дополнение к побочным эффектам, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были выявлены события, описанные ниже при использовании Glyros или его отдельных компонентов после утверждения. Поскольку об этих событиях сообщается добровольно от населения неизвестного размера, невозможно надежно оценить вашу частоту или всегда установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Rosiglitazone: У пациентов, получавших терапию тиазолидиндионом, были зарегистрированы серьезные побочные эффекты с летальным исходом или без него, которые могут быть связаны с расширением объема (например,. сердечная недостаточность, отек легких и плевральный выпот).

Имеются постмаркетинговые сообщения о росиглитазоне от гепатита, повышении ферментов печени до 3 или более от верхнего предела нормальной ценности и печеночной недостаточности с летальным исходом и без него, хотя причинно-следственная связь не обнаружена.

Имеются постмаркетинговые сообщения о росиглитазоне при сыпи, зуде, крапивнице, ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, синдроме Стивенса-Джонсона и возникающем или ухудшающемся диабетическом макулярном отеке со сниженной остротой зрения.

Глимепирид

• Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
• Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом G6PD и без него
• Нарушение функции печени (например, макс

Rosiglitazone

Имеются ограниченные данные о передозировке человека. В клинических исследованиях на добровольцах росиглитазон вводили в однократных пероральных дозах до 20 мг и хорошо переносился. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим статусом пациента.

Глимепирид

Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может привести к тяжелой гипогликемии. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. Тяжелые гипогликемические реакции - это неотложные состояния, требующие немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенной глюкозой. Дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, потому что гипогликемия может повториться после очевидного клинического выздоровления.

Липидные профили росиглитазона и глимепирида в клиническом исследовании у пациентов с недостаточным гликемическим контролем над питанием и физическими упражнениями соответствовали хорошо известному профилю каждой монотерапии. Глирос был связан с увеличением ЛПВП и ЛПНП (от 3% до 4% каждый) и снижением триглицеридов (-4%), которые не считались клинически значимыми.

Характер изменений ЛПНП и ЛПВП после терапии росиглитазоном у пациентов, ранее получавших сульфонилмочевину, в целом был аналогичен росиглитазону в монотерапии. Росиглитазон в качестве монотерапии был связан с увеличением общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП и снижением количества свободных жирных кислот. Изменения триглицеридов во время терапии росиглитазоном были переменными и, как правило, статистически не отличались от плацебо или контроля глибурида.

В исследовании биоэквивалентности с Glyros 4 мг / 4 мг, площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) росиглитазона после однократного приема комбинированной таблетки были биоэквивалентны росиглитазону 4 мг, который вводили одновременно с глимепиридом 4 мг в трезвых условиях . Глимепирид AUC после однократного приема почти 4 мг / 4 мг соответствовал глимепириду, который вводился одновременно с росиглитазоном, в то время как Cmax был на 13% ниже при введении в виде комбинированной таблетки (см. Таблицу 7).

Таблица 7: Фармакокинетические параметры для росиглитазона и глимепирида (N = 28)

Скорость и степень абсорбции как компонента росиглитазона, так и глимепирид компонента гликоса при приеме с пищей соответствовали скорости и степени абсорбции росиглитазона и глимепирида при одновременном приеме в виде отдельных таблеток с пищей.

Поглощение

Глимепирид AUC и Cmax увеличивался в пропорции дозы после введения гликоса 4 мг / 1 мг, 4 мг / 2 мг и 4 мг / 4 мг. Введение гликоса в трезвом состоянии не изменило общее воздействие росиглитазона; однако смакс росиглитазона снизился на 32% по сравнению с трезвым состоянием. Как auc (19%), так и Cmax (55%) глимепирида увеличились в состоянии сытости по сравнению с состоянием голодания.

Rosiglitazone: абсолютная биодоступность росиглитазона составляет 99%. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются примерно через 1 час после дозирования. Cmax и AUC росиглитазона увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз.

Глимепирид: Исследования При однократном пероральном приеме глимепирида у здоровых добровольцев и при многократных пероральных дозах у пациентов с диабетом 2 типа пиковые концентрации (Cmax) показали через 2-3 часа после введения дозы. Когда глимепирид вводили во время еды, среднее значение Cmax и AUC составляло 8% или.

После многократного дозирования глимепирид не накапливается в сыворотке. Фармакокинетика глимепирида не различается у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 мг до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.

У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла от 15 до 23% и.

Распределение

Rosiglitazone: средний (30%) оральный объем распределения (Vss / F) росиглитазона составляет приблизительно 17,6 (30%) литров на основе фармакокинетического анализа популяции. 99,8% росиглитазона связано с белками плазмы, в основном с альбумином.

Глимепирид: После внутривенного (IV) дозирования у здоровых добровольцев объем распределения (Vd) составил 8,8 л (113 мл / кг), а общий клиренс тела (CL) составил 47,8 мл / мин. Связывание с белком было больше 99,5%.

Метаболизм и экскреция

Rosiglitazone: Росиглитазон в основном метаболизируется, при этом с мочой не выводится неизмененный препарат. Основными путями метаболизма были N-деметилирование и гидроксилирование с последующим конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Все циркулирующие метаболиты гораздо менее эффективны, чем родители, и поэтому вы не должны вносить вклад в чувствительную к инсулину активность росиглитазона. in vitro Данные показывают, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом цитохрома P450 (CYP) 2c8, причем CYP2C9 способствует в качестве побочного пути. После перорального или внутривенного введения [₁₄C] малеат росиглитазона составлял приблизительно 64% или.. Период полувыведения из плазмы [₁₄C] связанный материал варьировался от 103 до 158 часов. Период полувыведения составляет от 3 до 4 часов и не зависит от дозы.

Глимепирид: Глимепирид полностью метаболизируется окислительной биотрансформацией после внутривенной или пероральной дозы. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (М1) и карбоксильное производное (М2). Цитохром P450 2C9 участвует в биотрансформации глимепирида в М1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. М2 неактивен. У животных M1 обладает приблизительно 1/3 фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень сахара в крови у людей.

Если [₁₄C] глимепирид 3 здоровых самца вводили перорально, около 60% общей радиоактивности в моче восстанавливалось в течение 7 дней. На М1 и М2 приходилось от 80% до 90% радиоактивности, выделяемой в моче. Соотношение М1 к М2 при мошенничестве с мочой составляло приблизительно 3: 2 у двух субъектов и 4: 1 у одного субъекта. Около 40% общей радиоактивности было восстановлено в фекалиях, а на М1 и М2 (преимущественно) приходилось около 70% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях. Материнский препарат не был получен из мочи или кала. После внутривенного введения пациентам не наблюдалось значительного билиарного выведения глимепирида или его метаболита М1.