Xigduo

Xigduo (расширенный выпуск дапаглифлозина и метформина HCL) показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении дапаглифлозином и метформином.

Применение ограничений

Xigduo не рекомендуется для пациентов с сахарным диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом.

Рекомендуемая дозировка

• Медицинские работники должны индивидуализировать начальную дозу Xigduo на основе текущего лечения пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

Оцените функцию почек до и после терапии Xigduo.

Xigduo противопоказан пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Коррекция дозы для Xigduo не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (eGFR 60 мл / мин / 1,73 м² или выше).

Прервать в йодированной контрастной визуализации

Остановите Xigduo во время или перед йодированной контрастной процедурой у пациентов с историей заболеваний печени, алкоголизма или сердечной недостаточности или у пациентов, которым дают внутриартериальный йодированный контраст. Оцените EGFR 48 часов, используя процедуру визуализации; перезапустите Xigduo, когда функция почек стабильна.

xigduo противопоказан пациентам с:

• Почечная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м²), терминальная стадия заболевания почек или диализные пациенты.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности к дапаглифлозину или гиперчувствительности к гидрохлориду метформина.
• Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Лактоацидоз

Были случаи постмаркетингового лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи начались тонко и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, одышка или повышенная сонливость; Однако гипотермия, гипотония и устойчивые брадиаритмии возникали при сильном ацидозе.

Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови ( > 5 ммоль / литр) анион - ацидоз (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличенное соотношение лактат-пируват; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение лактатом печени, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно для пациентов высокого риска.

Если подозревается связанный с метформином лактоацидоз, общие поддерживающие меры должны быть приняты немедленно в больнице вместе с немедленным прекращением приема Xigduo.

У пациентов, получавших Xigduo с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, рекомендуется немедленный гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (метаформин гидрохлорид диализуется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто переворачивает симптомы и выздоровление.

Расскажите пациентам и вашим семьям о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы появляются, скажите им, чтобы они прекратили XIGDUO XR и сообщили об этих симптомах своему врачу.

Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, ниже приведены рекомендации по снижению риска лактоацидоза, связанного с метформином, и управлению им

Почечная недостаточность

Постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, имели место главным образом у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку метформин в основном выводится через почку. Клинические рекомендации, основанные на функции почек пациента, включают:

Прежде чем начать Xigduo, вы получите приблизительную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).

Xigduo противопоказан пациентам с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Получать eGFR не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих Xigduo. Функция почек должна оцениваться чаще у пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,. пожилые люди).

Взаимодействие с наркотиками

Совместное введение Xigduo с некоторыми лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, нарушают кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,. катионные лекарственные средства). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.

65 лет или старше

Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается печеночная, почечная или сердечная недостаточность, чем у более молодых пациентов. Оцените функцию почек чаще у пожилых людей.

Радиологические исследования с контрастными агентами: введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению функции почек и возникновению лактоацидоза. Остановите Xigduo во время или перед йодированной контрастной процедурой у пациентов с дисфункцией печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе или у пациентов, которым дают внутриартериальный йодированный контраст. Оцените eGFR снова через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустите Xigduo, если функция почек стабильна.

Хирургия и другие процедуры

Сохранение пищи и жидкости во время операции или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности. Xigduo следует временно прекратить, в то время как пациенты имеют ограниченное потребление пищи и потребление жидкости.

Гипоксические условия

Некоторые из постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой сердечной недостаточности (особенно гипоперфузии и гипоксемии). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и также могут вызывать предпочечную азотемию. Если такие события происходят, остановите Xigduo.

Чрезмерное употребление алкоголя

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупреждение пациентов о чрезмерном употреблении алкоголя при получении XIGDUO XR .

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью развивались со случаями метформин-ассоциированного лактоацидоза. Это можно объяснить нарушенным клиренсом лактата, который приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования Xigduo у пациентов с клиническими или лабораторными тестами на заболевание печени.

Гипотония

Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала приема дапаглифлозина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (eGFR ниже 60 мл / мин / 1, 73 м²), пожилых пациентов или пациентов с абразивными диуретиками.

Перед началом Xigduo у пациентов с одной или несколькими из этих характеристик, объемный статус должен быть оценен и исправлен. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии.

Кетоазидоз

Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, которое требует срочной госпитализации, были зарегистрированы в постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, у которых есть глюкозный ко-транспортер натрия-2 (SGLT2) - выявлены ингибиторы, включая дапаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, получавших дапаглифлозин. Xigduo не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Пациенты, получающие Xigduo, у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны быть обследованы на наличие кетоацидоза независимо от уровня сахара в крови, так как может возникнуть кетоацидоз, связанный с Xigduo, даже если уровень сахара в крови ниже 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, Xigduo следует прекратить, обследовать пациента и начать немедленное лечение. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.

Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и начало лечения было отложено, поскольку уровень сахара в крови был ниже значений, обычно ожидаемых для диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг). / дл). Признаки и симптомы на презентации соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции, нарушения поджелудочной железы, которые указывают на дефицит инсулина (например,., Диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем выявлены.

Прежде чем начинать Xigduo, рассмотрите факторы истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получавших Xigduo, вы должны рассмотреть возможность мониторинга кетоацидоза и временно прекратить xigduo в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,. длительное голодание из-за острого заболевания или операции) .

Острое повреждение почек и нарушение функции почек

Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может привести к почечной дисфункции. Были постмаркетинговые сообщения об острых травмах почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получавших дапаглифлозин: некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.

Перед началом Xigduo рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие препараты (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрите возможность временного прекращения приема ксигдуо, если пероральное потребление снижается (например,. острое заболевание или голодание) или потеря жидкости (желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное нагревание). контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите Xigduo и начните лечение.

Дапаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень eGFR. Пожилые пациенты и пациенты с почечной недостаточностью могут быть более восприимчивыми к этим изменениям. Побочные эффекты, связанные с функцией почек, могут возникнуть после начала Xigduo. Функция почек должна оцениваться до начала Xigduo, а затем периодически контролироваться. Xigduo противопоказан пациентам с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Урозепсис и пиелонефрит

Были постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уроз и пиелонефрит, которые требуют госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и немедленно обработайте их, если указано.

Использование С лекарствами, которые, как известно, вызывают гипогликемию

Dapagliflozin

Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Дапаглифлозин может увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином или секрецией инсулина. Следовательно, более низкая доза инсулина или секретога инсулина может потребоваться для минимизации риска гипогликемии при использовании в комбинации с Xigduo.

метформин гидрохлорид

Гипогликемия не возникает у пациентов, которые получают метформин отдельно при нормальных условиях использования, но может возникнуть, если потребление калорий плохое, если интенсивное обучение не компенсируется добавкой калорий или при использовании одновременно с другими агентами, снижающими уровень глюкозы (такими как сульфонилмочевины и инсулин) или этанол. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с надпочечниками - или недостаточностью гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно обнаружить у пожилых людей и у людей, принимающих бета-адренергические препараты.

Концентрации витамина В12

В контролируемых клинических исследованиях с метформином, продолжавшимся 29 недель, снижение субнормальных уровней ранее нормальных уровней витамина B12 в сыворотке без клинических проявлений наблюдалось примерно у 7% пациентов. Однако это снижение, возможно, из-за нарушения абсорбции B12 из комплекса внутренних факторов B12, очень редко связано с анемией и, по-видимому, быстро обратимо с прекращением приема метформина или витамина B12. Ежегодное измерение гематологических параметров рекомендуется пациентам, принимающим Xigduo, и любые очевидные отклонения должны быть адекватно исследованы и обработаны.

Некоторые люди (люди с недостаточным усвоением или поглощением витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В12. Обычные измерения сывороточного витамина B12 с интервалами от 2 до 3 лет могут быть полезны для этих пациентов.

Генитальные микотические инфекции

Дапаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций. У пациентов с генитальными микотическими инфекциями в анамнезе развились более распространенные генитальные микотические инфекции. Контролировать и лечить соответственно.

Повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)

Увеличение LDL-C происходит с дапаглифлозином. Мониторинг LDL-C и лечение для каждого стандарта ухода после начала Xigduo.

Рак мочевого пузыря

В 22 клинических испытаниях вновь диагностированные случаи рака мочевого пузыря были зарегистрированы у 10/6045 пациентов (0,17%), получавших дапаглифлозин, и у 1/3512 пациентов (0,03%), получавших плацебо / компаратор. После исключения пациентов, которые подвергались воздействию препарата в течение менее года во время диагностики рака мочевого пузыря, было 4 случая с дапаглифлозином и не было случаев с плацебо / компаратором. Факторы риска развития рака пузыря и гематурия (потенциальный показатель ранее существовавших опухолей) были взвешены между низким уровнем лечения в начале исследования. Было слишком мало случаев, чтобы определить, были ли эти события связаны с дапаглифлозином.

Недостаточно данных, чтобы определить, влияет ли дапаглифлозин на существующие опухоли мочевого пузыря. В результате XIGDUO XR не следует применять у пациентов с активным раком мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе следует учитывать преимущества контроля уровня сахара в крови над неизвестными рисками рецидива рака Xigduo.

Макроваскулярные результаты

Не было никаких клинических исследований, которые предоставили бы убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью Xigduo.

Информация для пациента

Пожалуйста, обратитесь FDA одобренная этикетка пациента (руководство по медикаментам).

Инструкции

Поручите пациенту Руководство по лекарствам Прочитайте перед началом лечения Xigduo и читайте его снова каждый раз, когда рецепт обновляется.

Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах Xigduo и об альтернативных формах терапии. Также информируйте пациентов о важности соблюдения инструкций по питанию, регулярной физической активности, регулярного мониторинга уровня сахара в крови и тестов HbA1c, выявления и лечения гипогликемии и гипергликемии, а также оценки осложнений диабета. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью в стрессовых ситуациях, таких как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как потребность в лекарствах может измениться.

Скажите пациентам, что частота гипогликемии может быть увеличена, если к секреции инсулина добавляется Xigduo (например,. сульфонилмочевина) или инсулин.

Попросите пациента немедленно сообщить своему врачу, если вы беременны или собираетесь забеременеть. На основании данных о животных, Xigduo может вызвать повреждение плода во втором и третьем триместрах беременности.

Попросите пациента немедленно сообщить своему врачу, если вы кормите грудью или планируете кормить грудью. Неизвестно, выделяется ли Xigduo с грудным молоком; однако, основываясь на данных животных, Xigduo может нанести вред грудным детям.

Скажите пациентам, что наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с использованием Xigduo, являются микотические инфекции женских половых органов, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, диарея, головная боль, тошнота и рвота.

Попросите пациентов, чтобы XIGDUO XR проглатывали целиком, а не измельчали и не жевали, и чтобы неактивные ингредиенты иногда можно было удалять в фекалиях в виде мягкой массы, которая может напоминать оригинальную таблетку.

Попросите пациентов принимать Xigduo только по назначению. Если пропущена доза, посоветуйте пациенту принять ее, как только вы помните, если только не настало время для следующей дозы, и в этом случае пациент должен регулярно пропускать пропущенную дозу и лекарство в течение следующего запланированного времени. Посоветуйте пациентам не принимать 2 таблетки XIGDUO XR одновременно, если ваш врач не скажет вам иначе.

Лактоацидоз

Сообщите пациентам о рисках лактоацидоза из-за компонента метформина и ваших симптомах и состояниях, которые предрасполагают к вашему развитию. Рекомендовать пациенту немедленно прекратить прием ксигдуо и немедленно уведомить своего врача, если возникают необъяснимые гипервентиляции, миалгии, недомогания, необычной сонливости, головокружения, медленного или нерегулярного сердцебиения, ощущения холода (особенно в конечностях) или других неспецифических симптомов. Желудочно-кишечные симптомы часто появляются в начале лечения метформином и могут возникнуть в начале терапии Xigduo; однако, скажите пациентам, чтобы они консультировались с врачом, если у вас появятся нерешенные симптомы. Хотя желудочно-кишечные симптомы, которые появляются после стабилизации, вряд ли связаны с наркотиками, следует изучить симптомы, чтобы определить, могут ли они быть лактоацидозом или любым другим серьезным состоянием.

Консультирование пациентов против чрезмерного употребления алкоголя при приеме Xigduo.

Сообщите пациентам о важности регулярных тестов функции почек и гематологических параметров при лечении с помощью Xigduo.

Попросите пациентов сообщить своему врачу перед любой операцией или радиологической процедурой, что вы принимаете Xigduo, так как может потребоваться временно прекратить прием Xigduo, пока почечная функция не подтвердится нормальной.

Гипотония

Сообщите пациентам, что при приеме Xigduo может возникнуть симптоматическая гипотензия, и посоветуйте вам обратиться к врачу, если такие симптомы возникают. Скажите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь достаточное потребление жидкости.

Кетоазидоз

Скажите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования дапаглифлозина. Попросите пациентов проверить кетоны (если это возможно), если появляются симптомы, соответствующие кетоацидозу, даже если уровень сахара в крови не повышается. Если появляются симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и одышку), скажите пациентам, чтобы они прекратили прием ксигдуо, и немедленно обратитесь к врачу.

Острое повреждение почек

Сообщите пациентам, что при использовании дапаглифлозина сообщалось об остром повреждении почек. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к врачу, если у них снизилось оральное потребление (из-за острых заболеваний или голодания) или повышенная потеря жидкости (из-за рвоты, диареи или чрезмерной жары), поскольку может быть целесообразно использовать Xigduo в этих условиях для временного отмены.

Тяжелые инфекции мочевыводящих путей

Информируйте пациентов о возможности инфекций мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Дайте вам информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте вам немедленно обратиться к врачу, если такие симптомы возникают.

Генитальные микотические инфекции у женщин (например,. Вульвовагинит)

Скажите пациентам женского пола, что могут возникнуть вагинальные дрожжевые инфекции, и расскажите им о признаках и симптомах вагинальных дрожжевых инфекций. Рекомендации по вариантам лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,. баланит)

Сообщите пациентам мужского пола, что инфекции дрожжей полового члена (например,. баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у пациентов с историей. Расскажите нам о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Рекомендации по вариантам лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

реакции гиперчувствительности

Сообщите пациентам, что серьезные реакции гиперчувствительности (например,. крапивница и ангионевротический отек) были зарегистрированы с компонентами XIGDUO XR. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о признаках или симптомах, свидетельствующих о аллергической реакции или ангионевротическом отеке, и прекратите прием лекарств, пока вы не проконсультируетесь с лицами, назначающими лекарства.

Рак мочевого пузыря

Скажите пациентам, что вы немедленно сообщите о признаках макроскопической гематурии или других симптомов, которые могут быть связаны с раком мочевого пузыря.

Лабораторные тесты

Благодаря механизму действия дапаглифлозина пациенты, принимающие Xigduo, положительно тестируют на глюкозу в моче.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Xigduo

Не было проведено исследований на животных с Xigduo для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Следующие данные основаны на результатах исследований с дапаглифлозином и метформином по отдельности.

Dapagliflozin

Дапаглифлозин не вызывал опухолей в одной из доз у мышей или крыс, которые оценивались в двухлетних исследованиях канцерогенности. Пероральные дозы у мышей состояли из 5, 15 и 40 мг / кг / день у мужчин и 2, 10 и 20 мг / кг / день у женщин, а пероральные дозы у крыс составляли 0,5, 2 и 10 мг / кг / день для мужчин и женщины. Самые высокие дозы, оцененные у мышей, были приблизительно в 72 раза (мужчины) и в 105 раз (женщины) клинической дозой 10 мг / день в зависимости от воздействия аука. У крыс самая высокая доза составляла приблизительно 131 раз (мужчины), а 186 раз (женщины) - клиническая доза 10 мг / день, основанная на воздействии аука.

Дапаглифлозин был отрицательным и положительным в ряде тестов на мутагенность амисов in vitro - тесты на кластогенность в присутствии активации S9 и в концентрациях ≥ 100 мкг / мл. Дапаглифлозин был отрицательным для кластогенности в ряде in vivo - Исследования по оценке микроядерного или ДНК-репарации у крыс при многократном воздействии> в 2100 раз больше клинической дозы.

В экспериментах на животных не было сигнала о канцерогенности или мутагенности, что указывает на то, что дапаглифлозин не является генотоксическим риском для человека.

Дапаглифлозин не оказывал влияния на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у обработанных самцов или самок крыс при воздействии кратности ≤ 1708 и 998 от рекомендуемых максимальных доз для человека у мужчин и женщин соответственно.

метформин гидрохлорид

Долгосрочные исследования канцерогенности проводились на крысах (длительность дозы 104 недели) и мышах (длительность дозы 91 неделя) в дозах до 900 включительно или. Эти дозы примерно в 4 раза превышают MRHD 2000 мг, основываясь на сравнении поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок мышей. Аналогично, у крыс-самцов опухолевой потенциал не наблюдался. Тем не менее, у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день, наблюдалось увеличение частоты доброкачественных стромальных полипов матки.

Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформина в следующем in vitro - тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутацию гена (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомную аберрацию (лимфоциты человека). Результаты в in vivo Тест на микроядро мыши также был отрицательным.

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает MRHD, на основании сравнений поверхности тела.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории С

Не существует адекватных и контролируемых исследований Xigduo или его отдельных компонентов у беременных женщин. На основании результатов исследований репродуктивной и развивающей токсичности на животных дапаглифлозин, компонент Xigduo, может влиять на развитие и созревание почек. Исследование ювенильной крысы показало повышенную частоту и / или тяжелые почечные расширения таза и тубулярных мышц при самой низкой испытанной дозе, что примерно в 15 раз превышало клиническое воздействие дозы 10 мг.

Эти результаты произошли при воздействии наркотиков в периоды развития животных, которые коррелируют с поздним вторым и третьим триместрами беременности человека. Рассмотрим подходящие альтернативные методы лечения во время беременности, особенно во втором и третьем триместрах. Xigduo следует использовать только во время беременности, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Dapagliflozin

В исследовании ювенильной токсичности сообщалось об увеличении веса почек и расширении почечной таза и канальцев на всех уровнях, когда дапаглифлозин вводили непосредственно молодым крысам с постнатального дня (ПНД) от 21 до 90 ПНД в дозах 1, 15 или 75 мг / кг / день. Воздействие при самой низкой испытанной дозе в 15 раз превышало максимальную клиническую дозу на основе AUC. Разбавления почек и канальцев, наблюдаемые у молодых животных, не полностью изменились в течение приблизительно одного месяца фазы восстановления.

В исследовании пренатального и постнатального развития материнские крысы от 6 лет. день беременности до 21 года. день лактации дозировался в дозах 1, 15 или 75 мг / кг / день, и щенки подвергались косвенному воздействию в утробе матери и в течение всего периода лактации. Повышенная частота или сильное расширение почечного покрова наблюдались у взрослых потомков обработанных плотин в дозе 75 мг / кг / день (воздействие мошенничества с дапаглифлозином у матери и щенка в 1415 раз или. 137 раз больше человеческих значений в клинической дозе). Связанное с дозой снижение массы тела щенка наблюдалось в дозах ≥ 1 мг / кг / день (приблизительно ≥ 19 раз от клинической дозы)). При дозе 1 мг / кг / день или приблизительно в 19 раз превышающей клиническую дозу, не было обнаружено неблагоприятных воздействий на конечные точки развития.

В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах дапаглифлозин вводили с интервалами, которые совпадают с периодом первого триместра органогенеза у людей. Токсичность развития не наблюдалась у кроликов при любой испытанной дозе. У крыс дапаглифлозин не был ни эмбрионально-тальным, ни тератогенным в дозах до 75 мг / кг / день или в 1441 раз максимальной клинической дозы 10 мг. При более высоких дозах у крыс наблюдались пороки развития кровеносных сосудов, ребер, позвонков, манубрии и скелетных изменений у плодов в дозе 150 мг / кг или в 2344 раза больше клинической дозы 10 мг.

метформин гидрохлорид

Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов в дозах до 600 мг / кг / день. Это соответствует воздействию приблизительно в 2 и 6 раз МРГД 2000 мг на основе сравнения поверхности тела у крыс или. Определение концентрации плода показало частичный плацентарный барьер против метформина.

Кормящие матери

Неизвестно, из организма ли Xigduo в грудном молоке. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, выделяются как дапаглифлозин (который в 0,49 раза превышает материнскую плазму), так и метформин в молоке кормящих крыс.

Данные о подростках Крысы, непосредственно подвергшиеся воздействию дапаглифлозина, показали риск развития почки (таз почек и расширение канальцев) во время созревания. Поскольку созревание человеческой почки в матке и в первые 2 года жизни происходит, когда может произойти воздействие лактации, может существовать риск развития человеческой почки. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком и поскольку у грудных детей могут возникать серьезные побочные эффекты дапаглифлозина, следует решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить прием ксигдуо, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность Xigduo у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Гериатрическое применение

Xigduo

В зависимости от возраста, не рекомендуется никаких изменений для дозировки ксигдуо. Более частая оценка почечной функции рекомендуется пожилым людям.

Dapagliflozin

В общей сложности 1424 (24%) из 5936 пациентов, получавших дапаглифлозин, были 65 лет и старше, а 207 (3,5%) пациентов были 75 лет и старше в пуле из 21 двойного слепого контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности дапаглифлозина. После проверки функции почек (eGFR) эффективность была одинаковой у пациентов в возрасте до 65 лет и старше 65 лет. У пациентов в возрасте 65 лет более высокая доля пациентов, получавших дапаглифлозин, имела побочные эффекты, связанные с истощением объема и почечной недостаточностью или недостаточностью по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

метформин гидрохлорид

Контролируемые клинические испытания с метформином не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, реагировали ли вы иначе, чем более молодые пациенты, хотя другие зарегистрированные клинические переживания не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и молодыми пациентами. Известно, что метформин значительно выводится из организма в почках и что риск лактоацидоза с метформином выше у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона доз, отражая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание или другую лекарственную терапию, отражая более высокую риск лактоацидоза. Оцените функцию почек чаще у пожилых людей.

Пациенты с легкой почечной недостаточностью (eGFR и ge; от 60 до <90 мл / мин / 1,73 м²)

Dapagliflozin

Пул из 21 двойного слепого, активного и плацебо-контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами) включал 53% (4906/9339) пациентов с легкой почечной недостаточностью. Профиль безопасности у пациентов с легкой почечной недостаточностью аналогичен таковому в общей популяции.

Печеночная недостаточность

Использование метформина у пациентов с печеночной недостаточностью было связано с некоторыми случаями лактоацидоза. Xigduo не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Следующие важные побочные эффекты описаны ниже и в других местах на этикетке:

• Лактоацидоз
• Гипотония
• Кетоазидоз
• Острая травма почек и почечная недостаточность
• Урозепсис и пиелонефрит
• Используйте с лекарствами, которые, как известно, вызывают гипогликемию
• Концентрации витамина В12
• Генитальные микотические инфекции
• Повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
• Рак мочевого пузыря

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Дапаглифлозин и метформин гидрохлорид

Данные из заранее определенного пула пациентов из 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с дапаглифлозином, которые вводились совместно с метформином, использовались для оценки безопасности. Этот пул включал несколько дополнительных исследований (один метформин и в сочетании с ингибитором дипептидилпептидазы-4 [DPP4] и метформином или инсулином и метформином, 2 первая комбинация с исследованиями метформина и 2 исследования у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [CVD] и диабетом 2 типа, которые получил ваше обычное лечение с. Для исследований, включающих фоновую терапию с метформином и без него, только пациенты, получавшие метформин, были включены в плацебо-контролируемый пул 8 исследования. В этих 8 исследованиях 983 пациента получали 10 мг дапаглифлозина и метформина один раз в день и 1185 - плацебо и метформином. Эти 8 исследований предлагают среднюю продолжительность воздействия 23 недели. Средний возраст населения составил 57 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят четыре процента (54%) населения были мужчинами; 88% белых, 6% азиатов и 3% чернокожих или афроамериканцев. В начале исследования у населения был диабет в среднем в течение 8 лет, средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%, а почечная функция была нормальной или легкой у 90% пациентов и умеренно нарушал у 10% пациентов.

Общая частота нежелательных явлений в кратковременном плацебо-контролируемом пуле с 8 исследованиями у пациентов, получавших 10 мг дапаглифлозина и метформина, составила 60,3% против 58,2% для группы плацебо и метформинга. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и метформин, составило 4% по сравнению с 3,3% для плацебо и метаформирующих групп. Наиболее частыми событиями, которые привели к прекращению и были зарегистрированы, по крайней мере, у 3 пациентов, получавших 10 мг дапаглифлозина и метформина, были почечная дисфункция (0,7%), повышение креатинина в крови (0,2%), снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и мочевыводящих путей инфекция) (0,2%.

В таблице 1 показаны общие побочные эффекты, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные эффекты не возникали на исходном уровне, были более распространены у дапаглифлозина и метформина, чем у плацебо, и встречались по меньшей мере у 2% пациентов, получавших либо дапаглифлозин 5 мг, либо дапаглифлозин 10 мг.

Таблица 1: Побочные эффекты в плацебо-контролируемых исследованиях отмечались у ≥ 2% пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин

метформин гидрохлорид

Диарея и тошнота / рвота были зарегистрированы в плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях с расширенным высвобождением метформина> 5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (9,6% против 2,6% при диарее и 6,5% против 1,5% при тошнота / рвота). Диарея привела к прекращению приема исследуемых препаратов у 0,6% пациентов, получавших метформин с расширенным высвобождением.

Бассейн Из 12 плацебо-контролируемых исследований на дапаглифлозине 5 и 10 мг

Dapagliflozin

Данные в таблице 2 взяты из 12 плацебо-контролируемых исследований в диапазоне от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин использовался в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях дапаглифлозин - в качестве дополнения к противодиабетической фоновой терапии или в качестве комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают воздействие дапаглифлозина на 2338 пациентов со средней продолжительностью воздействия 21 неделя. Пациенты, которые получали плацебо (N = 1393), дапаглифлозин 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин 10 мг (N = 1193) один раз в день. Средний возраст населения составил 55 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят процентов (50%) населения были мужчинами; 81% были белыми, 14% были азиатами и 3% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем в течение 6 лет, и средний уровень HbA1c составлял 8,3%, а у 21% были обнаружены микрососудистые осложнения от диабета. Почечная функция на исходном уровне была нормальной или легкой у 92% пациентов и умеренно нарушена у 8% пациентов (в среднем eGFR 86 мл / мин / 1,73 м²).

В таблице 2 показаны общие побочные эффекты, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные эффекты не возникали на исходном уровне, были более распространены у дапаглифлозина, чем у плацебо, и имели место по меньшей мере у 2% пациентов, получавших либо дапаглифлозин 5 мг, либо дапаглифлозин 10 мг.

Таблица 2: Побочные эффекты в плацебо-контролируемых исследованиях отмечались у ≥ 2% пациентов, получавших дапаглифлозин

Бассейн Из 13 плацебо-контролируемых исследований на дапаглифлозине 10 мг

Безопасность и переносимость дапаглифлозина 10 мг также изучалась в более крупном плацебо-контролируемом исследовательском пуле. Этот пул объединил 13 плацебо-контролируемых исследований, включая 3 монотерапевтических исследования, 9 дополнительных исследований фоновой терапии противодиабетическими препаратами и первую комбинацию с исследованием метформина. В этих 13 исследованиях 2360 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина один раз в день в течение среднего периода воздействия 22 недели. Средний возраст населения составил 59 лет, а 4% были старше 75 лет. Пятьдесят восемь процентов (58%) населения были мужчинами; 84% были белыми, 9% были азиатами и 3% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем в течение 9 лет, и средний уровень HbA1c составлял 8,2%, а у 30% были обнаружены микрососудистые заболевания. Почечная функция на исходном уровне была нормальной или легкой у 88% пациентов и умеренно нарушена у 11% пациентов (в среднем eGFR 82 мл / мин / 1,73 м²).

Объем истощения

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. Побочные эффекты, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотонии или гипотонии), показаны в таблице 3 для 12-исследования и 13-исследования, кратко, плацебо-контролируемого..

Таблица 3: Побочные эффекты уменьшения объема₁ в клинических исследованиях с дапаглифлозином

Нарушение функции почек

Использование дапаглифлозина было связано с повышением уровня креатинина в сыворотке и снижением уровня eGFR (см. Таблицу 4). Креатинин сыворотки и eGFR вернулись к исходному уровню на 24 неделе у пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне. Побочные эффекты, связанные с почками, включая почечную недостаточность и рост креатинина в крови, были более распространены у пациентов, получавших дапаглифлозин (см. Таблицу 5). Пациенты пожилого возраста и с почечной недостаточностью были более восприимчивы к этим побочным эффектам (см. Таблицу 5). Постоянное снижение eGFR наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1). 73 м²).

Таблица 4: Изменения креатинина и eGFR в сыворотке, связанные с дапаглифлозином в пуле 12 плацебо-контролируемых исследований и умеренной почечной недостаточностью

Таблица 5: Доля пациентов с хотя бы одним побочным эффектом, связанным с почечной недостаточностью

Безопасность дапаглифлозина была исследована в исследовании у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1, 73 м²). В этом исследовании 13 пациентов испытали переломы костей с продолжительностью лечения до 104 недель. В группе плацебо не было переломов, 5 произошло в группе 5 мг дапаглифлозина и 8 в группе 10 мг дапаглифлозина. Восемь из этих 13 переломов были у пациентов с исходным eGFR от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м². Одиннадцать из 13 переломов были зарегистрированы в течение первых 52 недель. Не было очевидной картины относительно места анатомического перелома.

Гипогликемия

Частота гипогликемии по исследованиям показана в таблице 6. Гипогликемия чаще встречалась при добавлении дапаглифлозина в сульфонилмочевину или инсулин.

Таблица 6: Основная заболеваемость₁ и несовершеннолетний₂ Гипогликемия в плацебо-контролируемых исследованиях
N = 225

Генитальные микотические инфекции

Генитальные микотические инфекции чаще встречались при лечении дапаглифлозином. Генитальные микотические инфекции были зарегистрированы у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% - на дапаглифлозине 5 мг и у 4,8% - на дапаглифлозине 10 мг в плацебо-контролируемом бассейне с 12 исследованиями. Прекращение исследования из-за генитальной инфекции произошло у 0% пациентов, получавших плацебо, и у 0%. 2% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг. Инфекции чаще отмечались у женщин, чем у мужчин (см. Таблицу 2). Наиболее частыми генитальными микотическими инфекциями были вульвовагинальные микотические инфекции у женщин и баланит у мужчин. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций чаще имели генитальную микотическую инфекцию, чем пациенты без анамнеза (10,0%, 23,1% и 25,0% против. 0,8%, 5,9% и 5,0% на плацебо дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг и.).

реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности (например,. ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность) были зарегистрированы при лечении дапаглифлозином. На протяжении всей клинической программы 0,2% пациентов, получавших компараторы, и 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, сообщали о серьезных анафилактических реакциях, серьезных кожных побочных эффектах и ангионевротическом отеке. Если вы испытываете реакции гиперчувствительности, прекратите использование дапаглифлозина; лечите и контролируйте по стандарту ухода, пока признаки и симптомы не исчезнут.

Лабораторные тесты

Увеличение гематокрита

Dapagliflozin

В пуле из 13 плацебо-контролируемых исследований увеличение средних значений гематокрита по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у пациентов, получавших дапаглифлозин с 1 недели и 16 недели, когда наблюдалась максимальная средняя разница с исходным уровнем. На 24 неделе среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным уровнем составило -0,33% в группе плацебо и 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе значения гематокрита> 55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших 10 мг дапаглифлозина.

Увеличение неорганического фосфора в сыворотке

Dapagliflozin

В пуле 13 плацебо-контролируемых исследований, увеличение среднего уровня фосфора в сыворотке по сравнению с исходным значением было зарегистрировано на 24 неделе у пациентов, получавших 10 мг дапаглифлозина, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (среднее увеличение на 0,13 мг / дл по сравнению с 0,04 мг / дл). Более высокие пропорции пациентов с выраженными лабораторными отклонениями при гиперфосфатемии (≥ 5,6 мг / дл в возрасте 17-65 лет или ≥ 5,1 мг / дл в возрасте ≥ 66 лет) сравнивали в группе дапаглифлозин-10 мг с группой плацебо на 24 неделе (1,7% против 0.

Увеличение холестерина липопротеинов. Дапаглифлозин низкой плотности

Dapagliflozin

В пуле 13 плацебо-контролируемых исследований у пациентов, получавших дапаглифлозин, были зарегистрированы изменения средних уровней липидов по сравнению с исходным уровнем. Среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе мошенничества 0,0% против 2,5% для общего холестерина и -1,0% против 2,9% для холестерина ЛПНП в плацебо и.

Концентрации витамина В12

метформин гидрохлорид

Метформин может снизить концентрацию витамина В12 в сыворотке. Ежегодное измерение гематологических параметров рекомендуется пациентам, принимающим Xigduo, и любые очевидные отклонения должны быть адекватно исследованы и обработаны.

Постмаркетинговый опыт

Dapagliflozin

Дополнительные побочные эффекты были выявлены во время использования дапаглифлозина после утверждения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, обычно невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

• Кетоазидоз
• Острая травма почек и почечная недостаточность
• Урозепсис и пиелонефрит
• Сыпь

метформин гидрохлорид

• Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное повреждение печени

Dapagliflozin

Во время программы клинического развития дапаглифлозина не было сообщений о передозировке. При передозировке обратитесь в токсикологический центр. Также имеет смысл принять поддерживающие меры, которые продиктованы клиническим статусом пациента. Удаление дапаглифлозина гемодиализом не изучалось.

метформин гидрохлорид

Произошла передозировка гидрохлорида метформина, включая прием в количестве> 50 грамм. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с гидрохлоридом метформина не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина. Метформин можно диализировать в хороших гемодинамических условиях с клиренсом до 170 мл / мин. Следовательно, гемодиализ для удаления препарата у пациентов, подозреваемых в наличии дозы сверх метформина, может быть полезным.

генеральный

Dapagliflozin

Увеличение количества глюкозы, выделяемой с мочой, наблюдалось у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после введения дапаглифлозина (см. Рисунок 1). Дозы дапаглифлозина 5 или 10 мг в день у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель приводили к выделению приблизительно 70 граммов глюкозы в моче в день. Почти максимальная экскреция глюкозы наблюдалась при суточной дозе дапаглифлозина 20 мг. Эта экскреция глюкозы в моче с дапаглифлозином также приводит к увеличению объема мочи.

Рисунок 1: Диаграмма рассеяния и скорректированная линия изменений по сравнению с начальным значением в 24-часовом количестве глюкозы в моче по сравнению с дозой дапаглифлозина у здоровых людей и субъектов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (полу-log график) ,

Сердечная электрофизиология

В исследовании на здоровых добровольцах дапаглифлозин не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc в суточных дозах до 150 мг (в 15 раз больше рекомендуемой дозы). Кроме того, после однократного приема до 500 мг (в 50 раз больше рекомендуемой дозы) дапаглифлозина у здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc.

Xigduo

Комбинированные таблетки Xigduo считаются биоэквивалентными одновременному введению соответствующих доз дапаглифлозина (FARXIGA®) и гидрохлорида метформина с пролонгированным высвобождением (GLUCOPHAGE® XR), которые вводятся вместе в виде отдельных таблеток.

Введение Xigduo здоровым добровольцам после стандартного приема пищи по сравнению с трезвым состоянием привело к одинаковому воздействию как дапаглифлозина, так и метформина с длительным высвобождением. По сравнению с трезвым состоянием стандартная еда привела к снижению на 35% и задержке от 1 до 2 часов при пиковых концентрациях дапаглифлозина в плазме. Этот эффект пищи не считается клинически значимым. Пища не оказывает соответствующего влияния на фармакокинетику метформина при введении в виде комбинированных таблеток ксигдуо.

Поглощение

Dapagliflozin

После перорального приема дапаглифлозина максимальная концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается в течение 2 часов при голодании. Значения Cmax и AUC увеличивают дозу пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная пероральная биодоступность дапаглифлозина после введения дозы 10 мг составляет 78%. Введение дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жира снижает Cmax до 50% и расширяет Tmax примерно на 1 час, но не меняет AUC по сравнению с трезвым состоянием. Эти изменения не считаются клинически значимыми, и дапаглифлозин можно вводить с пищей или без нее.

метформин гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина с длительным высвобождением Cmax достигается со средним значением 7 часов и диапазоном от 4 до 8 часов. Степень абсорбции метформина (измеряемой AUC) из таблетки метформина и ритарда увеличилась примерно на 50% при приеме с пищей. Не было никакого влияния пищи на Cmax и Tmax метформина.

Распределение

Dapagliflozin

Дапаглифлозин примерно на 91% связан с белком. Связывание с белками не изменяется у пациентов с дисфункцией почек или печени.

метформин гидрохлорид

Распределительные исследования с метформином с расширенным высвобождением не проводились; кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема метформина с немедленным высвобождением мошенничества в дозе 850 мг, но в среднем 654 ± 358 л. Метформин отличается от сульфонилмочевины, которые связаны более чем на 90% белком, небрежно связан с белками плазмы. Метформин делится на эритроциты.

Метаболизм

Dapagliflozin

Метаболизм дапаглифлозина в основном опосредуется UGT1A9; CYP-опосредованный метаболизм является незначительным путем клиренса у людей. Дапаглифлозин в основном метаболизируется, главным образом для получения дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид составлял 61% от дозы дапаглифлозина 50 мг [14C] и является преобладающим лекарственным компонентом в плазме человека.

метформин гидрохлорид

Внутривенные исследования однократной дозы на здоровых добровольцах показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или выделению желчи.

Исследования метаболизма с таблетками метформинта с пролонгированным высвобождением не проводились.

Ликвидация

Dapagliflozin

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводится через почку. После однократного приема 50 мг [14C] - дапаглифлозин, 75% и 21% от общей радиоактивности в моче или. Менее 2% дозы выводится с мочой в качестве лекарства. Около 15% дозы выводится с калом в качестве лекарственной матери. Средний период полувыведения из плазмы (t½) для дапаглифлозина составляет приблизительно 12,9 часа после однократного перорального приема 10 мг дапаглифлозина.

метформин гидрохлорид

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится через почку в течение первых 24 часов, причем период полураспада секреции плазмы составляет приблизительно 6,2 часа. Период полувыведения в крови составляет приблизительно 17,6 часа, что указывает на то, что масса эритроцитов может быть частью распределения.