Roglim

Следующие побочные эффекты объясняются в другом месте на этикетке:

• Сердечная недостаточность с росиглитазоном
• серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события
• Гипогликемия
• Отек
• Увеличение веса
• Эффект печени
• Макулярный отек
• Переломы
• Реакции гиперчувствительности
• Гематологические эффекты
>
• гемолитическая анемия
• повышенный риск сердечно-сосудистой смертности в сульфонилмочевинах
• овуляция

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Пациенты с неадекватным гликемическим контролем над питанием и физическими упражнениями

В таблице 3 приведены неблагоприятные события, которые происходят с частотой ≥ 5% в каждой группе лечения в 28-недельном двойном слепом исследовании с Роглимом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые недостаточно контролируются из-за недостаточного питания и физических упражнений. Пациенты в этом исследовании начали с Роглима 4 мг / 1 мг, росиглитазона 4 мг или глимепирида 1 мг. Дозы можно увеличить с 4-недельными интервалами для достижения максимальной суточной общей дозы 4 мг / 4 мг или 8 мг / 4 мг для Роглима, 8 мг для монотерапии росиглитазоном или 4 мг для монотерапии глимепиридом.

Таблица 3: Побочные эффекты (≥ 5% в каждой группе лечения), о которых сообщили пациенты с недостаточным гликемическим контролем над питанием и физическими упражнениями в 28-недельном двойном слепом клиническом исследовании с Роглимом
>

Гипогликемия, как правило, имела интенсивность от легкой до умеренной, и ни одно из зарегистрированных событий гипогликемии не привело к выходу из исследования. Гипогликемия, которая требует парентерального лечения (внутривенная инъекция глюкозы или глюкагона), наблюдалась у 3 (0,7%) пациентов, получавших Роглим.

Отек был отмечен у 3,2% пациентов на Роглиме, 3,0% только на росиглитазоне и 2,3% только на глимепириде.

Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 1 (0,2%) пациентов, получавших Роглим, и у 1 (0,4%) пациентов, получавших монотерапию росиглитазоном.

Пациенты, получавшие росиглитазон, добавляли к монотерапии сульфонилмочевиной и другим опытам с росиглитазоном или глимепиридом

Исследования с росиглитазоном в сочетании с сульфонилмочевиной подтверждают использование Роглима. Данные о побочных эффектах из этих исследований и побочные эффекты, зарегистрированные с использованием росиглитазона и глимепиридной терапии, перечислены ниже.

Rosiglitazone: наиболее распространенными побочными эффектами при монотерапии росиглитазоном (≥ 5%) были инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль. В целом, типы побочных эффектов, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона в сульфонилмочевину, были аналогичны таковым во время монотерапии росиглитазоном. Контролируемые исследования комбинированной терапии сульфонилмочевинами показали легкие или умеренные гипогликемические симптомы, которые, по-видимому, зависят от дозы. Немногие пациенты считались серьезными в отношении гипогликемии (<1%) и некоторых эпизодов гипогликемии (<1%).

О анемии и отеках чаще сообщалось в более высоких дозах, и они обычно были легкой или умеренной и обычно не требовали прекращения лечения росиглитазоном.

Отек был зарегистрирован у 4,8% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 1,3% с плацебо и 1,0% с монотерапией сульфонилмочевиной. Уровень образования отеков был выше у росиглитазона 8 мг до сульфонилмочевины (12,4%) по сравнению с другими комбинациями, за исключением инсулина. Анемия была отмечена у 1,9% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,7% с плацебо, 0,6% с монотерапией сульфонилмочевиной и 2,3% с росиглитазоном в комбинации с сульфонилмочевиной. В целом, типы побочных эффектов, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона в сульфонилмочевину, были аналогичны таковым во время монотерапии росиглитазоном.

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой отек чаще отмечался в комбинированных исследованиях росиглитазон-плюс-инсулин (инсулин - 5,4%; росиглитазон в комбинации с инсулином - 14,7%). Сообщения о новом начале или ухудшении сердечной недостаточности имели место при 1% для одного инсулина и 2% (4 мг) и 3% (8 мг) для инсулина в сочетании с росиглитазоном.

Долгосрочное исследование с росиглитазоном в качестве монотерапии: В 4–6-летнем исследовании (ADOPT) сравнивалось использование росиглитазона (n = 1456), глибурида (n = 1441) и метформина (n = 1454) в качестве монотерапии у пациентов, у которых недавно был диагностирован диабет 2 типа. и ранее не лечились противодиабетическими препаратами. Таблица 4 показывает побочные эффекты независимо от причинности; показатели выражаются на 100 пациентов в год (PY), чтобы учесть различия в воздействии исследуемых лекарств в 3 группах лечения.

Кроме того, переломы были зарегистрированы у большого числа женщин, получавших росиглитазон (9,3%, 2,7/100 пациенто-лет) по сравнению с глибуридом (3,5%, 1,3/100 пациенто-лет) или метформином (5,1%, 1,5 / 100 пациенто-лет). Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, были зарегистрированы в предплечье, руке и стопе. Наблюдаемая частота переломов у пациентов мужского пола была одинаковой в 3 группах лечения.

Таблица 4: Побочные эффекты При терапии [≥ 5 событий / 100 пациентов (PY)] в каждой группе лечения, которые были зарегистрированы как монотерапия (ADOPT) в 4-6-летнем клиническом исследовании с росиглитазоном

Долгосрочное исследование с росиглитазоном в качестве комбинированной терапии (RECORD): ЗАПИСЬ (Росиглитазон был проверен на сердечные результаты и регуляцию гликемии при диабете) был многоцентровым, рандомизированный, открыть, нет исследования неполноценности у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно для максимальных доз метформина или сульфонилмочевины (глибурид, гликлазид или глимепирид) был проверен, сравнить время, достичь комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки сердечно-сосудистой смерти или сердечно-сосудистой смерти. Госпитализация между пациентами рандомизирована с добавлением росиглитазона против метформина ИЛИ сульфонилмочевины. В исследование вошли пациенты, в которой монотерапия метформином или сульфонилмочевиной не удалась; те, где метформин (n = 2222) не удалось, были рандомизированы, к любому дополнительному росиглитазону (n = 1117) или аддон-сульфонилмочевина (n = 1105) чтобы получить, и те, сульфонилмочевина (n = 2225) не удалось, были рандомизированы, к любому дополнительному росиглитазону (n = 1103) или надстройка метформина (n = 1122) чтобы получить.). Пациенты получали лечение от мишени HbA1c ≤ 7% на протяжении всего исследования.

Средний возраст пациентов в этом исследовании составлял 58 лет, 52% были мужчинами, а средняя продолжительность наблюдения составляла 5,5 лет. Росиглитазон не уступал активному контролю первичной конечной точки сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти (ЧСС 0,99, 95% ДИ: 0,85-1,16). Не было никаких существенных различий между группами для вторичных конечных точек, кроме застойной сердечной недостаточности (см. Таблицу 5). Частота застойной сердечной недостаточности была значительно выше у рандомизированных пациентов с росиглитазоном.

Таблица 5: результаты сердечно-сосудистых заболеваний (CV), полученные в результате исследования RECORD

Наблюдалась повышенная частота переломов костей у рандомизированных субъектов, рандомизированных в росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине, по сравнению с рандомизированными по метформину плюс сульфонилмочевина (8,3% против. 5,3%). Большинство переломов были зарегистрированы в верхних конечностях и дистальных нижних конечностях. Риск переломов оказался выше у женщин по сравнению с контролем (11,5% против 6,3%), чем у мужчин по сравнению с контролем (5,3% против 4,3%). Дополнительные данные необходимы для определения того, существует ли повышенный риск переломов у мужчин после более длительного периода наблюдения.

Глимепирид: В контролируемых клинических исследованиях около 2800 пациентов с диабетом 2 типа получали глимепирид. В этих исследованиях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение не менее 1 года.

В таблице 6 приведены побочные эффекты, за исключением гипогликемии, о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от того, связаны ли вы с исследуемыми препаратами или нет. Продолжительность лечения составляла от 13 недель до 12 месяцев. Указанные термины представляют те, которые встречались с частотой ≥ 5% у пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6: Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых исследований в диапазоне от 13 недель до 12 месяцев: Неблагоприятные события (без гипогликемии), которые происходят у ≥ 5% пациентов, получавших глимепирид, и происходят чаще, чем при плацебо_a

Гипогликемия: В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии продолжительностью 14 недель пациенты, которые уже получали терапию сульфонилмочевиной, подвергались 3-недельной фазе вымывания, а затем рандомизировались в глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо. Пациенты, рандомизированные в глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, как это переносилось. Общая частота возможной гипогликемии (определяется наличием хотя бы одного симптома, из которых исследователь поверил, что это может быть связано с гипогликемией; одновременное измерение глюкозы не было необходимости) Мошенничество 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти события были рассмотрены сами.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии, продолжавшемся 22 недели, пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо в день. Доза глимепирида титровалась на уровень глюкозы в плазме с высокой нагрузкой от 90 до 150 мг / дл. Последние суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) при глимепириде по сравнению с мошенничеством с плацебо составляет 19,7% против 3,2%. Все эти события были рассмотрены сами.

Увеличение веса: Как и все сульфонилмочевины, глимепирид может привести к увеличению веса.

Аллергические реакции: В клинических испытаниях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут растворяться, несмотря на продолжение лечения глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о серьезных аллергических реакциях (например,. одышка, гипотония, шок).

Лабораторные аномалии

Rosiglitazone

Гематологический: у взрослых пациентов, получавших росиглитазон, снижение дозы среднего гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в отдельных исследованиях до 1,0 г / дл гемоглобина и до 3,3% гематокрита). Изменения произошли в основном в первые 3 месяца после начала терапии росиглитазоном или после увеличения дозы росиглитазона. Ход и степень снижения были одинаковыми у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона и других гипогликемических агентов или монотерапию росиглитазоном. Количество лейкоцитов у взрослых немного уменьшилось, как и у росиглитазона. Уменьшение гематологических параметров может быть связано с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном.

Липиды: Липидные изменения сыворотки наблюдались у взрослых после лечения росиглитазоном.

Уровни сывороточной трансаминазы: В клинических испытаниях перед утверждением у 4598 пациентов, получавших росиглитазон и имеющих приблизительно 3600 пациентов-лет воздействия, не было выявлено гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами.

В контролируемых исследованиях до утверждения у 0,2% пациентов, получавших росиглитазон, было обратимое увеличение ALT> в 3 раза выше верхнего предела нормы по сравнению с 0,2% на плацебо и 0,5% на активных компараторах. Увеличение ALT у пациентов, получавших росиглитазон, было обратимым. Гипербилирубинемия была обнаружена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,9%, получавших плацебо, и 1% у пациентов, получавших активные компараторы. В клинических испытаниях до утверждения не было случаев специфических реакций на лекарства, которые приводили к печеночной недостаточности.

В исследовании ADOPT от 4 до 6 лет пациенты, получавшие росиглитазон (4954 пациента-года), глибурид (4244 пациента-года) или метформин (4906 пациента-лет воздействия) в качестве монотерапии имели такую же скорость ALT увеличение до> 3X верхнего предела нормы (0,3 пациента.

В REKORDSTUDIE пациенты, рандомизированные по росиглитазону в дополнение к метформину или сульфонилмочевине (воздействие 10 849 пациентов-лет) и метформину плюс сульфонилмочевине (воздействие 10 209 пациентов-лет), имели скорость увеличения ALT до ≥ 3X верхнего предела нормы около 0.

Глимепирид: Уровни сывороточной трансаминазы: в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях с глимепиридом 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и 0,8% пациентов, получавших плацебо, развили сыворотку ALT> 2X верхний предел контрольного диапазона.

Постмаркетинговый опыт

В дополнение к побочным эффектам, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были выявлены события, описанные ниже при использовании Roglim или его отдельных компонентов после утверждения. Поскольку об этих событиях сообщается добровольно от населения неизвестного размера, невозможно надежно оценить вашу частоту или всегда установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Rosiglitazone: У пациентов, получавших терапию тиазолидиндионом, были зарегистрированы серьезные побочные эффекты с летальным исходом или без него, которые могут быть связаны с расширением объема (например,. сердечная недостаточность, отек легких и плевральный выпот).

Имеются постмаркетинговые сообщения о росиглитазоне от гепатита, повышении ферментов печени до 3 или более от верхнего предела нормальной ценности и печеночной недостаточности с летальным исходом и без него, хотя причинно-следственная связь не обнаружена.

Имеются постмаркетинговые сообщения о росиглитазоне при сыпи, зуде, крапивнице, ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, синдроме Стивенса-Джонсона и возникающем или ухудшающемся диабетическом макулярном отеке со сниженной остротой зрения.

Глимепирид

• Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
• Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом G6PD и без него
• Нарушение функции печени (например, макс

В исследовании биоэквивалентности с глимом 4 мг / 4 мг площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) росиглитазона после однократной дозы комбинированной таблетки были биоэквивалентны росиглитазону 4 мг, который вводили одновременно с глимепиридом 4 мг в трезвых условиях. Глимепирид AUC после однократного приема почти 4 мг / 4 мг соответствовал глимепириду, который вводился одновременно с росиглитазоном, в то время как Cmax был на 13% ниже при введении в виде комбинированной таблетки (см. Таблицу 7).

Таблица 7: Фармакокинетические параметры для росиглитазона и глимепирида (N = 28)

Скорость и степень абсорбции как компонента росиглитазона, так и компонента глимепирида Роглима при приеме с пищей соответствовали скорости и степени абсорбции росиглитазона и глимепирида при одновременном приеме в виде отдельных таблеток с пищей.

Поглощение

Глимепирид AUC и Cmax увеличивался в пропорции дозы после введения Роглима 4 мг / 1 мг, 4 мг / 2 мг и 4 мг / 4 мг. Администрация Роглима в штате ФРС не изменила общее воздействие росиглитазона; однако смакс росиглитазона снизился на 32% по сравнению с трезвым состоянием. Как auc (19%), так и Cmax (55%) глимепирида увеличились в состоянии сытости по сравнению с состоянием голодания.

Rosiglitazone: абсолютная биодоступность росиглитазона составляет 99%. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются примерно через 1 час после дозирования. Cmax и AUC росиглитазона увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз.

Глимепирид: Исследования При однократном пероральном приеме глимепирида у здоровых добровольцев и при многократных пероральных дозах у пациентов с диабетом 2 типа пиковые концентрации (Cmax) показали через 2-3 часа после введения дозы. Когда глимепирид вводили во время еды, среднее значение Cmax и AUC составляло 8% или.

После многократного дозирования глимепирид не накапливается в сыворотке. Фармакокинетика глимепирида не различается у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 мг до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.

У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла от 15 до 23% и.

Распределение

Rosiglitazone: средний (30%) оральный объем распределения (Vss / F) росиглитазона составляет приблизительно 17,6 (30%) литров на основе фармакокинетического анализа популяции. 99,8% росиглитазона связано с белками плазмы, в основном с альбумином.

Глимепирид: После внутривенного (IV) дозирования у здоровых добровольцев объем распределения (Vd) составил 8,8 л (113 мл / кг), а общий клиренс тела (CL) составил 47,8 мл / мин. Связывание с белком было больше 99,5%.

Метаболизм и экскреция

Rosiglitazone: Росиглитазон в основном метаболизируется, при этом с мочой не выводится неизмененный препарат. Основными путями метаболизма были N-деметилирование и гидроксилирование с последующим конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Все циркулирующие метаболиты гораздо менее эффективны, чем родители, и поэтому вы не должны вносить вклад в чувствительную к инсулину активность росиглитазона. in vitro Данные показывают, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом цитохрома P450 (CYP) 2c8, причем CYP2C9 способствует в качестве побочного пути. После перорального или внутривенного введения [₁₄C] малеат росиглитазона составлял приблизительно 64% или.. Период полувыведения из плазмы [₁₄C] связанный материал варьировался от 103 до 158 часов. Период полувыведения составляет от 3 до 4 часов и не зависит от дозы.

Глимепирид: Глимепирид полностью метаболизируется окислительной биотрансформацией после внутривенного или перорального приема. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (М1) и карбоксильное производное (М2). Цитохром P450 2C9 участвует в биотрансформации глимепирида в М1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. М2 неактивен. У животных M1 обладает приблизительно 1/3 фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень сахара в крови у людей.

Если [₁₄C] глимепирид 3 здоровых самца вводили перорально, около 60% общей радиоактивности в моче восстанавливалось в течение 7 дней. На М1 и М2 приходилось от 80% до 90% радиоактивности, выделяемой в моче. Соотношение М1 к М2 при мошенничестве с мочой составляло приблизительно 3: 2 у двух субъектов и 4: 1 у одного субъекта. Около 40% общей радиоактивности было восстановлено в фекалиях, а на М1 и М2 (преимущественно) приходилось около 70% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях. Материнский препарат не был получен из мочи или фекалий. После внутривенного введения пациентам не наблюдалось значительного выведения глимепирида или его метаболита М1.