Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 19.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Авандарил
Лекарственные Формы И Сильные Стороны
Каждая округлая треугольная таблетка содержит росиглитазон малеат и глимепирид следующим образом:
- 4 мг/1 мг - желтые, ГСК гравировкой на одной стороне и 4/1 на другой.
- 4 мг/2 мг - оранжевые, ГСК гравировкой на одной стороне и 4/2 по другой.
- 4 мг/4 мг - розовый, ГСК гравировкой на одной стороне и 4/4 на другие.
- 8 мг/2 мг - бледно-розовый, ГСК гравировкой на одной стороне и 8/2 с другой.
- 8 мг/4 мг - красный, ГСК гравировкой на одной стороне и 8/4 на другие.
Хранение И Погрузочно-Разгрузочные Работы
Каждая округлая треугольная таблетка содержит росиглитазон в виде малеата и глимепирид следующим образом:
4 мг/1 мг - желтый, ГСК гравировкой на одной стороне и 4/1 на
другой.
4 мг/2 мг - оранжевый, ГСК гравировкой на одной стороне и 4/2 по
другой.
4 мг/4 мг - розовый, gsk debossed с одной стороны и 4/4 с
другой.
8 мг/2 мг - бледно-розовый, gsk debossed с одной стороны и 8/2
с другой.
8 мг/4 мг - Красная, ГСК гравировкой на одной стороне и 8/4 на
другие.
4 мг/1 мг флаконы по 30 штук: НДЦ 0173-0841-13
4 мг/2 мг флаконы по 30 штук: НДЦ 0173-0842-13
4 мг/4 мг флаконы по 30 штук: НДЦ 0173-0843-13
8 мг/2 мг флаконы по 30 штук: НДЦ 0173-0844-13
8 мг/4 мг флаконы по 30 штук: НДЦ 0173-0845-13
Хранить при температуре 25°C (77°F), экскурсии разрешены при температуре от 15° до 30°C (от 59° до 86°F). Дозировать в герметичный, светостойкий контейнер.
27709 исследования GlaxoSmithKlinem Трайэнгл Парк, штат Северная Каролина. Пересмотрено: март 2015 года.
АВАНДАРИЛ показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.
Важные Ограничения Использования
- Благодаря своему механизму действия росиглитазон активен только в присутствии эндогенного инсулина. Следовательно, АВАНДАРИЛ не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
- Одновременное применение АВАНДАРИЛ с инсулином не рекомендуется.
Терапия АВАНДАРИЛОМ должна быть индивидуальной для каждого пациента. Следует рассмотреть соотношение риска и пользы начала монотерапии по сравнению с двойной терапией АВАНДАРИЛОМ.
Никаких исследований , специально изучающих безопасность и эффективность АВАНДАРИЛ у пациентов , ранее получавших другие пероральные гипогликемические средства и переключившихся на АВАНДАРИЛ. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в гликемическом контроле.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг/1 мг, вводимая один раз в день с первым приемом пищи в течение дня. Для взрослых , уже получавших сульфонилмочевину или росиглитазон, начальная доза составляет 4 мг/2 мг можно рассматривать.
Все пациенты должны начинать прием росиглитазонового компонента АВАНДАРИЛА с самой низкой рекомендуемой дозы. Дальнейшее увеличение дозы росиглитазона должно сопровождаться тщательным мониторированием нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости.
При переходе от комбинированной терапии росиглитазоном плюс глимепиридом в виде отдельных таблеток обычной стартовой дозой АВАНДАРИЛ является доза уже принимаемых росиглитазона и глимепирида.
При одновременном применении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме крови и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому АВАНДАРИЛ следует вводить не менее чем за 4 часа до приема колесевелама.
Титрование дозы
Увеличение дозы должно быть индивидуализировано в соответствии с гликемической реакцией пациента. Пациенты , которые могут быть более чувствительны к глимепириду, включая пожилых людей, ослабленных или недоедающих, а также пациентов с почечной, печеночной или надпочечниковой недостаточностью, должны быть тщательно титрованы, чтобы избежать гипогликемии. Если гипогликемия возникает во время повышенного титрования дозы или при сохранении ее на фоне терапии, то следует уменьшить дозировку глимепирид-компонента препарата. АВАНДАРИЛ может быть рассмотрен. Увеличение дозы росиглитазона должно сопровождаться тщательным мониторированием нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости .
Перейти на АВАНДАРИЛ для взрослых, получающих в настоящее время росиглитазон, титрование дозы глимепирид-компонента АВАНДАРИЛ рекомендуется применять, если пациенты не получают адекватного контроля через 1-2 недели. Глимепирид может быть увеличен с шагом не более 2 мг. После увеличения дозы глимепирид-компонента рекомендуется титрование дозы АВАНДАРИЛ, если пациенты не получают адекватного контроля через 1-2 недели.
Перейти на АВАНДАРИЛ для взрослых, в настоящее время лечащихся сульфонилмочевиной, может потребоваться 2 недели, чтобы увидеть снижение уровня глюкозы в крови , и от 2 до 3 месяцев, чтобы увидеть полный эффект компонента росиглитазона. Поэтому титрование дозы росиглитазонового компонента АВАНДАРИЛА рекомендуется, если пациенты не получают адекватного контроля через 8-12 недель. Пациенты должны быть тщательно наблюдаемы (от 1 до 2 недель) на предмет гипогликемии при переводе с более длительного периода полувыведения сульфонилмочевины (е.г., хлорпропамид) до АВАНДАРИЛ из-за потенциального перекрытия лекарственного действия. После увеличения дозы росиглитазонового компонента рекомендуется титрование дозы АВАНДАРИЛ, если пациенты не получают адекватного контроля через 2-3 месяца
Максимальная доза
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 8 мг росиглитазона и 4 мг глимепирида.
Особые Группы Пациентов
Пожилые И Недоедающие Пациенты И Пациенты С Почечной Недостаточностью, Печеночная Или Надпочечниковая Недостаточность
У пожилых, ослабленных или недоедающих пациентов, а также у пациентов с почечной, печеночной или надпочечниковой недостаточностью начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза АВАНДАРИЛА должны быть консервативными, чтобы избежать гипогликемических реакций.
Печеночная недостаточность
Перед началом лечения АВАНДАРИЛОМ следует измерить уровень печеночных ферментов. Терапию АВАНДАРИЛОМ не следует начинать, если у пациента имеются клинические признаки активного заболевания печени или повышенный уровень сывороточных трансаминаз (АЛТ > 2,5 Х верхняя граница нормы в начале терапии). После начала приема АВАНДАРИЛА следует периодически контролировать уровень печеночных ферментов в соответствии с клиническим заключением медицинского работника.
Беременность И Лактация
АВАНДАРИЛ не следует применять во время беременности или у кормящих матерей.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность АВАНДАРИЛА у педиатрических пациентов не установлены. АВАНДАРИЛ и его компоненты, росиглитазон и глимепирид, не рекомендуются к применению у педиатрических пациентов.
Инициация АВАНДАРИЛА у пациентов с установленным Новым Йоркская ассоциация сердца (NYHA) противопоказана сердечная недостаточность III или IV класса.
АВАНДАРИЛ противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности в анамнезе на росиглитазон, глимепирид или любой из ингредиентов препарата.
У пациентов, у которых развилась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на АВАНДАРИЛ. Не следует применять АВАНДАРИЛ у пациентов, имеющих в анамнезе аллергическую реакцию на производные сульфонамида. Сообщения о реакциях гиперчувствительности включают кожные высыпания с зудом или без него, а также более серьезные реакции (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Сердечная Недостаточность При Применении Росиглитазона
Росиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, самостоятельно или в комбинации с другими противодиабетическими средствами может вызывать задержку жидкости, которая может усугубить или привести к сердечной недостаточности. Пациенты должны наблюдаться для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности. Если эти признаки и симптомы развиваются, сердечная недостаточность должна лечиться в соответствии с современными стандартами медицинской помощи. Кроме того, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема или снижении дозы росиглитазона.
Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ХСН) I и II классов NYHA, получавшие росиглитазон, имеют повышенный риск сердечно - сосудистых событий. 52-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое эхокардиографическое исследование было проведено у 224 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и I классом NYHA. II ХСН (фракция выброса ≤ 45%) на фоне антидиабетической и ХСН терапии. Независимый комитет провел слепую оценку событий, связанных с жидкостью (включая застойную сердечную недостаточность), и сердечно-сосудистых госпитализаций в соответствии с заранее определенными критериями (вынесение решения). Отдельно от судебного решения следователи сообщали о других сердечно-сосудистых побочных явлениях . Хотя никакой разницы в изменении фракций выброса от исходного уровня лечения не наблюдалось, при лечении росиглитазоном наблюдалось больше сердечно-сосудистых побочных явлений по сравнению с плацебо в течение 52-недельного исследования. (См. Таблицу 1.)
Таблица 1: Эмерджентные сердечно-сосудистые нежелательные явления в
Пациенты С Застойной Сердечной недостаточностью (класс NYHA I и II), Получавшие
Росиглитазон или плацебо (в дополнение к фоновым антидиабетическим и ХСН
Терапия)
События | Росиглитазон N = 110 н (%) |
Плацебо N = 114 н (%) |
Вынесено решение | ||
Сердечно-сосудистые смерти | 5 (5%) | 4 (4%) |
Ухудшение ХСН | 7 (6%) | 4 (4%) |
- с ночной госпитализацией | 5 (5%) | 4 (4%) |
- без ночной госпитализации | 2 (2%) | 0 (0%) |
Новый или усиливающийся отек | 28 (25%) | 10 (9%) |
Новая или усиливающаяся одышка | 29 (26%) | 19 (17%) |
Увеличение приема лекарств от ХСН | 36 (33%) | 20 (18%) |
Сердечно-сосудистая госпитализацияодин | 21 (19%) | 15 (13%) |
Следователь-сообщено, не вынесено судебного решения | ||
Ишемические побочные явления | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Инфаркт миокарда | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Стенокардия | 6 (5%) | 3 (3%) |
один Включает госпитализацию по любой сердечно-сосудистой причине. |
В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов (RECORD) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа частота сердечной недостаточности была выше у пациентов, получавших росиглитазон [2,7% (61/2,220) по сравнению с активным контролем 1,3% (29/2,227), ОР 2,10 (95% ДИ: 1,35, 3.27)].
Начало применения АВАНДАРИЛ у пациентов с установленным NYHA Сердечная недостаточность III или IV класса противопоказана. АВАНДАРИЛ не рекомендуется применять пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью.
Пациенты, испытывающие острые коронарные синдромы, не были изучены в контролируемых клинических испытаниях. Учитывая потенциальную возможность развития сердечной недостаточности у пациентов, перенесших острое коронарное событие, начало приема АВАНДАРИНА не рекомендуется пациентам, перенесшим острое коронарное событие, и следует рассмотреть вопрос о прекращении приема АВАНДАРИНА в этой острой фазе .
Пациенты с кардиальным статусом III и IV классов NYHA (с ХСН или без нее) не изучались в контролируемых клинических исследованиях. АВАНДАРИЛ не рекомендуется применять пациентам с кардиальным статусом III и IV классов NYHA.
Застойная Сердечная Недостаточность При Одновременном Применении Росиглитазона С инсулином
В исследованиях, в которых росиглитазон был добавлен к инсулину, росиглитазон увеличивал риск застойной сердечной недостаточности. Одновременное применение росиглитазона и инсулина не рекомендуется.
В 7 контролируемых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях , которые имели продолжительность от 16 до 26 недель и которые были включены в метаанализ, пациенты с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы на совместное применение росиглитазона и инсулина (N = 1018) или инсулина (N = 815). В этих 7 испытаниях росиглитазон был добавлен к инсулину. Эти исследования включали пациентов с длительным диабетом (медиана продолжительности 12 лет) и высокой распространенностью ранее существовавших заболеваний, включая периферическую невропатию, ретинопатию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания и застойную сердечную недостаточность. Общее число пациентов с эмерджентной застойной сердечной недостаточностью составило 23 (2.3%) и 8 (1.0%) в группах росиглитазон плюс инсулин и инсулин соответственно
Сердечная Недостаточность В Наблюдательных Исследованиях Пожилых Людей Пациенты С Сахарным Диабетом, Сравнивающие Росиглитазон С Пиоглитазоном
Три наблюдательных исследования у пожилых больных сахарным диабетом (возраст 65 лет и старше) показали, что росиглитазон статистически значимо повышает риск госпитализации сердечной недостаточности по сравнению с применением пиоглитазона. Еще одно наблюдательное исследование у пациентов со средним возрастом 54 года, которое также включало анализ в субпопуляции пациентов > 65 лет, не выявило статистически значимого увеличения числа посещений отделений неотложной помощи или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов , получавших росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном в старшей подгруппе.
Основные Неблагоприятные Сердечно-Сосудистые события
Данные долгосрочных, проспективных, рандомизированных, контролируемых клинических исследований росиглитазона в сравнении с метформином или сульфонилмочевиной, в частности исследования сердечно-сосудистых исходов (RECORD), не выявили различий в общей смертности или в основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях (MACE) и их компонентах. Метаанализ в основном краткосрочных исследований показал повышенный риск развития инфаркта миокарда при применении росиглитазона по сравнению с плацебо.
Сердечно-Сосудистые События В Крупных, Долгосрочных, Проспективных, Рандомизированных, Контролируемых Исследованиях Росиглитазона
ЗАПИСЬ, проспективно разработанное исследование сердечно-сосудистых исходов (среднее наблюдение 5.5 лет, 4447 пациентов), сравнили добавление росиглитазона к метформину или сульфонилмочевине (N = 2220) с контрольной группой метформина плюс сульфонилмочевина (N = 2227) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Отсутствие неполноценности было продемонстрировано для первичной конечной точки, сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти, для росиглитазона по сравнению с контролем [HR 0.99 (95% ДИ: 0.85, 1.16)] , не демонстрируя общего повышенного риска сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности. Коэффициенты риска для общей смертности и MACE соответствовали первичной конечной точке, а 95% ДИ аналогично исключал 20% - ное увеличение риска для росиглитазона.. Коэффициенты опасности для компонентов БУЛАВЫ были равны 0.72 (95% CI: 0.49, 1.06) для инсульта, 1.14 (95% ДИ: 0.80, 1.63) при инфаркте миокарда и 0.84 (95% ДИ: 0.59, 1.18) для сердечно-сосудистой смерти
Результаты ЗАПИСИ согласуются с результатами 2 более ранних долгосрочных, проспективных, рандомизированных контролируемых клинических исследований (продолжительность каждого исследования > 3 лет, в общей сложности 9 620 пациентов) (см. Рис. 1). У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (исследование DREAM), хотя частота сердечно-сосудистых событий была выше среди пациентов, рандомизированных на росиглитазон в комбинации с рамиприлом, чем среди пациентов, рандомизированных только на рамиприл, статистически значимых различий по MACE и его компонентам между росиглитазоном и плацебо не наблюдалось.. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые начинали монотерапию пероральными препаратами (ADOPT trial), не наблюдалось статистически значимых различий по MACE и его компонентам между росиглитазоном и метформином или сульфонилмочевиной
Рис. 1: Коэффициенты опасности для риска БУЛАВЫ,
Инфаркт Миокарда и Общая смертность При Применении Росиглитазона По Сравнению С
Контрольной Группой в Долгосрочных Исследованиях
Сердечно-Сосудистые События В Группе Из 52 Клинических Испытаний
В метаанализе 52 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффективности снижения уровня глюкозы при сахарном диабете 2 типа (средняя продолжительность 6 месяцев), наблюдалось статистически значимое повышение риска инфаркта миокарда при применении росиглитазона по сравнению с объединенными компараторами [0.4% против 0.3%, ИЛИ 1.8, (95% ДИ: 1.03, 3.25)]. Статистически незначимое повышение риска развития БУЛАВЫ наблюдалось при применении росиглитазона по сравнению с объединенными компараторами (OR 1.44, 95% ДИ: 0.95, 2.20). В плацебо-контролируемых исследованиях статистически значимо повышался риск развития инфаркта миокарда [0.4% против 0.2%, ИЛИ 2.23 (95% ДИ: 1.14, 4.64)] и статистически незначимый повышенный риск развития БУЛАВЫ [0.7% против 0.5%, ИЛИ 1.53 (95% ДИ: 0.94, 2.54)] с росиглитазоном наблюдались. В активно контролируемых исследованиях не было выявлено повышенного риска развития инфаркта миокарда или БУЛАВЫ
Смертности В Наблюдательных Исследования Росиглитазона По Сравнению С Пиоглитазоном
Три наблюдательных исследования у пожилых больных сахарным диабетом (возраст 65 лет и старше) показали, что росиглитазон статистически значимо повышает риск смертности от всех причин по сравнению с применением пиоглитазона. Одно наблюдательное исследование у пациентов со средним возрастом 54 года не выявило различий в смертности от всех причин между пациентами , получавшими росиглитазон по сравнению с пиоглитазоном, и сообщило о сходных результатах в субпопуляции пациентов старше 65 лет. Еще одно небольшое проспективное наблюдательное исследование не выявило статистически значимых различий в смертности от ССЗ и смертности от всех причин у пациентов , получавших росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном
Гипогликемия
АВАНДАРИЛ-это комбинированная таблетка, содержащая росиглитазон и глимепирид, сульфонилмочевину. Все препараты сульфонилмочевины способны вызывать тяжелую гипогликемию. Правильный выбор пациента, дозировка и инструкции важны для предотвращения гипогликемических эпизодов. Пожилые пациенты особенно чувствительны к гипогликемическому действию сахароснижающих препаратов. Ослабленные или недоедающие пациенты, а также пациенты с надпочечниковой, гипофизарной, почечной или печеночной недостаточностью особенно чувствительны к гипогликемическому действию сахароснижающих препаратов. Начальная доза глимепирида составляет 1 мг, как содержится в У этих пациентов рекомендуется АВАНДАРИЛ 4 мг/1 мг с последующим соответствующим титрованием дозы . Гипогликемия может быть трудно распознана у пожилых людей и у людей, принимающих бета-адреноблокаторы или другие симпатолитические средства. Гипогликемия чаще возникает при недостаточном потреблении калорий, после тяжелой или длительной физической нагрузки, при приеме алкоголя или при использовании более одного сахароснижающего препарата.
Пациенты, получающие росиглитазон в комбинации с сульфонилмочевиной, могут подвергаться риску развития гипогликемии, и может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины.
Отек
АВАНДАРИЛ следует применять с осторожностью у пациентов с отеками. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, получавших 8 мг росиглитазона один раз в день в течение 8 недель, наблюдалось статистически значимое увеличение медианного объема плазмы по сравнению с плацебо.
Поскольку тиазолидиндионы, включая росиглитазон, могут вызывать задержку жидкости, которая может усугубить или привести к застойной сердечной недостаточности, АВАНДАРИЛ следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов сердечной недостаточности.
В контролируемых клинических исследованиях пациентов с сахарным диабетом 2 типа сообщалось о легких и умеренных отеках у пациентов, получавших росиглитазон, и они могут быть связаны с дозой. Пациенты с продолжающимся отеком чаще имели побочные явления, связанные с отеком, если начинали комбинированную терапию инсулином и росиглитазоном. Применение АВАНДАРИЛ в комбинации с инсулином не рекомендуется.
Увеличение веса
Дозозависимое увеличение массы тела наблюдалось при применении АВАНДАРИЛ, только росиглитазона и росиглитазона вместе с другими гипогликемическими средствами (см. таблицу 2). Механизм увеличения веса неясен, но, вероятно, включает в себя сочетание задержки жидкости и накопления жира.
Таблица 2: Изменение веса (кг) От исходного уровня в конечной точке
Во время Клинических Испытаний [Медиана (25-й, 75-й процентили)]
Монотерапия | ||||
Продолжительность | Группа Противоречи | Росиглитазон 4 мг | Росиглитазон 8 мг | |
26 недель | Плацебо | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
52 недели | Сульфонилмочевины | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 |
Комбинированная терапия | ||||
Продолжительность | Группа Противоречи | Контрольная терапия Росиглитазоном | ||
Росиглитазон 4 мг | Росиглитазон 8 мг | |||
24-26 недель | Сульфонилмочевины | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 | 2.2 (0.5, 4.0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
26 недель | Метформин | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
26 недель | Инсулин | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
АВАНДАРИЛ у Пациентов С Неадекватным Контролем диеты и физических упражнений | ||||
Продолжительность | Contro | Группа | АВАНДАРИЛ 4 мг/4 мг | АВАНДАРИЛ 8 мг/4 мг |
28 недель | Глимепирид | 1.1 (-1.1, 3.2) N = 222 | 2.2 (0, 4.5) N = 221 | 2.9 (0, 5.8) N = 217 |
Росиглитазон | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
В 4 - 6-летнем монотерапевтическом сравнительном исследовании (ADOPT) у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа, ранее не получавших антидиабетических препаратов, медиана изменения веса (25-й, 75-й процентили) от исходного уровня через 4 года составила 3,5 кг (0,0, 8,1) для росиглитазона, 2,0 кг (-1,0, 4,8) для глибурида и -2,4 кг (-5,4, 0,5) для метформина.
В постмаркетинговом опыте применения росиглитазона отдельно или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами были редкие сообщения о необычно быстром увеличении веса и увеличении, превышающем то, что обычно наблюдается в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны быть оценены на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.
Печеночные эффекты
При применении сульфонилмочевины, включая глимепирид, в редких случаях может наблюдаться повышение уровня печеночных ферментов. В отдельных случаях сообщалось о нарушении функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также о гепатите (который также может привести к печеночной недостаточности).
Ферменты печени следует измерять до начала терапии АВАНДАРИЛОМ у всех пациентов и периодически после этого в соответствии с клиническим заключением медицинского работника.
Терапию АВАНДАРИЛОМ не следует начинать у пациентов с повышенным исходным уровнем печеночных ферментов (АЛТ > 2.5X верхний предел нормы). Пациенты с умеренно повышенным уровнем печеночных ферментов (уровень АЛТ ≤ 2.5X верхняя граница нормы) в исходном состоянии или во время терапии АВАНДАРИЛОМ следует оценить причину повышения уровня печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии АВАНДАРИЛОМ у пациентов с умеренным повышением уровня печеночных ферментов следует проводить с осторожностью и включать тщательное клиническое наблюдение, включая более частый мониторинг уровня печеночных ферментов, чтобы определить , исчезает ли повышение уровня печеночных ферментов или ухудшается. Если в какой-либо момент уровень АЛТ повышается до > 3Х верхней границы нормы у пациентов, получающих терапию АВАНДАРИЛОМ, уровень печеночных ферментов следует как можно скорее перепроверить. Если уровень АЛТ остается > 3X верхняя граница нормы, терапия АВАНДАРИЛОМ должна быть прекращена
Если у какого-либо пациента развиваются симптомы, указывающие на печеночную дисфункцию, которая может включать необъяснимую тошноту, рвоту, боль в животе, усталость, анорексию и/или темную мочу, следует проверить печеночные ферменты. Решение о том, продолжать ли пациенту терапию АВАНДАРИЛОМ, должно основываться на клиническом суждении до проведения лабораторных исследований. Если наблюдается желтуха, медикаментозную терапию следует прекратить.
Макулярный отек
Макулярный отек был зарегистрирован в постмаркетинговом опыте у некоторых пациентов с диабетом, которые принимали росиглитазон или другой тиазолидиндион. У некоторых пациентов наблюдалось помутнение зрения или снижение остроты зрения, но некоторые пациенты, по-видимому, были диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Большинство пациентов имели периферический отек в то время как макулярный отек был диагностирован. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение макулярного отека после прекращения приема тиазолидиндиона. Пациенты с диабетом должны регулярно проходить осмотры глаз офтальмологом в соответствии со Стандартами медицинской помощи Американской диабетической ассоциации. Кроме того, любой диабетик, который сообщает о каких-либо визуальных симптомах, должен быть немедленно направлен к офтальмологу, независимо от основных лекарств пациента или других физических данных.
Переломы
Долгосрочные исследования (ADOPT и RECORD) показывают повышенную частоту переломов костей у пациентов, особенно женщин, принимающих росиглитазон. Это увеличение частоты было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение всего исследования. Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон , произошло в верхней части руки, кисти и стопы. Эти участки перелома отличаются от тех, которые обычно ассоциируются с постменопаузальным остеопорозом (е.г., бедро или позвоночник). Другие исследования показывают, что этот риск может также применяться к мужчинам, хотя риск перелома у женщин, по-видимому, выше, чем у мужчин. Риск перелома следует учитывать при уходе за пациентами , получающими росиглитазон, и уделять внимание оценке и поддержанию здоровья костей в соответствии с современными стандартами оказания медицинской помощи
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, включая серьезные реакции , такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на реакцию гиперчувствительности немедленно прекратите прием АВАНДАРИНА, оцените другие потенциальные причины этой реакции и назначьте альтернативное лечение диабета.
Гематологические эффекты
Снижение уровня гемоглобина и гематокрита происходило дозозависимым образом у взрослых пациентов, получавших росиглитазон. Наблюдаемые изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном.
Гемолитическая анемия
Сульфонилмочевина может вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку глимепирид, входящий в состав АВАНДАРИНА, является сульфонилмочевиной, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотреть возможность использования альтернативы без сульфонилмочевины. Имеются также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, получавших глимепирид, у которых не было известного дефицита G6PD.
Повышенный Риск Сердечно-Сосудистой Смертности При Сульфонилмочевины
Сообщалось, что прием пероральных гипогликемических препаратов связан с повышением сердечно-сосудистой смертности по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой Diabetes Program (UGDP), долгосрочным проспективным клиническим испытанием, предназначенным для оценки эффективности сахароснижающих препаратов в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследовании приняли участие 823 пациента , которые были рандомизированы в одну из четырех групп лечения.
UGDP сообщила, что пациенты лечились в течение 5-8 лет диетой плюс фиксированная доза толбутамида (1.5 г в день) имели уровень сердечно -сосудистой смертности примерно в 2½ раза выше, чем у пациентов , получавших только диету. Значительного увеличения общей смертности не наблюдалось, но применение толбутамида было прекращено в связи с увеличением сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на разногласия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах глимепирида, а также об альтернативных методах терапии
Хотя в это исследование был включен только один препарат из класса сульфонилмочевины (толбутамид) , с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам этого класса, учитывая их близкое сходство по способу действия и химической структуре.
Диабет И Контроль Уровня Глюкозы В Крови
Когда пациент, стабилизированный на любом антидиабетическом режиме , подвергается стрессу, такому как лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, может произойти временная потеря гликемического контроля. В такие моменты может возникнуть необходимость воздержаться от приема АВАНДАРИНА и временно ввести инсулин. АВАНДАРИЛ может быть восстановлен после разрешения острого эпизода.
Для контроля терапевтического ответа следует проводить периодические измерения уровня глюкозы натощак и HbA1c.
Овуляция
Терапия росиглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией в пременопаузе. В результате эти пациентки могут подвергаться повышенному риску беременности при приеме росиглитазона. Таким образом, следует рекомендовать адекватную контрацепцию у женщин в пременопаузе. Этот возможный эффект не был специально исследован в клинических испытаниях, поэтому частота этого явления неизвестна.
Хотя гормональный дисбаланс был замечен в доклинических исследованиях , клиническое значение этого открытия неизвестно. При возникновении неожиданной менструальной дисфункции следует пересмотреть преимущества продолжения терапии АВАНДАРИЛОМ.
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную управление маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Существует множество лекарств, доступных для лечения диабета 2 типа. Преимущества и риски каждого доступного лекарства от диабета должны быть приняты во внимание при выборе конкретного лекарства от диабета для данного пациента.
Пациенты должны быть проинформированы о следующем:
- АВАНДАРИЛ не рекомендуется применять пациентам с симптоматическими заболеваниями. сердечная недостаточность.
- Метаанализ в основном краткосрочных исследований показал повышенный риск развития инфаркта миокарда при применении росиглитазона по сравнению с другими препаратами. плацебо. Данные длительных клинических испытаний росиглитазона в сравнении с другими антидиабетическими препаратами (метформин или сульфонилмочевина), включая сердечно-сосудистые исход исследования (ЗАПИСЬ), не наблюдалось никакой разницы в общей смертности или в основных неблагоприятные сердечно-сосудистые события (МЭЙС) и его компоненты.
- АВАНДАРИЛ не рекомендуется принимать пациентам, которые принимают инсулин.
- Лечение сахарного диабета 2 типа должно включать контроль диеты. Ограничение калорий, потеря веса и физические упражнения необходимы для правильного лечения диабетика, потому что они помогают улучшить инсулин чувствительность. Это важно не только при первичном лечении 2 типа диабета, но и в поддержании эффективности медикаментозной терапии.
- Важно придерживаться диетических инструкций и регулярно сдавать анализы на глюкозу и гликозилированный гемоглобин (HbA1c). Это может занять 2 недели, чтобы увидеть снижение уровня глюкозы в крови и от 2 до 3 месяцев, чтобы увидеть полный эффект АВАНДАРИЛ.
- Риски гипогликемии, ее симптомы и лечение, а также условия, предрасполагающие к ее развитию, должны быть объяснены пациентам и членам их семей.
- Предварительно будет взята кровь для проверки функции печени до начала терапии и периодически после нее в соответствии с клиническим заключением медицинского работника. Пациенты с необъяснимыми симптомами тошноты, рвоты, боли в животе, усталости, анорексии или темной мочи должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу.
- Пациенты, которые испытывают необычно быстрое увеличение веса или отек, или у которых развивается одышка или другие симптомы сердечной недостаточности провал на АВАНДАРИЛ должны немедленно сообщить об этих симптомах, чтобы их врач.
- АВАНДАРИЛ следует принимать с первым приемом пищи в течение дня.
- Терапия росиглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией в пременопаузе. В результате эти пациентки могут подвергаться повышенному риску беременности во время приема АВАНДАРИЛ. Таким образом, адекватная контрацепция у женщин в пременопаузе следует рекомендовать. Этот возможный эффект не был специально исследовано в клинических испытаниях поэтому частота этого возникновения не является известный.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Никаких исследований на животных с АВАНДАРИЛОМ не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных только с росиглитазоном или глимепиридом.
Росиглитазон: Канцерогенез: 2-летнее исследование канцерогенности было проведено на мышах Charles River CD-1 в дозах 0,4, 1,5 и 6 мг/кг/сут в рационе (самая высокая доза, эквивалентная примерно 12 -кратной человеческой AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). Крысам Спрэга-Доули вводили в течение 2 лет перорально в дозах 0,05 мг/кг/сут, 0,3 мг/кг/сут и 2 мг/кг/сут (максимальная доза, эквивалентная приблизительно 10 и 20 -кратной AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека для самцов и самок крыс соответственно).
Росиглитазон не был канцерогенен у мышей. Наблюдалось увеличение частоты развития жировой гиперплазии у мышей в дозах ≥ 1,5 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). У крыс наблюдалось значительное увеличение частоты доброкачественных опухолей жировой ткани (липом) при дозах ≥ 0,3 мг/кг/сут (примерно в 2 раза превышающих AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). Эти пролиферативные изменения у обоих видов считаются обусловленными стойкой фармакологической сверхстимуляцией жировой ткани.
Мутагенез: Росиглитазон не оказывает мутагенного воздействия или кластогенные в искусственный бактериальные анализы на мутацию гена, искусственный тест на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека, в естественных условиях мышиный микроядерный тест и в естественных условиях/искусственный крысиный УДС-анализ. Наблюдалось небольшое (примерно в 2 раза) увеличение мутации в искусственный анализ лимфомы мыши при наличии метаболической активации.
Нарушение Фертильности: Росиглитазон не оказывал влияния на спаривание или фертильность самцов крыс, получавших до 40 мг/кг/сут (приблизительно в 116 раз больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). Росиглитазон изменял эстральную цикличность (2 мг/кг/сут) и снижал фертильность (40 мг/кг/сут) самок крыс в сочетании с более низкими уровнями прогестерона и эстрадиола в плазме крови (приблизительно в 20 и 200 раз превышающими AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека соответственно). При 0 таких эффектов отмечено не было.2 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). У молодых крыс, получавших дозу с 27-дневного возраста до половой зрелости (до 40 мг/кг/сут), не наблюдалось никакого влияния на репродуктивную функцию самцов или на эстральную цикличность, спариваемость или частоту беременности у самок (приблизительно в 68 раз превышающая человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе). У обезьян росиглитазон (0.6 и 4.6 мг/кг/сут, приблизительно в 3 и 15 раз превышающая человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека соответственно) уменьшало повышение уровня фолликулярного эстрадиола в сыворотке крови с последующим снижением уровня лютеинизирующего гормона, снижением уровня прогестерона в лютеиновой фазе и аменореей.. Механизм этих эффектов, по-видимому, заключается в прямом ингибировании стероидогенеза яичников
Глимепирид: Канцерогенез: Исследования на крысах в дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полном корме (приблизительно 340-кратная максимальная рекомендуемая человеческая доза, основанная на площади поверхности) в течение 30 месяцев не выявила признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, что было связано с дозой и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Образование аденомы у мышей не наблюдалось при дозе 320 ppm в полном корме, или от 46 до 54 мг/кг массы тела в сутки. Это примерно в 35 раз превышает максимальную рекомендуемую человеку дозу в 8 мг один раз в день в зависимости от площади поверхности.
Мутагенез: Глимепирид не был мутагенным в батарее искусственный и в естественных условиях исследования мутагенности (тест Эймса, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест микроядер мыши).
Нарушение фертильности: Не было обнаружено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг/кг массы тела ( > 1700 раз превышающей максимальную рекомендуемую человеческую дозу в зависимости от площади поверхности). Глимепирид не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс , которым вводили до 4000 мг/кг массы тела (примерно в 4000 раз превышающую максимальную рекомендуемую человеческую дозу в зависимости от площади поверхности).
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Беременность Категория С
Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери или других неблагоприятных исходов независимо от воздействия лекарств. Этот фоновый риск повышается при беременности, осложненной гипергликемией, и может быть снижен при хорошем метаболическом контроле. Пациенткам с сахарным диабетом или гестационным диабетом в анамнезе необходимо поддерживать хороший метаболический контроль до зачатия и на протяжении всей беременности. У таких пациентов необходим тщательный контроль уровня глюкозы. Большинство экспертов рекомендуют использовать монотерапию инсулином во время беременности для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме. АВАНДАРИЛ следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода
Данные
Адекватных и хорошо контролируемых исследований с АВАНДАРИЛ или его отдельные компоненты у беременных женщин. Сообщалось, что Росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода. Клиническое значение этих находок неизвестно.
Исследования на животных
Никаких исследований на животных с АВАНДАРИЛОМ не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с росиглитазоном или глимепиридом индивидуально.
Росиглитазон: Не было никакого эффекта на имплантацию или эмбрион при лечении росиглитазоном на ранних сроках беременности у крыс, но лечение в середине поздней беременности было связано с
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки:
- Сердечная Недостаточность При Применении Росиглитазона
- Основные Неблагоприятные Сердечно-Сосудистые события
- Гипогликемия
- Отек
- Увеличение веса
- Печеночные эффекты
- Макулярный отек
- Переломы
- Реакции гиперчувствительности
- Гематологические эффекты
- Гемолитическая анемия
- Повышенный риск сердечно-сосудистой смертности для Препараты сульфонилмочевины
- Овуляция
Клинический Опыт Судебного Разбирательства
Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
Пациенты С Недостаточным Гликемическим Контролем На Диете и Физических Упражнениях
В таблице 3 обобщены нежелательные явления, встречающиеся с частотой ≥ 5% в любой группе лечения в 28-недельном двойном слепом исследовании АВАНДАРИЛ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, неадекватно контролируемых диетой и физическими упражнениями. Пациенты в этом испытании были начаты на АВАНДАРИЛ 4 мг/1 мг, росиглитазон 4 мг или глимепирид 1 мг. Дозы могут быть увеличены с интервалом в 4 недели для достижения максимальной общей суточной дозы либо 4 мг/4 мг, либо 8 мг/4 мг для АВАНДАРИНА, 8 мг для монотерапии росиглитазоном или 4 мг для монотерапии глимепиридом.
Таблица 3: Побочные эффекты ( ≥ 5% при любых
Группа лечения), Сообщенная Пациентами С Неадекватным гликемическим контролем на диете
и физических упражнениях в 28-недельном Двойном слепом клиническом исследовании АВАНДАРИЛ
Предпочтительный Термин | Монотерапия Глимепиридом N = 222 % |
Монотерапия Росиглитазоном N = 230 % |
АВАНДАРИЛ 4 мг/4 мг N = 224 % |
АВАНДАРИЛ 8 мг/4 мг N = 218 % |
Головная боль | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Назофарингит | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Гипертония | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Гипогликемияодин | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
один Это подтверждается симптомами и измерением уровня глюкозы в крови пальцем < 50 мг/дл. |
Сообщалось, что гипогликемия в целом была легкой или умеренной по интенсивности, и ни одно из зарегистрированных случаев гипогликемии не привело к отказу от участия в исследовании. Гипогликемия, требующая парентерального лечения (то есть внутривенного введения глюкозы или глюкагона), наблюдалась у 3 (0,7%) у пациентов, получавших AVANDARYL.
Отек отмечался у 3,2% пациентов, получавших АВАНДАРИЛ, 3,0% - только росиглитазон и 2,3% - только глимепирид.
Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 1 (0,2%) пациента, получавшего АВАНДАРИЛ, и у 1 (0,4%) пациента, получавшего монотерапию росиглитазоном.
Пациенты, Получавшие Лечение Росиглитазоном, Добавляемым К Сульфонилмочевине Монотерапия И Другой Опыт Применения Росиглитазона Или Глимепирида
Испытания с использованием росиглитазона в сочетании с сульфонилмочевиной обеспечивают поддержку применения АВАНДАРИЛ. Данные о побочных явлениях этих исследований, в дополнение к побочным явлениям, зарегистрированным при применении росиглитазона и глимепирида, представлены ниже.
Росиглитазон: Наиболее частыми нежелательными явлениями при монотерапии росиглитазоном ( ≥ 5%) были инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль. В целом типы нежелательных явлений , о которых сообщалось при добавлении росиглитазона к сульфонилмочевине, были аналогичны таковым при монотерапии росиглитазоном. В контролируемых исследованиях комбинированной терапии сульфонилмочевиной сообщалось о легких и умеренных гипогликемических симптомах, которые , по-видимому, связаны с дозой. Несколько пациентов были отозваны из-за гипогликемии ( < 1%) и несколько эпизодов гипогликемии считались тяжелыми ( < 1%).
Случаи анемии и отека, как правило , сообщались чаще при более высоких дозах и, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести и обычно не требовали прекращения лечения росиглитазоном.
Отек отмечался у 4,8% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 1,3% на плацебо и 1,0% на монотерапии сульфонилмочевиной. Отчетная частота отеков была выше для росиглитазона в дозе 8 мг , добавленного к сульфонилмочевине (12,4%), по сравнению с другими комбинациями, за исключением инсулина. Анемия отмечалась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,7% на плацебо, 0,6% на монотерапии сульфонилмочевиной и 2,3% на росиглитазоне в комбинации с сульфонилмочевиной. В целом типы нежелательных явлений, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона к сульфонилмочевине, были аналогичны таковым при монотерапии росиглитазоном.
В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой отек отмечался с более высокой частотой в исследованиях комбинации росиглитазон плюс инсулин (инсулин-5,4% и росиглитазон в комбинации с инсулином-14,7%). Сообщения о новом начале или обострении застойной сердечной недостаточности возникали со скоростью 1% для одного инсулина и 2% (4 мг) и 3% (8 мг) для инсулина в комбинации с росиглитазоном.
Длительное исследование Росиглитазона в качестве монотерапии: В 4-6-летнем исследовании (ADOPT) сравнивалось применение росиглитазона (n = 1456), глибурида (n = 1441) и метформина (n = 1454) в качестве монотерапии у пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом 2 типа, которые ранее не получали антидиабетических препаратов. В таблице 4 представлены побочные реакции без учета причинно-следственной связи, показатели выражены на 100 пациенто-лет (PY) воздействия с учетом различий в воздействии пробных препаратов в 3 группах лечения.
Кроме того, переломы были зарегистрированы у большего числа женщин, получавших росиглитазон (9,3%, 2,7/100 пациенток-лет), по сравнению с глибуридом (3,5%, 1,3/100 пациенток-лет) или метформином (5,1%, 1,5/100 пациенток-лет). Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, были зафиксированы в области предплечья, кисти и стопы. Наблюдаемая частота переломов у пациентов мужского пола была одинаковой среди 3 -х групп лечения.
Таблица 4: Побочные эффекты На фоне терапии [ ≥ 5
События / 100 Пациенто-лет (PY)] в любой группе лечения, сообщенной в 4-
6-Летнее клиническое исследование Росиглитазона в качестве монотерапии (ПРИНЯТЬ)
Предпочтительный Термин | Росиглитазон N = 1456 РУ = 4,954 |
Глибенкламид N = 1441 РУ = 4,244 |
Метформин N = 1454 РУ = 4,906 |
Назофарингит | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Боль в спине | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Артралгия | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Гипертония | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Гипогликемия | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Диарея | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Долгосрочное исследование Росиглитазона в качестве комбинированной терапии (ЗАПИСЬ): ЗАПИСЬ (Росиглитазон Оценка сердечной результатов и регулирование гликемии при сахарном диабете) был многоцентровое рандомизированное открытое, не-неполноценности суда по предметам с неадекватно диабет 2 типа контролируется на максимальных доз метформина или сульфонилмочевины (Глибенкламид, гликлазид или глимепирид), позволяющих сравнивать время с достижения комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки сердечно-сосудистой смерти или сердечно-сосудистой госпитализации пациентов, рандомизированных на добавление росиглитазон по сравнению с метформином или сульфонилмочевиной. В исследование были включены пациенты, которые потерпели неудачу в монотерапии метформином или сульфонилмочевиной, а также те, кто потерпел неудачу в монотерапии метформином. (n = 2222) были рандомизированы для получения дополнительного росиглитазона (n = 1117) или дополнительная сульфонилмочевина (n = 1,105), а те, кто не справился с сульфонилмочевиной (n = 2,225), были рандомизированы для получения либо дополнительного росиглитазона (n = 1,103), либо дополнительного метформина (n = 1,122). Пациенты получали лечение с целью достижения целевого уровня HbA1c ≤ 7% на протяжении всего исследования
Средний возраст пациентов в этом исследовании составил 58 лет, 52% из них были мужчинами, а средняя продолжительность наблюдения составила 5,5 года. Росиглитазон не уступал активному контролю в отношении первичной конечной точки сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,99, 95% ДИ: 0.85-1.16). Достоверных различий между группами по вторичным конечным точкам не было, за исключением застойной сердечной недостаточности (см. табл. 5). Частота застойной сердечной недостаточности была значительно выше среди пациентов , рандомизированных на росиглитазон.
Таблица 5: Сердечно-сосудистые (ССЗ) исходы для ЗАПИСИ
Испытание
Первичная конечная точка | Росиглитазон Н = 2,220 |
Активный контроль N = 2227 |
Коэффициент опасности | 95% ДИ |
Смерти резюме или резюме на госпитализации | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Вторичная конечная точка | ||||
Смерть от всех причин | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
ЦВ смерти | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Инфаркт миокарда | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Инсульт | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Сердечная недостаточность | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Наблюдалась повышенная частота переломов костей у пациентов, рандомизированных на росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине , по сравнению с теми, кто рандомизирован на метформин плюс сульфонилмочевина (8,3% против 5.3%). Большинство переломов было зафиксировано в верхних и дистальных отделах нижних конечностей. Риск перелома оказался выше у женщин по сравнению с контролем (11,5% против 6,3%), чем у мужчин по сравнению с контролем (5,3% против 4.3%). Дополнительные данные необходимы для определения того, существует ли повышенный риск переломов у мужчин после более длительного периода наблюдения.
Глимепирид: В контролируемых клинических испытаниях глимепиридом лечили около 2800 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этих исследованиях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение не менее 1 года.
В таблице 6 суммируются побочные эффекты, отличные от гипогликемии, которые были зарегистрированы в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с изучаемым лекарством. Продолжительность лечения варьировала от 13 недель до 12 месяцев. Описанные термины представляют собой те, которые встречались с частотой ≥ 5% среди пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
Таблица 6: Одиннадцать Объединенных Плацебо-Контролируемых Исследований
От 13 Недель до 12 месяцев: Побочные эффекты (Исключая гипогликемию)
Встречается у ≥ 5% пациентов, получавших Глимепирид, и при большем
Частота Встречаемости Чем При Применении Плацебоодин
Предпочтительный Термин | Глимепирид N = 745 % |
Плацебо N = 294 % |
Головная боль | 8.2 | 7.8 |
Случайная травмаб | 5.8 | 3.4 |
Гриппоподобный синдром | 5.4 | 4.4 |
Тошнота | 5.0 | 3.4 |
Головокружение | 5.0 | 2.4 |
один Дозы Глимепирида колеблются от 1 до 16 мг
, вводимых ежедневно. б Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией. |
Гипогликемия: В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 14 недель пациенты, уже получавшие терапию сульфонилмочевиной, прошли 3-недельный период вымывания, а затем были рандомизированы на глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо.. Пациенты, рандомизированные на глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз в зависимости от переносимости. Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией, одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось) была 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти события были обработаны самостоятельно
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 22 недели пациенты получали начальную дозу глимепирида в дозе 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы плазмы натощак от 90 до 150 мг/дл. Конечные суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6, или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) для глимепирида по сравнению с плацебо составила 19,7% против 3,2%. Все эти события были обработаны самостоятельно.
Увеличение веса: Глимепирид, как и все сульфонилмочевины, может вызвать увеличение веса.
Аллергические Реакции: В клинических исследованиях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид . Они могут разрешиться, несмотря на продолжающееся лечение глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок).
Отклонения Лабораторных Показателей
Росиглитазон
Гематологический: Снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита происходило дозозависимым образом у взрослых пациентов , получавших росиглитазон (среднее снижение в отдельных исследованиях достигало 1.0 г/дЛ гемоглобина и целых 3.3% гематокрит). Изменения произошли в основном в течение первых 3 месяцев после начала терапии росиглитазоном или после увеличения дозы росиглитазона. Время течения и величина снижения были аналогичны у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона и других гипогликемических средств или монотерапию росиглитазоном. Количество лейкоцитов также несколько снизилось у взрослых пациентов , получавших росиглитазон. Снижение гематологических показателей может быть связано с увеличением объема плазмы крови, наблюдаемым при лечении росиглитазоном
Липиды: Изменения липидов сыворотки крови наблюдались после лечения росиглитазоном у взрослых.
Уровень трансаминаз в сыворотке крови: В предварительных клинических испытаниях у 4598 пациентов, получавших росиглитазон, охватывающих примерно 3600 пациенто-лет воздействия, не было никаких доказательств лекарственной гепатотоксичности.
В контролируемых исследованиях до утверждения 0,2% пациентов, получавших росиглитазон, имели обратимое повышение АЛТ > 3Х верхней границы нормы по сравнению с 0,2% на плацебо и 0,5% на активных компараторах. Повышение АЛТ у пациентов, получавших росиглитазон, было обратимым. Гипербилирубинемия была обнаружена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазон , по сравнению с 0,9% пациентов, получавших плацебо, и 1% пациентов, получавших активные компараторы. В предварительных клинических испытаниях не было случаев идиосинкразических лекарственных реакций, приводящих к печеночной недостаточности.
В 4 - до 6 лет принимают пациенты, обращаются с росиглитазон (4,954 пациенто-лет воздействия), глибурид (пациенто-лет 4,244 воздействия), и метформин (4,906 пациенто-лет воздействия) в качестве монотерапии имели тот же уровень АЛТ увеличить в 3 раза верхней границы нормы (0,3 на 100 экспозиция пациенто-лет).
В РЕКОРДНОМ исследовании пациенты, рандомизированные на росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине (10 849 лет воздействия) и на метформин плюс сульфонилмочевина (10 209 лет воздействия), имели скорость повышения АЛТ до ≥ 3-кратного верхнего предела нормы примерно 0,2 и 0,3 на 100 лет воздействия соответственно.
Глимепирид: Уровень сывороточных трансаминаз: В 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровень сывороточного АЛТ > 2 РАЗА превышал верхнюю границу референтного диапазона.
Опыт Постмаркетингового Применения
В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний, описанные ниже события были выявлены во время использования АВАНДАРИЛА или его отдельных компонентов после одобрения. Поскольку эти события сообщаются добровольно из популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или всегда установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Росиглитазон: У пациентов, получающих терапию тиазолидиндионом, возможны серьезные побочные эффекты с летальным исходом или без него, потенциально связанные с увеличением объема (например, застойная сердечная недостаточность, отек легких и плевральный выпот) не поступало.
Имеются постмаркетинговые сообщения о применении росиглитазона при гепатите, повышении уровня печеночных ферментов в 3 и более раз выше верхней границы нормы и печеночной недостаточности с летальным исходом и без него, хотя причинно -следственная связь не установлена.
Имеются постмаркетинговые сообщения с росиглитазоном о сыпи, зуде, крапивнице, ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, синдроме Стивенса-Джонсона и новом появлении или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения.
Глимепирид
- Серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
- Гемолитическая анемия у пациентов с G6PD и без него дефицит
- Нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности
- Порфирия cutanea tarda, реакции светочувствительности и аллергический васкулит
- Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения
- Тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с тромбоцитами количество менее 10 000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура
- Реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции
- Гипонатриемия и синдром неадекватного антидиуретического действия секреция гормонов (SIADH), чаще всего у пациентов, принимающих другие лекарства или у кого есть заболевания, которые, как известно, вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождение антидиуретического гормона
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Препараты, Метаболизируемые Цитохромом Р450
Росиглитазон: Ингибитор CYP2C8 (например, гемфиброзил) может увеличивать AUC росиглитазона, а индуктор CYP2C8 (например, рифампин) может снижать AUC росиглитазона. Поэтому, если ингибитор или индуктор CYP2C8 запускается или прекращается во время лечения росиглитазоном, могут потребоваться изменения в лечении диабета на основе клинического ответа.
Сообщалось о потенциальном взаимодействии между пероральным миконазолом и пероральными гипогликемическими средствами, приводящем к тяжелой гипогликемии. Происходит ли это взаимодействие также с внутривенными, местными или вагинальными препаратами миконазола, неизвестно. Потенциальные взаимодействия глимепирида с другими препаратами , метаболизируемыми цитохромом Р450 2С9, также включают фенитоин, диклофенак, ибупрофен, напроксен и мефенамовую кислоту.
Глимепирид: Возможно взаимодействие глимепирида с ингибиторами (например, флуконазолом) и индукторами (например, рифампицином) CYP 2C9. Флуконазол может ингибировать метаболизм глимепирида, вызывая повышение концентрации глимепирида в плазме крови, что может привести к гипогликемии. Рифампицин может индуцировать метаболизм глимепирида, вызывая снижение концентрации глимепирида в плазме крови, что может привести к ухудшению гликемического контроля.
Препараты, Влияющие На Метаболизм Глюкозы
Ряд лекарственных препаратов влияют на метаболизм глюкозы и могут потребовать коррекции дозы глимепирида и особенно тщательного контроля за гипогликемией или ухудшением гликемического контроля.
. Когда эти лекарства вводятся пациенту, получающему АВАНДАРИЛ, внимательно наблюдайте за пациентом на предмет гипогликемии. Когда эти лекарства отменяются у пациента, получающего АВАНДАРИЛ, внимательно наблюдайте за пациентом на предмет ухудшения гликемического контроля
Ниже приведены примеры препаратов, которые могут снижать глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины, включая глимепирид, приводящий к ухудшению гликемического контроля: даназол, глюкагон, соматропин, ингибиторы протеазы, атипичные антипсихотические препараты (е.г., оланзапин и клозапин), барбитураты, диазоксид, слабительные, рифампицин, тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики (е.г., адреналин, альбутерол и тербуталин) и изониазид. Когда эти лекарства вводятся пациенту, получающему АВАНДАРИЛ, внимательно наблюдайте за пациентом на предмет ухудшения гликемического контроля. Когда эти лекарства отменяются у пациента , получающего АВАНДАРИЛ, внимательно наблюдайте за пациентом на предмет гипогликемии
Бета-блокаторы, клонидин и резерпин могут привести к потенцированию или ослаблению гипогликемического эффекта глимепирида.
Как острое, так и хроническое употребление алкоголя может потенцировать или ослаблять гипогликемическое действие глимепирида непредсказуемым образом.
Признаки гипогликемии могут быть снижены или отсутствовать у пациентов, принимающих симпатолитические препараты, такие как бета-блокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин.
Миконазол
Сообщалось о потенциальном взаимодействии между пероральным миконазолом и сульфонилмочевиной, приводящем к тяжелой гипогликемии. Происходит ли это взаимодействие также и с другими лекарственными формами миконазола, неизвестно.
Одновременное Применение Колесевелама
Colesevelam может снизить максимальную концентрацию в плазме и общую экспозицию глимепирида при совместном применении. Однако абсорбция не снижается при введении глимепирида за 4 часа до приема колесевелама. Поэтому АВАНДАРИЛ следует вводить не менее чем за 4 часа до приема колесевелама.
Беременность Категория С
Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери или других неблагоприятных исходов независимо от воздействия лекарств. Этот фоновый риск повышается при беременности, осложненной гипергликемией, и может быть снижен при хорошем метаболическом контроле. Пациенткам с сахарным диабетом или гестационным диабетом в анамнезе необходимо поддерживать хороший метаболический контроль до зачатия и на протяжении всей беременности. У таких пациентов необходим тщательный контроль уровня глюкозы. Большинство экспертов рекомендуют использовать монотерапию инсулином во время беременности для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме. АВАНДАРИЛ следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода
Данные
Адекватных и хорошо контролируемых исследований с АВАНДАРИЛ или его отдельные компоненты у беременных женщин. Сообщалось, что Росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода. Клиническое значение этих находок неизвестно.
Исследования на животных
Никаких исследований на животных с АВАНДАРИЛОМ не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с росиглитазоном или глимепиридом индивидуально.
Росиглитазон: Лечение росиглитазоном на ранних сроках беременности у крыс не оказывало никакого влияния на имплантацию или эмбрион, но лечение в середине поздней беременности было связано с гибелью плода и задержкой роста как у крыс, так и у кроликов. Тератогенность не наблюдалась при дозах до 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (примерно в 20 и 75 раз AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека соответственно). Росиглитазон вызывал патологию плаценты у крыс (3 мг/кг/сут). Лечение крыс во время беременности через лактацию уменьшало размер помета, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост, причем задержка роста обратима после полового созревания.. Для воздействия на плаценту, эмбрион/плод и потомство доза без эффекта составляла 0.2 мг/кг/сут у крыс и 15 мг/кг/сут у кроликов. Эти уровни отсутствия эффекта примерно в 4 раза превышают человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека. Росиглитазон снижал количество маточных имплантатов и живого потомства при лечении молодых самок крыс в дозе 40 мг/кг/сут с 27 -дневного возраста до половой зрелости (примерно в 68 раз больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе). Уровень no-эффекта составлял 2 мг/кг/сут (примерно в 4 раза больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе). Не было никакого влияния на пре - или постнатальную выживаемость или рост
Глимепирид: В исследованиях на животных не было отмечено увеличения врожденных аномалий, но увеличение внутриутробной смертности произошло у крыс и кроликов в дозах глимепирида в 50 раз (крысы) и 0,1 раза (кролики) максимальная рекомендуемая доза для человека (в зависимости от площади поверхности тела). Считается, что эта фетотоксичность, наблюдаемая только в дозах, индуцирующих материнскую гипогликемию, непосредственно связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и аналогично отмечена при применении других сульфонилмочевин.
Нетератогенные эффекты: Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (от 4 до 10 дней) у новорожденных, рожденных от матерей , получавших сульфонилмочевину во время родов.
Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки:
- Сердечная Недостаточность При Применении Росиглитазона
- Основные Неблагоприятные Сердечно-Сосудистые события
- Гипогликемия
- Отек
- Увеличение веса
- Печеночные эффекты
- Макулярный отек
- Переломы
- Реакции гиперчувствительности
- Гематологические эффекты
- Гемолитическая анемия
- Повышенный риск сердечно-сосудистой смертности для Препараты сульфонилмочевины
- Овуляция
Клинический Опыт Судебного Разбирательства
Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
Пациенты С Недостаточным Гликемическим Контролем На Диете и Физических Упражнениях
В таблице 3 обобщены нежелательные явления, встречающиеся с частотой ≥ 5% в любой группе лечения в 28-недельном двойном слепом исследовании АВАНДАРИЛ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, неадекватно контролируемых диетой и физическими упражнениями. Пациенты в этом испытании были начаты на АВАНДАРИЛ 4 мг/1 мг, росиглитазон 4 мг или глимепирид 1 мг. Дозы могут быть увеличены с интервалом в 4 недели для достижения максимальной общей суточной дозы либо 4 мг/4 мг, либо 8 мг/4 мг для АВАНДАРИНА, 8 мг для монотерапии росиглитазоном или 4 мг для монотерапии глимепиридом.
Таблица 3: Побочные эффекты ( ≥ 5% при любых
Группа лечения), Сообщенная Пациентами С Неадекватным гликемическим контролем на диете
и физических упражнениях в 28-недельном Двойном слепом клиническом исследовании АВАНДАРИЛ
Предпочтительный Термин | Монотерапия Глимепиридом N = 222 % |
Монотерапия Росиглитазоном N = 230 % |
АВАНДАРИЛ 4 мг/4 мг N = 224 % |
АВАНДАРИЛ 8 мг/4 мг N = 218 % |
Головная боль | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Назофарингит | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Гипертония | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Гипогликемияодин | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
один Это подтверждается симптомами и измерением уровня глюкозы в крови пальцем < 50 мг/дл. |
Сообщалось, что гипогликемия в целом была легкой или умеренной по интенсивности, и ни одно из зарегистрированных случаев гипогликемии не привело к отказу от участия в исследовании. Гипогликемия, требующая парентерального лечения (то есть внутривенного введения глюкозы или глюкагона), наблюдалась у 3 (0,7%) у пациентов, получавших AVANDARYL.
Отек отмечался у 3,2% пациентов, получавших АВАНДАРИЛ, 3,0% - только росиглитазон и 2,3% - только глимепирид.
Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 1 (0,2%) пациента, получавшего АВАНДАРИЛ, и у 1 (0,4%) пациента, получавшего монотерапию росиглитазоном.
Пациенты, Получавшие Лечение Росиглитазоном, Добавляемым К Сульфонилмочевине Монотерапия И Другой Опыт Применения Росиглитазона Или Глимепирида
Испытания с использованием росиглитазона в сочетании с сульфонилмочевиной обеспечивают поддержку применения АВАНДАРИЛ. Данные о побочных явлениях этих исследований, в дополнение к побочным явлениям, зарегистрированным при применении росиглитазона и глимепирида, представлены ниже.
Росиглитазон: Наиболее частыми нежелательными явлениями при монотерапии росиглитазоном ( ≥ 5%) были инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль. В целом типы нежелательных явлений , о которых сообщалось при добавлении росиглитазона к сульфонилмочевине, были аналогичны таковым при монотерапии росиглитазоном. В контролируемых исследованиях комбинированной терапии сульфонилмочевиной сообщалось о легких и умеренных гипогликемических симптомах, которые , по-видимому, связаны с дозой. Несколько пациентов были отозваны из-за гипогликемии ( < 1%) и несколько эпизодов гипогликемии считались тяжелыми ( < 1%).
Случаи анемии и отека, как правило , сообщались чаще при более высоких дозах и, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести и обычно не требовали прекращения лечения росиглитазоном.
Отек отмечался у 4,8% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 1,3% на плацебо и 1,0% на монотерапии сульфонилмочевиной. Отчетная частота отеков была выше для росиглитазона в дозе 8 мг , добавленного к сульфонилмочевине (12,4%), по сравнению с другими комбинациями, за исключением инсулина. Анемия отмечалась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,7% на плацебо, 0,6% на монотерапии сульфонилмочевиной и 2,3% на росиглитазоне в комбинации с сульфонилмочевиной. В целом типы нежелательных явлений, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона к сульфонилмочевине, были аналогичны таковым при монотерапии росиглитазоном.
В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой отек отмечался с более высокой частотой в исследованиях комбинации росиглитазон плюс инсулин (инсулин-5,4% и росиглитазон в комбинации с инсулином-14,7%). Сообщения о новом начале или обострении застойной сердечной недостаточности возникали со скоростью 1% для одного инсулина и 2% (4 мг) и 3% (8 мг) для инсулина в комбинации с росиглитазоном.
Длительное исследование Росиглитазона в качестве монотерапии: В 4-6-летнем исследовании (ADOPT) сравнивалось применение росиглитазона (n = 1456), глибурида (n = 1441) и метформина (n = 1454) в качестве монотерапии у пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом 2 типа, которые ранее не получали антидиабетических препаратов. В таблице 4 представлены побочные реакции без учета причинно-следственной связи, показатели выражены на 100 пациенто-лет (PY) воздействия с учетом различий в воздействии пробных препаратов в 3 группах лечения.
Кроме того, переломы были зарегистрированы у большего числа женщин, получавших росиглитазон (9,3%, 2,7/100 пациенток-лет), по сравнению с глибуридом (3,5%, 1,3/100 пациенток-лет) или метформином (5,1%, 1,5/100 пациенток-лет). Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, были зафиксированы в области предплечья, кисти и стопы. Наблюдаемая частота переломов у пациентов мужского пола была одинаковой среди 3 -х групп лечения.
Таблица 4: Побочные эффекты На фоне терапии [ ≥ 5
События / 100 Пациенто-лет (PY)] в любой группе лечения, сообщенной в 4-
6-Летнее клиническое исследование Росиглитазона в качестве монотерапии (ПРИНЯТЬ)
Предпочтительный Термин | Росиглитазон N = 1456 РУ = 4,954 |
Глибенкламид N = 1441 РУ = 4,244 |
Метформин N = 1454 РУ = 4,906 |
Назофарингит | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Боль в спине | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Артралгия | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Гипертония | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Гипогликемия | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Диарея | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Долгосрочное исследование Росиглитазона в качестве комбинированной терапии (ЗАПИСЬ): ЗАПИСЬ (Росиглитазон Оценка сердечной результатов и регулирование гликемии при сахарном диабете) был многоцентровое рандомизированное открытое, не-неполноценности суда по предметам с неадекватно диабет 2 типа контролируется на максимальных доз метформина или сульфонилмочевины (Глибенкламид, гликлазид или глимепирид), позволяющих сравнивать время с достижения комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки сердечно-сосудистой смерти или сердечно-сосудистой госпитализации пациентов, рандомизированных на добавление росиглитазон по сравнению с метформином или сульфонилмочевиной. В исследование были включены пациенты, которые потерпели неудачу в монотерапии метформином или сульфонилмочевиной, а также те, кто потерпел неудачу в монотерапии метформином. (n = 2222) были рандомизированы для получения дополнительного росиглитазона (n = 1117) или дополнительная сульфонилмочевина (n = 1,105), а те, кто не справился с сульфонилмочевиной (n = 2,225), были рандомизированы для получения либо дополнительного росиглитазона (n = 1,103), либо дополнительного метформина (n = 1,122). Пациенты получали лечение с целью достижения целевого уровня HbA1c ≤ 7% на протяжении всего исследования
Средний возраст пациентов в этом исследовании составил 58 лет, 52% из них были мужчинами, а средняя продолжительность наблюдения составила 5,5 года. Росиглитазон не уступал активному контролю в отношении первичной конечной точки сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,99, 95% ДИ: 0.85-1.16). Достоверных различий между группами по вторичным конечным точкам не было, за исключением застойной сердечной недостаточности (см. табл. 5). Частота застойной сердечной недостаточности была значительно выше среди пациентов , рандомизированных на росиглитазон.
Таблица 5: Сердечно-сосудистые (ССЗ) исходы для ЗАПИСИ
Испытание
Первичная конечная точка | Росиглитазон Н = 2,220 |
Активный контроль N = 2227 |
Коэффициент опасности | 95% ДИ |
Смерти резюме или резюме на госпитализации | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Вторичная конечная точка | ||||
Смерть от всех причин | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
ЦВ смерти | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Инфаркт миокарда | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Инсульт | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Сердечная недостаточность | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Наблюдалась повышенная частота переломов костей у пациентов, рандомизированных на росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине , по сравнению с теми, кто рандомизирован на метформин плюс сульфонилмочевина (8,3% против 5.3%). Большинство переломов было зафиксировано в верхних и дистальных отделах нижних конечностей. Риск перелома оказался выше у женщин по сравнению с контролем (11,5% против 6,3%), чем у мужчин по сравнению с контролем (5,3% против 4.3%). Дополнительные данные необходимы для определения того, существует ли повышенный риск переломов у мужчин после более длительного периода наблюдения.
Глимепирид: В контролируемых клинических испытаниях глимепиридом лечили около 2800 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этих исследованиях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение не менее 1 года.
В таблице 6 суммируются побочные эффекты, отличные от гипогликемии, которые были зарегистрированы в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с изучаемым лекарством. Продолжительность лечения варьировала от 13 недель до 12 месяцев. Описанные термины представляют собой те, которые встречались с частотой ≥ 5% среди пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
Таблица 6: Одиннадцать Объединенных Плацебо-Контролируемых Исследований
От 13 Недель до 12 месяцев: Побочные эффекты (Исключая гипогликемию)
Встречается у ≥ 5% пациентов, получавших Глимепирид, и при большем
Частота Встречаемости Чем При Применении Плацебоодин
Предпочтительный Термин | Глимепирид N = 745 % |
Плацебо N = 294 % |
Головная боль | 8.2 | 7.8 |
Случайная травмаб | 5.8 | 3.4 |
Гриппоподобный синдром | 5.4 | 4.4 |
Тошнота | 5.0 | 3.4 |
Головокружение | 5.0 | 2.4 |
один Дозы Глимепирида колеблются от 1 до 16 мг
, вводимых ежедневно. б Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией. |
Гипогликемия: В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 14 недель пациенты, уже получавшие терапию сульфонилмочевиной, прошли 3-недельный период вымывания, а затем были рандомизированы на глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо.. Пациенты, рандомизированные на глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз в зависимости от переносимости. Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией, одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось) была 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти события были обработаны самостоятельно
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 22 недели пациенты получали начальную дозу глимепирида в дозе 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы плазмы натощак от 90 до 150 мг/дл. Конечные суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6, или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) для глимепирида по сравнению с плацебо составила 19,7% против 3,2%. Все эти события были обработаны самостоятельно.
Увеличение веса: Глимепирид, как и все сульфонилмочевины, может вызвать увеличение веса.
Аллергические Реакции: В клинических исследованиях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид . Они могут разрешиться, несмотря на продолжающееся лечение глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок).
Отклонения Лабораторных Показателей
Росиглитазон
Гематологические: Снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита происходило дозозависимым образом у взрослых пациентов , получавших росиглитазон (среднее снижение в отдельных исследованиях достигало 1.0 г/дЛ гемоглобина и целых 3.3% гематокрит). Изменения произошли в основном в течение первых 3 месяцев после начала терапии росиглитазоном или после увеличения дозы росиглитазона. Время течения и величина снижения были аналогичны у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона и других гипогликемических средств или монотерапию росиглитазоном. Количество лейкоцитов также несколько снизилось у взрослых пациентов , получавших росиглитазон. Снижение гематологических показателей может быть связано с увеличением объема плазмы крови, наблюдаемым при лечении росиглитазоном
Липиды: Изменения липидов сыворотки крови наблюдались после лечения росиглитазоном у взрослых.
Уровень трансаминаз в сыворотке крови: В предварительных клинических испытаниях у 4598 пациентов, получавших росиглитазон, охватывающих примерно 3600 пациенто-лет воздействия, не было никаких доказательств лекарственной гепатотоксичности.
В контролируемых исследованиях до утверждения 0,2% пациентов, получавших росиглитазон, имели обратимое повышение АЛТ > 3Х верхней границы нормы по сравнению с 0,2% на плацебо и 0,5% на активных компараторах. Повышение АЛТ у пациентов, получавших росиглитазон, было обратимым. Гипербилирубинемия была обнаружена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазон , по сравнению с 0,9% пациентов, получавших плацебо, и 1% пациентов, получавших активные компараторы. В предварительных клинических испытаниях не было случаев идиосинкразических лекарственных реакций, приводящих к печеночной недостаточности.
В 4 - до 6 лет принимают пациенты, обращаются с росиглитазон (4,954 пациенто-лет воздействия), глибурид (пациенто-лет 4,244 воздействия), и метформин (4,906 пациенто-лет воздействия) в качестве монотерапии имели тот же уровень АЛТ увеличить в 3 раза верхней границы нормы (0,3 на 100 экспозиция пациенто-лет).
В РЕКОРДНОМ исследовании пациенты, рандомизированные на росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине (10 849 лет воздействия) и на метформин плюс сульфонилмочевина (10 209 лет воздействия), имели скорость повышения АЛТ до ≥ 3-кратного верхнего предела нормы примерно 0,2 и 0,3 на 100 лет воздействия соответственно.
Глимепирид: Уровень сывороточных трансаминаз: В 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровень сывороточного АЛТ > 2 РАЗА превышал верхнюю границу референтного диапазона.
Опыт Постмаркетингового Применения
В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний, описанные ниже события были выявлены во время использования АВАНДАРИЛА или его отдельных компонентов после одобрения. Поскольку эти события сообщаются добровольно из популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или всегда установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Росиглитазон: У пациентов, получающих терапию тиазолидиндионом, возможны серьезные побочные эффекты с летальным исходом или без него, потенциально связанные с увеличением объема (например, застойная сердечная недостаточность, отек легких и плевральный выпот) не поступало.
Имеются постмаркетинговые сообщения о применении росиглитазона при гепатите, повышении уровня печеночных ферментов в 3 и более раз выше верхней границы нормы и печеночной недостаточности с летальным исходом и без него, хотя причинно -следственная связь не установлена.
Имеются постмаркетинговые сообщения с росиглитазоном о сыпи, зуде, крапивнице, ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, синдроме Стивенса-Джонсона и новом появлении или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения.
Глимепирид
- Серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
- Гемолитическая анемия у пациентов с G6PD и без него дефицит
- Нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности
- Порфирия cutanea tarda, реакции светочувствительности и аллергический васкулит
- Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения
- Тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с тромбоцитами количество менее 10 000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура
- Реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции
- Гипонатриемия и синдром неадекватного антидиуретического действия секреция гормонов (SIADH), чаще всего у пациентов, принимающих другие лекарства или у кого есть заболевания, которые, как известно, вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождение антидиуретического гормона
Росиглитазон
Имеются ограниченные данные о передозировке у людей. В клинических испытаниях на добровольцах росиглитазон был введен в однократных пероральных дозах до 20 мг и хорошо переносился. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента.
Глимепирид
Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может вызвать тяжелую гипогликемию. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральной глюкозой. Тяжелые гипогликемические реакции представляют собой неотложную медицинскую помощь, требующую немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенным введением глюкозы. Дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, поскольку гипогликемия может повториться после очевидного клинического выздоровления.
Липидные профили росиглитазона и глимепирида в клиническом исследовании пациентов с неадекватным гликемическим контролем на диете и физических нагрузках соответствовали известному профилю каждой монотерапии. АВАНДАРИЛ был связан с повышением уровня ЛПВП и ЛПНП (от 3% до 4% для каждого) и снижением уровня триглицеридов (-4%), которые не считались клинически значимыми.
Картина изменений ЛПНП и ЛПВП после терапии росиглитазоном у пациентов, ранее получавших сульфонилмочевину, в целом была аналогична таковой при монотерапии росиглитазоном. Росиглитазон в качестве монотерапии был связан с повышением общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП и снижением содержания свободных жирных кислот. Изменения триглицеридов во время терапии росиглитазоном были переменными и, как правило, статистически не отличались от контроля плацебо или глибурида.
В исследовании биоэквивалентности АВАНДАРИЛ 4 мг/4 мг площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) росиглитазона после однократного приема комбинированной таблетки были биоэквивалентны росиглитазону 4 мг одновременно с глимепиридом 4 мг натощак. AUC глимепирида после однократного приема натощак 4 мг/4 мг была эквивалентна глимепириду, одновременно вводимому с росиглитазоном, в то время как Cmax была на 13% ниже при введении в виде комбинированной таблетки (см. Таблицу 7).
Таблица 7: Фармакокинетические параметры Росиглитазона
и Глимепирида (N = 28)
Параметр (Единицы измерения) | Росиглитазон | Глимепирид | ||
Режим А | Режим В | Режим А | Режим В | |
AUC 0-inf (нг * ч / мЛ) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (нг * ч / мл) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (нг / мЛ) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½(h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Тмах(ч) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = площадь под кривой, Cmax = максимальная концентрация,
T½ = терминальный период полураспада, Tmax = время максимальной концентрации. Режим А = АВАНДАРИЛ 4 мг/таблетка 4 мг, Режим В = Одновременное дозирование таблетки росиглитазона 4 мг И таблетки глимепирида 4 мг. Данные представлены как среднее геометрическое (диапазон), за исключением T½, которое представлено как среднее арифметическое (диапазон), и Tmax, которое представлено как медиана (диапазон). |
Скорость и степень абсорбции как росиглитазонового компонента, так и глимепирид-компонента АВАНДАРИЛА при приеме с пищей были эквивалентны скорости и степени абсорбции росиглитазона и глимепирида при одновременном приеме в виде отдельных таблеток с пищей.
Поглощение
AUC и Cmax глимепирида увеличивались пропорционально дозе после введения АВАНДАРИЛ 4 мг/1 мг, 4 мг/2 мг и 4 мг/4 мг. Введение АВАНДАРИЛ в состоянии кормления не приводило к изменению общей экспозиции росиглитазона, однако Cmax росиглитазона снижался на 32% по сравнению с состоянием натощак. Наблюдалось увеличение как AUC (19%), так и Cmax (55%) глимепирида в состоянии питания по сравнению с состоянием натощак.
Росиглитазон: Абсолютная биодоступность росиглитазона составляет 99%. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются примерно через 1 час после приема препарата. Cmax и AUC росиглитазона увеличиваются пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне доз.
Глимепирид: Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых людей и с многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали пиковые концентрации препарата (Cmax) через 2-3 часа после приема дозы. При приеме глимепирида во время еды средние значения Cmax и AUC снижались на 8% и 9% соответственно.
Глимепирид не накапливается в сыворотке крови после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не различается между здоровыми испытуемыми и пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 мг до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.
У здоровых испытуемых внутри - и межиндивидуальные вариабельности фармакокинетических параметров глимепирида составляли от 15 до 23% и от 24 до 29% соответственно.
Распределение
Росиглитазон: Средний (CV%) пероральный объем распределения (Vss/F) росиглитазона составляет приблизительно 17,6 (30%) литра, основанный на популяционном фармакокинетическом анализе. Росиглитазон составляет примерно 99,8% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином.
Глимепирид: После внутривенного (внутривенного) введения у здоровых испытуемых объем распределения (Vd) составлял 8,8 л (113 мЛ/кг), а общий клиренс тела (CL) - 47,8 мЛ/мин. Связывание белков было больше, чем 99.5%.
Метаболизм И Экскреция
Росиглитазон: Росиглитазон интенсивно метаболизируется, при этом неизмененный препарат не выводится с мочой. Основными путями метаболизма были N-деметилирование и гидроксилирование с последующим конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Все циркулирующие метаболиты значительно менее эффективны, чем исходные, и поэтому не ожидается , что они будут способствовать инсулинсенсибилизирующей активности росиглитазона. Искусственный данные показывают, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом цитохрома Р450 (CYP). 2C8, с участием CYP2C9 в качестве второстепенного пути. После перорального или внутривенного введения [14C]росиглитазон малеат, примерно 64% и 23% дозы выводились с мочой и калом соответственно. Период полураспада плазмы [14C]соответствующий материал варьировался от 103 до 158 часов. Период полувыведения составляет от 3 до 4 часов и не зависит от дозы.
Глимепирид: Глимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после внутривенного или перорального введения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметильное производное (М1) и карбоксильное производное (М2). Цитохром Р450 2С9 участвует в биотрансформации глимепирида в М1. М1 далее метаболизируется в М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. М2-это не активен. У животных М1 обладает примерно 1/3 фармакологической активности глимепирида, но неясно, приводит ли М1 к клинически значимым эффектам на уровень глюкозы в крови у человека.
Когда [14Глимепирид был дан перорально 3 здоровым субъектам мужского пола, примерно 60% общей радиоактивности было восстановлено в моче в течение 7 дней. На долю М1 и М2 приходилось от 80 до 90% радиоактивности, выделяемой с мочой. Соотношение М1 к М2 в моче составляло приблизительно 3:2 у двух испытуемых и 4:1 у одного. Примерно 40% общей радиоактивности было восстановлено в фекалиях, а M1 и M2 (преобладающие) составляли около 70% от той, что была восстановлена в фекалиях. Ни один родительский препарат не был выделен из мочи или кала. После внутривенного введения препарата у пациентов не наблюдалось значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1.
Март 2015 года.