Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 27.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
JENTADUETO XR представляет собой комбинацию гидрохлорида линаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением. Таблетки JENTADUETO XR доступны в следующих лекарственных формах и сильных сторонах:
- 5 мг / 1000 мг представляют собой белые таблетки овальной формы с одной стороной, напечатанной черными чернилами с логотипом Boehringer Ingelheim и «D5» на верхней линии и «1000M» на нижней линии.
- 2,5 мг / 1000 мг представляют собой желтые таблетки овальной формы с одной стороной, напечатанной черными чернилами с логотипом Boehringer Ingelheim и «D2» на верхней линии и «1000M» на нижней линии.
Хранение и обработка
JENTADUETO XR (расширенный раствор линаглиптина и метформина гидрохлорида) таблетки по 5 мг / 1000 мгбелые таблетки овальной формы с одной стороной, напечатанной черным цветом чернила с логотипом Boehringer Ingelheim и «D5» в верхней строке и «1000M» в нижней строке поставляются следующим образом:
Бутылки 30 (NDC 0597-0275-33)
Бутылки 90 (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR (расширенный раствор линаглиптина и метформина гидрохлорида) таблетки 2,5 мг / 1000 мгжелтые таблетки овальной формы с одной стороной черные чернила с логотипом Boehringer Ingelheim и «D2» в верхней строке и «1000M» в нижней строке поставляются следующим образом:
Бутылки 60 (NDC 0597-0270-73)
Бутылки 180 (NDC 0597-0270-94)
Хранение
Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Защищать от воздействия высокой влажности. Хранить в безопасном месте вне досягаемости детей.
Распространяется: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Риджфилд, CT 06877 США. Пересмотрено: август 2017 г
Показания
JENTADUETO XR показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, когда целесообразно лечение как линаглиптином, так и метформином.
Важные ограничения использования
JENTADUETO XR не следует использовать у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза, так как он не будет эффективным в этих условиях.
JENTADUETO XR не был изучен у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании JENTADUETO XR
Рекомендуемая дозировка
Дозировка JENTADUETO XR должна быть индивидуализирована на основе как эффективности, так и переносимости, не превышая максимально рекомендуемую общую суточную дозу линаглиптина 5 мг и гидрохлорида метформина 2000 мг. JENTADUETO XR следует давать один раз в день во время еды. Для доступных лекарственных форм и сильных сторон.
Рекомендуемая начальная доза:
- У пациентов, которые в настоящее время не получают метформин, начните лечение JENTADUETO XR 5 мг линаглиптина / 1000 мг метформина гидрохлорида пролонгированного действия один раз в день во время еды.
- У пациентов, уже получавших метформин, начните JENTADUETO XR с 5 мг общей суточной дозы линаглиптина и аналогичной общей суточной дозы метформина один раз в день во время еды.
- У пациентов, уже получавших линаглиптин и метформин или JENTADUETO, переходите на JENTADUETO XR, содержащий 5 мг общей суточной дозы линаглиптина и аналогичную общую суточную дозу метформина один раз в день во время еды.
JENTADUETO XR следует проглатывать целиком. Таблетки нельзя расщеплять, измельчать, растворять или жевать перед глотанием. Поступали сообщения о том, что в кале выводится не полностью растворенный препарат для других таблеток, содержащих пролонгированный высвобождение метформина. Если пациент сообщает о том, что видит таблетки в кале, медицинский работник должен оценить адекватность гликемического контроля.
JENTADUETO XR 5 мг линаглиптина / 1000 мг метформина гидрохлорида таблетки с пролонгированным высвобождением следует принимать в виде одной таблетки один раз в день. Пациенты, использующие таблетки пролонгированного действия метформина 2,5 мг линаглиптина / 1000 мг, должны принимать две таблетки вместе один раз в день.
Не было проведено никаких исследований, специально изучающих безопасность и эффективность JENTADUETO XR у пациентов, ранее получавших другие пероральные антигипергликемические препараты и переведенных на JENTADUETO XR. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом в качестве изменений в гликемическом контроле может произойти.
Рекомендуемая дозировка при почечной недостаточности
Оцените почечную функцию до начала JENTADUETO XR и периодически после этого.
JENTADUETO XR противопоказан пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 30 мл / мин / 1,73 м2.
Начало JENTADUETO XR у пациентов с eGFR между 30-45 мл / мин / 1,73 м2 не рекомендуется.
У пациентов, принимающих JENTADUETO XR, чей eGFR позже падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м2, оценить риск продолжения терапии.
Прекратите JENTADUETO XR, если eGFR пациента позже упадет ниже 30 мл / мин / 1,73 м2.
Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации
Прекратите JENTADUETO XR во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите JENTADUETO XR, если почечная функция стабильна.
JENTADUETO XR противопоказан пациентам с:
- Тяжелая почечная недостаточность (eGFR ниже 30 мл / мин / 1,73 м2)
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином
- История реакции гиперчувствительности к линаглиптину, такой как анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, крапивница или гиперреактивность бронхов
- Повышенная чувствительность к метформину
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Метформин
Были постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, боли в животе, дыхательная недостаточность или повышенная сонливость; однако при сильном ацидозе произошли переохлаждения, гипотония и резистентные брадиаритмии. Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови (> 5 ммоль / литр) ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенное соотношение пирувата лактата; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.
Если подозревается метформин-ассоциированный лактоацидоз, общие меры поддержки должны быть приняты незамедлительно в условиях больницы, наряду с немедленным прекращением JENTADUETO XR. У пациентов, получавших JENTADUETO XR, с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, быстрый гемодиализ рекомендуется для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (гидрохлорид метформина диализируется, с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и выздоровлению.
Узнайте пациентов и их семей о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы возникают, проинструктируйте их прекратить JENTADUETO XR и сообщить об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, рекомендации по снижению риска и управлению лактоацидозом, связанным с метформином, приведены ниже:
Почечная недостаточность
Случаи лактоацидоза, связанные с метформином, в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с выраженностью почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на почечной функции пациента, включают:
- Перед началом JENTADUETO XR получите расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).
- JENTADUETO XR противопоказан пациентам с eGFR менее 30 мл / мин / 1,73 м2.
- Начало JENTADUETO XR не рекомендуется пациентам с eGFR от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м2.
- Получите eGFR не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих JENTADUETO XR. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще.
- У пациентов, принимающих JENTADUETO XR, чей eGFR позже падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м2, оценить пользу и риск продолжения терапии.
Наркотиков взаимодействий
Одновременный прием JENTADUETO XR с конкретными лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,.катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку пожилые пациенты имеют большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановите JENTADUETO XR во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить JENTADUETO XR, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности. JENTADUETO XR следует временно прекратить, в то время как пациенты ограничивают потребление пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой застойной сердечной недостаточности (особенно когда они сопровождались гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите JENTADUETO XR .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при приеме JENTADUETO XR .
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью развились случаи лактоацидоза, связанного с метформином. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования JENTADUETO XR у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Панкреатит
Были постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите, включая смертельный панкреатит, у пациентов, принимающих линаглиптин. Обратите внимание на потенциальные признаки и симптомы панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, немедленно прекратите JENTADUETO XR и начните соответствующее управление. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании JENTADUETO XR
Сердечная недостаточность
Связь между лечением ингибитором DPP-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов для двух других представителей класса ингибиторов DPP-4. В этих исследованиях оценивались пациенты с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Рассмотрите риски и преимущества JENTADUETO XR до начала лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как пациенты с предшествующей историей сердечной недостаточности и историей почечной недостаточности, и наблюдайте за этими пациентами на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапия. Консультирование пациентов по характерным симптомам сердечной недостаточности и немедленное сообщение о таких симптомах. Если сердечная недостаточность развивается, оцените и управляйте в соответствии с действующими стандартами ухода и рассмотрите возможность прекращения JENTADUETO XR .
Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
Линаглиптин
Инсулиновые секретагоги и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Использование линаглиптина в сочетании с инсулиновым секретогогом (например,., сульфонилмочевина) была связана с более высокой частотой гипогликемии по сравнению с плацебо в клиническом исследовании. Следовательно, более низкая доза секретога инсулина или инсулина может потребоваться для снижения риска гипогликемии при использовании в комбинации с JENTADUETO XR
Метформин
Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих только метформин при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть, когда потребление калорий недостаточно, когда тяжелые физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (такими как SU и инсулин). ) или этанол. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые принимают β-адренергические блокирующие препараты.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших линаглиптин (один из компонентов JENTADUETO XR). Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечения линаглиптином, при этом некоторые сообщения появились после первой дозы. Если подозревается серьезная реакция гиперчувствительности, прекратите JENTADUETO XR, оцените другие потенциальные причины этого события и назначьте альтернативное лечение диабета.
Ангиодистрофия также сообщается с другими ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Будьте осторожны у пациента с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим ингибитором DPP-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку с JENTADUETO XR .
Витамин В12 Уровни
В контролируемых 29-недельных клинических испытаниях метформина снижение до субнормальных уровней ранее нормального сывороточного витамина В12 уровни без клинических проявлений наблюдались примерно у 7% пациентов, получавших метформин. Такое снижение, возможно, из-за вмешательства в B12 поглощение от Б12-внутренний факторный комплекс, однако, очень редко ассоциируется с анемией или неврологическими проявлениями из-за короткой продолжительности (<1 год) клинических испытаний. Этот риск может быть более актуальным для пациентов, получающих длительное лечение метформином, и после маркетинга были зарегистрированы побочные гематологические и неврологические реакции. Снижение витамина В12 уровни, по-видимому, быстро обратимы с прекращением приема метформина или витамина В12 дополнение. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на JENTADUETO XR, и любые явные отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены. Некоторые люди (с неадекватным витамином В12 или потребление или поглощение кальция), по-видимому, предрасположен к развитию субнормального витамина В12 уровни. У этих пациентов обычная сыворотка витамина В12 измерение с интервалом от 2 до 3 лет может быть полезным.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время появления симптомов после начала медикаментозной терапии варьировалось от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при перезапуске одного и того же препарата или другого ингибитора DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 в качестве возможной причины сильной боли в суставах и при необходимости прекратите прием препарата.
Буллезный Пемфигоид
После использования ингибитора DPP-4 были зарегистрированы случаи постмаркетингового использования буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы они сообщали о развитии пузырей или эрозий при приеме JENTADUETO XR. Если подозревается буллезный пемфигоид, JENTADUETO XR следует прекратить и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с линаглиптином или метформином.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам)
Руководство по лекарствам
Попросите пациентов прочитать Руководство по лекарствам перед началом терапии JENTADUETO XR и перечитывать каждый раз, когда рецепт обновляется. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если у них появятся какие-либо неприятные или необычные симптомы, или если какой-либо симптом сохраняется или ухудшается.
Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах JENTADUETO XR и об альтернативных способах терапии. Также проинформируйте пациентов о важности соблюдения диетических инструкций, регулярной физической активности, периодического мониторинга уровня глюкозы в крови и тестирования A1C, распознавания и лечения гипогликемии и гипергликемии, а также оценки осложнений диабета. Посоветуйте пациентам незамедлительно обращаться за медицинской помощью в периоды стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как требования к лекарствам могут измениться.
Лактоацидоз
Информируйте пациентов о рисках лактоацидоза из-за компонента метформина, его симптомов и состояний, которые предрасполагают к его развитию. Посоветуйте пациентам немедленно прекратить JENTADUETO XR и незамедлительно уведомить их врача, если возникают необъяснимые гипервентиляции, недомогания, миалгии, необычной сонливости, медленного или нерегулярного сердцебиения, ощущения холода (особенно в конечностях) или других неспецифических симптомов. Симптомы желудочно-кишечного тракта часто встречаются во время начала лечения метформином и могут возникать во время начала терапии JENTADUETO XR; однако, советуйте пациентам проконсультироваться с врачом, если у них появятся необъяснимые симптомы. Хотя симптомы желудочно-кишечного тракта, которые возникают после стабилизации, вряд ли связаны с приемом лекарств, такое возникновение симптомов следует оценить, чтобы определить, может ли это быть связано с лактоацидозом, вызванным метформином, или другим серьезным заболеванием.
Панкреатит
Сообщите пациентам, что острый панкреатит был зарегистрирован во время постмаркетингового использования линаглиптина. Информируйте пациентов о том, что постоянная сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может или не может сопровождаться рвотой, является отличительным признаком острого панкреатита. Попросите пациентов быстро прекратить JENTADUETO XR и обратиться к врачу, если возникнет постоянная сильная боль в животе.
Сердечная недостаточность
Информируйте пациентов о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Перед началом JENTADUETO XR пациентов следует спросить об истории сердечной недостаточности или других факторах риска сердечной недостаточности, включая почечную недостаточность средней и тяжелой степени. Попросите пациентов как можно скорее связаться со своим врачом, если у них появятся симптомы сердечной недостаточности, включая увеличение одышки, быстрое увеличение веса или отек ног.
Мониторинг почечной функции
Сообщите пациентам о важности регулярного тестирования почечной функции и гематологических параметров при получении лечения JENTADUETO XR .
Попросите пациентов сообщить своему врачу, что они принимают JENTADUETO XR до любой хирургической или радиологической процедуры, так как временное прекращение JENTADUETO XR может потребоваться до тех пор, пока почечная функция не будет подтверждена как нормальная.
Гипогликемия
Сообщите пациентам, что риск гипогликемии увеличивается при использовании JENTADUETO XR в сочетании с секретогогом инсулина (например,., сульфонилмочевина), и что для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза секретогога инсулина.
Реакции гиперчувствительности
Сообщите пациентам, что при постмаркетинговом применении линаглиптина (одного из компонентов JENTADUETO XR) были зарегистрированы серьезные аллергические реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания. Если возникают симптомы аллергических реакций (таких как сыпь, шелушение или шелушение кожи, крапивница, отек кожи или отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания), пациенты должны прекратить прием JENTADUETO XR и немедленно обратиться к врачу.
Пропущенная доза
Поручите пациентам принимать JENTADUETO XR только по назначению. Если пропущена доза, советуйте пациентам не удваивать следующую дозу.
Потребление алкоголя
Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя, острого или хронического, получая JENTADUETO XR .
Инструкция по администрированию
Сообщите пациентам, принимающим JENTADUETO XR, что таблетки следует проглатывать целиком и никогда не расщеплять, не измельчать, не растворять и не жевать, и что в кале можно удалить не полностью растворенные таблетки JENTADUETO XR. Пациентам следует сказать, что, если они видят таблетки в кале, они должны сообщить об этом обнаружении своему врачу.
Мониторинг глюкозы и А1С в крови
Сообщите пациентам, что ответ на все диабетические методы лечения должен контролироваться путем периодических измерений уровня глюкозы в крови и уровня А1С с целью снижения этих уровней до нормального диапазона. Мониторинг A1C особенно полезен для оценки долгосрочного гликемического контроля.
Почечная функция и мониторинг других гематологических параметров
Информируйте пациентов о том, что начальный и периодический мониторинг гематологических параметров (например,., гемоглобин / гематокрит и эритроциты) и почечная функция (например,., eGFR) должны выполняться, по крайней мере, на ежегодной основе.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств могут возникнуть сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время появления симптомов может варьироваться от одного дня до года. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникает сильная боль в суставах.
Буллезный Пемфигоид
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств может возникнуть буллезный пемфигоид. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникают волдыри или эрозии.
Беременность
Сообщите пациентам женского пола, что лечение метформином может привести к нежелательной беременности у некоторых предменопаузальных ановуляторных женщин из-за его влияния на овуляцию.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
JENTADUETO XR
Не было проведено исследований на животных с комбинированными продуктами в JENTADUETO XR для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Общие исследования токсичности на крысах до 13 недель проводились с одновременным введением линаглиптина / метформина.
Следующие данные основаны на результатах исследований с линаглиптином и метформином по отдельности.
Линаглиптин
Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у самцов и самок крыс в двухлетнем исследовании в дозах 6, 18 и 60 мг / кг. Самая высокая доза 60 мг / кг примерно в 418 раз превышает клиническую дозу 5 мг / день в зависимости от воздействия AUC. Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у мышей в двухлетнем исследовании в дозах до 80 мг / кг (мужчины) и 25 мг / кг (женщины), или примерно в 35 и 270 раз больше клинической дозы, основанной на воздействии AUC. Более высокие дозы линаглиптина у самок мышей (80 мг / кг) увеличивали частоту возникновения лимфомы примерно в 215 раз по сравнению с клинической дозой в зависимости от воздействия AUC.
Линаглиптин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в анализе бактериальной мутагенности Эймса, тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах человека и др in vivo микроядерный анализ.
В исследованиях фертильности на крысах линаглиптин не оказывал неблагоприятного воздействия на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность или перенос живого молодняка до самой высокой дозы 240 мг / кг (приблизительно в 943 раза больше клинической дозы в зависимости от воздействия AUC).
Метформин гидрохлорид
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены на крысах Sprague Dawley в дозах 150, 300 и 450 мг / кг / день у мужчин и 150, 450, 900 и 1200 мг / кг / день у женщин. Эти дозы примерно в 2, 4 и 8 раз у мужчин и в 3, 7, 12 и 16 раз у женщин от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 2000 мг / кг / день на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок крыс. Исследование канцерогенности было также выполнено на трансгенных мышах Tg.AC в дозах до 2000 мг / кг / день, применяемых кожно. Никаких признаков канцерогенности у мышей мужского или женского пола не наблюдалось.
Оценки генотоксичности в тесте Эймса, тест генной мутации (клетки лимфомы мыши), тест хромосомных аберраций (лимфоциты человека) и in vivo тесты на микроядро мыши были отрицательными.
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 2 раза превышает МРГД на основе сравнений площади поверхности тела.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Ограниченных данных с использованием JENTADUETO XR и линаглиптина у беременных женщин недостаточно для информирования о риске, связанном с JENTADUETO XR или линаглиптином, при серьезных врожденных дефектах и выкидыше. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не сообщили о явной связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша [см. данные]. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности [см. Клинические соображения].
В исследованиях репродукции на животных не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития, когда комбинация линаглиптина и метформина вводилась беременным крысам в течение периода органогенеза в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой клинической дозе, в зависимости от воздействия [см. данные].
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / эмбриональный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при рождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщают о четкой связи с метформином и основными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами у матери или плода при использовании метформина во время беременности. Тем не менее, эти исследования не могут определенно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и противоречивые группы компараторов.
Данные о животных
Линаглиптин и метформин, компоненты JENTADUETO XR, вводились совместно беременным крысам Вистар Хан в период органогенеза. Не наблюдалось неблагоприятного исхода развития в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой клинической дозе, в зависимости от воздействия. При более высоких дозах, связанных с материнской токсичностью, компонент метформина комбинации ассоциировался с повышенной частотой пороков развития ребер плода и лопатки при ≥ 9-кратной клинической дозе 2000 мг в зависимости от воздействия.
Линаглиптин
Не наблюдалось неблагоприятного исхода развития, когда линаглиптин вводили беременным крысам Вистар Хан и гималайским кроликам в период органогенеза в дозах до 240 мг / кг и 150 мг / кг соответственно. Эти дозы представляют приблизительно 943 раза (крысы) и 1943 раза (кролики) клиническую дозу 5 мг, основанную на воздействии. Никаких неблагоприятных функциональных, поведенческих или репродуктивных исходов у потомства после введения линаглиптина крысам Вистар Хан с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозе, в 49 раз превышающей клиническую дозу 5 мг, в зависимости от воздействия.
Метформин гидрохлорид:
Гидрохлорид метформина не вызывал неблагоприятных последствий для развития при введении беременным кроликам до 600 мг / кг / день в течение периода органогенеза. Это представляет собой воздействие приблизительно 6-кратной клинической дозы 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела.
Лактация
Сводка рисков
Нет информации о наличии JENTADUETO XR или линаглиптина в материнском молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Однако линаглиптин присутствует в крысином молоке. Ограниченные опубликованные исследования сообщают, что метформин присутствует в материнском молоке [см. данные]. Однако недостаточно информации для определения воздействия метформина на грудного ребенка и нет доступной информации о влиянии метформина на выработку молока. Следовательно, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в JENTADUETO XR и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от JENTADUETO XR или от основного состояния матери.
Данные
Опубликованные клинические исследования лактации сообщают, что метформин присутствует в материнском молоке, что привело к тому, что в дозах для младенцев приблизительно от 0,11% до 1% от дозы, скорректированной по массе матери, и соотношению молоко / плазма в диапазоне от 0,13 до 1. Тем не менее, исследования не были предназначены для точного определения риска использования метформина во время лактации из-за небольшого размера выборки и ограниченных данных о побочных эффектах, собранных у детей.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Обсудите возможность нежелательной беременности у женщин в пременопаузе, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией.
Детская использования
Безопасность и эффективность JENTADUETO XR у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.
Гериатрическое использование
Линаглиптин минимально выводится почками; однако метформин в значительной степени выводится почками.
Линаглиптин
Было 4040 пациентов с диабетом типа 2, получавших линаглиптин 5 мг из 15 клинических испытаний линаглиптина; 1085 (27%) пациентов были 65 лет и старше, в то время как 131 (3%) были 75 лет и старше. Из этих пациентов 2566 были включены в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; 591 (23%) были 65 лет и старше, в то время как 82 (3%) были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами. Поэтому коррекция дозы не рекомендуется пожилому населению. Хотя клинические исследования линаглиптина не выявили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Метформин
Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем у более молодых пациентов, хотя другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с низкого уровня диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии и более высокий риск лактоацидоза. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и лактоацидоза увеличивается со степенью почечной недостаточности. JENTADUETO XR противопоказан при тяжелой почечной недостаточности: пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 30 мл / мин / 1,73 м2.
Если JENTADUETO XR прекращается из-за признаков почечной недостаточности, линаглиптин может продолжаться в виде таблетки с одним веществом при той же общей суточной дозе 5 мг. Коррекция дозы линаглиптина не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Использование метформина у пациентов с печеночной недостаточностью было связано с некоторыми случаями лактоацидоза. JENTADUETO XR не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью.
Одновременный прием JENTADUETO XR с конкретными лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,.катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку пожилые пациенты имеют большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановите JENTADUETO XR во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить JENTADUETO XR, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности. JENTADUETO XR следует временно прекратить, в то время как пациенты ограничивают потребление пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой застойной сердечной недостаточности (особенно когда они сопровождались гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите JENTADUETO XR .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при приеме JENTADUETO XR .
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью развились случаи лактоацидоза, связанного с метформином. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования JENTADUETO XR у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Сводка рисков
Ограниченных данных с использованием JENTADUETO XR и линаглиптина у беременных женщин недостаточно для информирования о риске, связанном с JENTADUETO XR или линаглиптином, при серьезных врожденных дефектах и выкидыше. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не сообщили о явной связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша [см. данные]. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности [см. Клинические соображения].
В исследованиях репродукции на животных не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития, когда комбинация линаглиптина и метформина вводилась беременным крысам в течение периода органогенеза в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой клинической дозе, в зависимости от воздействия [см. данные].
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / эмбриональный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при рождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщают о четкой связи с метформином и основными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами у матери или плода при использовании метформина во время беременности. Тем не менее, эти исследования не могут определенно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и противоречивые группы компараторов.
Данные о животных
Линаглиптин и метформин, компоненты JENTADUETO XR, вводились совместно беременным крысам Вистар Хан в период органогенеза. Не наблюдалось неблагоприятного исхода развития в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой клинической дозе, в зависимости от воздействия. При более высоких дозах, связанных с материнской токсичностью, компонент метформина комбинации ассоциировался с повышенной частотой пороков развития ребер плода и лопатки при ≥ 9-кратной клинической дозе 2000 мг в зависимости от воздействия.
Линаглиптин
Не наблюдалось неблагоприятного исхода развития, когда линаглиптин вводили беременным крысам Вистар Хан и гималайским кроликам в период органогенеза в дозах до 240 мг / кг и 150 мг / кг соответственно. Эти дозы представляют приблизительно 943 раза (крысы) и 1943 раза (кролики) клиническую дозу 5 мг, основанную на воздействии. Никаких неблагоприятных функциональных, поведенческих или репродуктивных исходов у потомства после введения линаглиптина крысам Вистар Хан с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозе, в 49 раз превышающей клиническую дозу 5 мг, в зависимости от воздействия.
Метформин гидрохлорид:
Гидрохлорид метформина не вызывал неблагоприятных последствий для развития при введении беременным кроликам до 600 мг / кг / день в течение периода органогенеза. Это представляет собой воздействие приблизительно 6-кратной клинической дозы 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Линаглиптин / Метформин
Безопасность одновременно вводимого линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) была оценена у 2816 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение в течение ≥12 недель в клинических испытаниях.
Было проведено три плацебо-контролируемых исследования с линаглиптином + метформином: 2 исследования длились 24 недели, 1 исследование длилось 12 недель. В 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях побочные реакции, которые возникали у ≥5% пациентов, получавших линаглиптин + метформин (n = 875), были более частыми, чем у пациентов, получавших плацебо + метформин (n = 539), включали назофарингит (5,7% против 4,3%).
В 24-недельном исследовании факторного дизайна побочные реакции, отмеченные у ≥5% пациентов, получавших линаглиптин + метформин, были более частыми, чем у пациентов, получавших плацебо, показаны в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось у ≥5% пациентов, получавших линаглиптин + метформин и выше, чем с плацебо, в 24-недельном исследовании фактор-дизайна
Плацебо n = 72 |
Линаглиптин Монотерапия n = 142 |
Монотерапия метформином n = 291 |
Комбинация Линаглиптина с метформином n = 286 |
|
n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
Назофарингит | 1 (1.4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6,3) |
Диарея | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6,3) |
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении линаглиптином + метформином, была гиперчувствительность (например,.крапивница, ангионевротический отек или гиперреактивность бронхов), кашель, снижение аппетита, тошнота, рвота, зуд и панкреатит.
Линаглиптин
Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших линаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали: назофарингит (7,0% против 6,1%), диарею (3,3% против 3,0%) и кашель (2,1% против 1,4 %).
Показатели других побочных реакций на линаглиптин 5 мг по сравнению с плацебо, когда линаглиптин использовался в сочетании со специфическими антидиабетическими средствами: инфекция мочевыводящих путей (3,1% против 0%) и гипертриглицеридемия (2,4% против 0%) когда линаглиптин использовался в качестве дополнения к сульфонилмочевине; гиперлипидемия (2,7% против 0,8%) и вес увеличился (2,3% против 0,8%) когда линаглиптин использовался в качестве дополнения к пиоглитазону; и запор (2,1% против 1%) когда линаглиптин использовался в качестве дополнения к базальной терапии инсулином.
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении монотерапии линаглиптином, была гиперчувствительность (например,.крапивница, ангионевротический отек, локализованное отшелушивание кожи или гиперреактивность бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний панкреатит был зарегистрирован в 15,2 случаях на 10000 пациентов в год при лечении линаглиптином по сравнению с 3,7 случаями на 10000 пациентов в год при лечении компаратором (плацебо и активный компаратор, сульфонилмочевина). После последней введенной дозы линаглиптина было зарегистрировано три дополнительных случая панкреатита.
Метформин
Наиболее распространенными побочными реакциями, вызванными началом метформина, являются диарея, тошнота / рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль.
В 24-недельном клиническом исследовании, в котором метформин или плацебо с пролонгированным высвобождением был добавлен к терапии глибуридом, наиболее распространенными (> 5% и выше, чем плацебо) побочными реакциями в комбинированной группе лечения были гипогликемия (13,7% против 4,9%), диарея (12,5% против 5,6%) и тошнота (6,7% против 4,2%).
Гипогликемия
Линаглиптин / Метформин
В 24-недельном исследовании факторного дизайна гипогликемия была зарегистрирована у 4 (1,4%) из 286 субъектов, получавших линаглиптин + метформин, у 6 (2,1%) из 291 субъекта, получавших метформин, и у 1 (1,4%) из 72 субъектов, получавших плацебо. Когда линаглиптин вводили в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, 181 (22,9%) из 792 пациентов сообщили о гипогликемии по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов, которым вводили плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. Побочные реакции гипогликемии были основаны на всех сообщениях о гипогликемии. Параллельное измерение глюкозы не требовалось или было нормальным у некоторых пациентов. Поэтому невозможно окончательно определить, что все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
Лабораторные тесты
Линаглиптин
Увеличение уриковой кислоты: Изменения лабораторных значений, которые происходили чаще в группе линаглиптина и на ≥1% больше, чем в группе плацебо, были увеличением мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо, 2,7% в группе линаглиптина).
Увеличение липазы: В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с линаглиптином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микро- или макроальбуминурией среднее увеличение концентрации липазы на 30% от исходного уровня до 24 недель наблюдалось в группе линаглиптина по сравнению со средним снижением на 2% в рука плацебо. Уровни липазы выше 3-кратного верхнего предела нормы наблюдались у 8,2% по сравнению с 1,7% пациентов в группах линаглиптина и плацебо соответственно.
Метформин
Снижение витамина В12 Поглощение: Длительное лечение метформином было связано со снижением витамина В12 всасывание, которое может очень редко привести к клинически значимому витамину В12 дефицит (например,.мегалобластическая анемия).
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Линаглиптин
- Острый панкреатит, в том числе смертельный панкреатит
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный пемфигоид
- Сыпь
- Изъязвление рта, стоматит
Метформин
- Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное повреждение печени
В случае передозировки JENTADUETO XR, обратитесь в Центр управления ядом. Используйте обычные поддерживающие меры (например,., удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) в соответствии с клиническим статусом пациента. Удаление линаглиптина гемодиализом или перитонеальным диализом маловероятно. Тем не менее, метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен частично для удаления накопленного метформина у пациентов, у которых подозревается передозировка JENTADUETO XR.
Линаглиптин
Во время контролируемых клинических испытаний на здоровых субъектах при однократных дозах до 600 мг линаглиптина (эквивалентно 120-кратной рекомендуемой суточной дозе) не было связанных с дозой клинических побочных реакций на лекарства. Нет опыта применения доз выше 600 мг у людей.
Метформин
Произошла передозировка метформина, включая прием пищи в количествах, превышающих 50 граммов. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина.
Линаглиптин
Линаглиптин связывается с DPP-4 обратимым образом и увеличивает концентрации гормонов инкретина. Линаглиптин глюкозо-зависимо увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к лучшему регулированию гомеостаза глюкозы. Линаглиптин избирательно связывается с DPP-4 и избирательно ингибирует активность DPP-4, но не активность DPP-8 или DPP-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим воздействиям.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 36 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу линаглиптина 5 мг, линаглиптина 100 мг (в 20 раз больше рекомендуемой дозы), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось ни с рекомендуемой дозой 5 мг, ни с дозой 100 мг. При дозе 100 мг пиковые концентрации линаглиптина в плазме были примерно в 38 раз выше пиковых концентраций после дозы 5 мг.
JENTADUETO XR
Введение JENTADUETO XR с пищей с высоким содержанием жира привело к снижению общего воздействия (AUC0-72) линаглиптина до 7-22%; этот эффект не является клинически значимым. Для приема пищи с высоким содержанием жира метформина повышенное системное воздействие (AUC0-tz) примерно на 54-71% относительно голодания, в то время как Cmax увеличивается до 11%. Питание продолжительным Tmax примерно на 3 часа.
Поглощение
Линаглиптин
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30%. После перорального приема концентрации линаглиптина в плазме снижаются, по крайней мере, двухфазным образом с длительным конечным периодом полувыведения (> 100 часов), что связано с насыщаемым связыванием линаглиптина с DPP-4. Однако длительная элиминация не способствует накоплению препарата. Эффективный период полураспада для накопления линаглиптина, определяемый при пероральном введении нескольких доз линаглиптина 5 мг, составляет приблизительно 12 часов. После дозирования один раз в день концентрации линаглиптина в плазме в стационарном состоянии достигают третьей дозы, а Cmax и AUC увеличиваются в 1,3 раза в стационарном состоянии по сравнению с первой дозой. Плазменная AUC линаглиптина увеличилась менее чем пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 10 мг. Фармакокинетика линаглиптина одинакова у здоровых людей и у пациентов с диабетом 2 типа.
Метформин
После однократного перорального приема 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) метформина пролонгированного действия после еды время достижения максимальной концентрации метформина в плазме (Tmax) достигается примерно через 7-8 часов. Как в исследованиях с однократной, так и с несколькими дозами на здоровых субъектах дозировка метформина один раз в день 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) обеспечивает эквивалентное системное воздействие, измеренное AUC, и до 35% выше Cmax метформина по сравнению с немедленным высвобождением. дается по 500 мг два раза в день.
Разовые пероральные дозы метформина с пролонгированным высвобождением от 500 до 2500 мг приводили к менее чем пропорциональному увеличению как AUC, так и Cmax. Приемы пищи с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличили системное воздействие (по данным AUC) таблеток с пролонгированным высвобождением метформина примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с голодом. Оба приема пищи продлили метформин Tmax примерно на 3 часа, но Cmax не пострадала.
Распределение
Линаглиптин
Средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии после однократного внутривенного введения линаглиптина 5 мг здоровым субъектам составляет приблизительно 1110 л, что указывает на то, что линаглиптин широко распределяется по тканям. Связывание с белками плазмы линаглиптина зависит от концентрации, уменьшаясь примерно с 99% при 1 нмоль / л до 75% до 89% при ≥30 нмоль / л, отражая насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда DPP-4 полностью насыщен, от 70% до 80% линаглиптина остается связанным с белками плазмы, а от 20% до 30% не связан в плазме. Связывание с плазмой не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метформин
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы, в отличие от SU, которые более 90% связаны белком. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и графиках дозирования таблеток метформина установившиеся концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют <1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических испытаний метформина максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл даже при максимальных дозах.
Метаболизм
Линаглиптин
После перорального приема большая часть (около 90%) линаглиптина выводится без изменений, что указывает на то, что метаболизм представляет собой незначительный путь элиминации. Небольшая доля абсорбированного линаглиптина метаболизируется до фармакологически неактивного метаболита, который показывает устойчивое воздействие 13,3% относительно линаглиптина.
Метформин
Внутривенные исследования однократной дозы на нормальных субъектах показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) и экскреции с желчью.
Экскреция
Линаглиптин
После приема устного [14C] доза линаглиптина для здоровых людей, приблизительно 85% введенной радиоактивности было устранено через энтерогепатическую систему (80%) или мочу (5%) в течение 4 дней после введения дозы. Почечный клиренс в стационарном состоянии составлял приблизительно 70 мл / мин.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина.
После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.