Xigduo XR

Дозировка форм и сильных сторон

XIGDUO XR представляет собой комбинацию дапаглифлозина и метформина HCl пролонгированный выпуск. Таблетки XIGDUO XR доступны в следующей дозировке формы и сильные стороны:

• Таблетки по 5 мг / 500 мг оранжевого цвета, двояковыпуклые, в форме капсул и таблетки с пленочным покрытием с нанесенным надписью «1070» и «5/500» одна сторона и равнина на обратной стороне.
• Таблетки по 5 мг / 1000 мг от розового до темно-розового цвета, двояковыпуклые таблетки овальной формы и покрытые пленочной оболочкой с «1071» и «5/1000» с одной стороны и ровный с обратной стороны.
• Таблетки по 10 мг / 500 мг розовые, двояковыпуклые, в форме капсул и таблетки с пленочным покрытием с тиснением «1072» и «10/500» с одной стороны и ровный с обратной стороны.
• Таблетки по 10 мг / 1000 мг от желтого до темно-желтого цвета двояковыпуклые таблетки овальной формы и покрытые пленочной оболочкой с «1073» и «10/1000» с одной стороны и с другой стороны.

XIGDUO® XR (дапаглифлозин и метформин HCl таблетки пролонгированного действия) имеют маркировку с одной стороны, простые на обороте и доступны в сильных сторонах и пакетах, перечисленных в таблице 15.

Таблица 15: Презентации планшетов XIGDUO XR

Хранение и обработка

Хранить при температуре от 20 ° C до 25 ° C (от 68 ° F до 77 ° F); экскурсии разрешены при температуре от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F и 86 ° F).

Распространяется: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Уилмингтон, DE 19850. Пересмотрено: март 2017 г

XIGDUO XR (дапаглифлозин и метформин HCl пролонгированного действия) указывается в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям улучшить гликемический контроль у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, когда лечение дапаглифлозином и метформином является подходящим.

Ограничения использования

XIGDUO XR не рекомендуется для пациентов с сахарным диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом.

Рекомендуемая дозировка

• Медицинские работники должны индивидуализировать начало доза XIGDUO XR на основе текущего лечения пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

Оцените функцию почек перед началом терапии XIGDUO XR и периодически после этого.

XIGDUO XR противопоказан пациентам с расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Коррекция дозы для XIGDUO XR не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (eGFR 60 мл / мин / 1,73 м² или более).

Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации

Прекратите XIGDUO XR во время или до процедура йодированной контрастной визуализации у пациентов с историей печени болезнь, алкоголизм или сердечная недостаточность; или у пациентов, которые будут вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после визуализации процедура; перезапустите XIGDUO XR, если почечная функция стабильна.

XIGDUO XR противопоказан пациентам с:

• Почечная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м²), почечная недостаточность на конечной стадии или пациенты, находящиеся на диализе.
• История серьезной реакции гиперчувствительности к дапаглифлозин или гиперчувствительность к гидрохлориду метформина.
• Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить с инсулином.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Лактоацидоз

Были постмаркетинговые случаи метформин-ассоциированный лактоацидоз, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождалось неспецифическими симптомами, такими как недомогание миалгии, боли в животе, дыхательные расстройства или повышенная сонливость; однако, гипотермия, гипотония и устойчивые брадиаритмии имели место с тяжелым ацидозом.

Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризовался повышенные концентрации лактата в крови (> 5 ммоль / литр), ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенного лактата: соотношение пируватов; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.

Если подозревается метформин-ассоциированный лактоацидоз общие меры поддержки должны быть незамедлительно приняты в больнице настройка, наряду с немедленным прекращением XIGDUO XR .

У пациентов, получавших XIGDUO XR, с диагнозом или сильным подозрение на лактоацидоз, быстрый гемодиализ рекомендуется для исправления ацидоз и удаление накопленного метформина (метформин гидрохлорид есть диализируемый, с клиренсом до 170 мл / мин при хорошей гемодинамике условия). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и восстановление.

Просвещать пациентов и их семьи о симптомах лактоацидоз и, если эти симптомы возникают, инструктируют их прекратить XIGDUO XR и сообщите об этих симптомах своему врачу.

Для каждого из известных и возможных факторов риска метформин-ассоциированный лактоацидоз, рекомендации по снижению риска и управлять метформином, связанным с лактоацидозом, приведены ниже:

Почечная недостаточность

Постмаркетинговый метформин-ассоциированный лактоацидоз случаи в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином увеличивается с серьезностью почечной недостаточности, потому что метформин есть в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации основаны на почечная функция пациента включает в себя:

Прежде чем начать XIGDUO XR, получите оценку скорость клубочковой фильтрации (eGFR).

XIGDUO XR противопоказан пациентам с eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м².

Получите eGFR по крайней мере ежегодно у всех пациентов, принимающих XIGDUO XR. У пациентов с повышенным риском развития почек обесценение (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться больше часто.

Наркотиков взаимодействий

Одновременный прием XIGDUO XR с специфическим препараты могут увеличивать риск метформин-ассоции лактоацидоза: те, которые нарушать функцию почек, приводить к значительным гемодинамическим изменениям, мешать кислотно-щелочный баланс или увеличение накопления метформина (например,. катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.

Возраст 65 или больше

Риск метформина связан лактоацидоз увеличивается с возрастом пациента, потому что пожилые пациенты имеют большая вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.

Радиологические исследования с контрастом: администрация внутрисосудистые йодированные контрастные вещества у пациентов, получавших метформин, привели к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановите XIGDUO XR во время или до йодированной контрастной визуализации процедура у пациентов с печеночной недостаточностью в анамнезе, алкоголизмом или сердечная недостаточность; или у пациентов, которым будут вводиться внутриартериальные йодированные контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить XIGDUO XR, если почечная функция стабильна.

Хирургия и другие процедуры

Удержание пищи и жидкости во время хирургического или другого процедуры могут увеличить риск истощения объема, гипотонии и почек обесценение. XIGDUO XR следует временно прекратить, пока пациенты имеют ограниченное потребление пищи и жидкости.

Гипоксические состояния

Несколько постмаркетинговых случаев метформин-ассоциированный лактоацидоз возникал при остром приступе застойная сердечная недостаточность (особенно когда сопровождается гипоперфузией и гипоксемия). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и может также вызвать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратить XIGDUO XR .

Чрезмерное употребление алкоголя

Алкоголь усиливает действие метформина на лактат метаболизм, и это может увеличить риск молочной железы, связанной с метформином ацидоз. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при приеме XIGDUO XR .

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью развивались с случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Это может быть связано с нарушениями клиренс лактата, приводящий к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использование XIGDUO XR у пациентов с клиническими или лабораторными признаками печени болезнь.

Гипотония

Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала дапаглифлозина, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м²), пожилые пациенты или пациенты в цикле диуретики.

Перед началом XIGDUO XR у пациентов с одним или несколькими из этих характеристик объемный статус должен быть оценен и исправлен. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии.

Кетоацидоз

Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состояние, требующее срочной госпитализации, было выявлено в постмаркетинговый надзор за пациентами с сахарным диабетом 1 и 2 типа прием ингибиторов натрий-глюкозы 2 (SGLT2), в том числе dapagliflozin. У пациентов были зарегистрированы смертельные случаи кетоацидоза принимая дапаглифлозин. XIGDUO XR не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Пациенты, получавшие XIGDUO XR, у которых есть признаки и симптомы, соответствующие серьезному метаболическому ацидозу, должны быть оценены для кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови, как кетоацидоз, связанный с XIGDUO XR может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови составляет менее 250 мг / дл Если есть подозрение на кетоацидоз, XIGDUO XR следует прекратить, пациент следует оценить и назначить быстрое лечение. Лечение кетоацидоз может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.

Во многих постмаркетинговых отчетах, и особенно в пациенты с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу признано и учреждение лечения было отложено из-за наличия крови уровни глюкозы были ниже, чем обычно ожидается при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг / дл). Признаки и симптомы при представлении были последовательными с обезвоживанием и тяжелым метаболическим ацидозом и включая тошноту, рвоту боль в животе, генерализованное недомогание и одышка. В некоторых, но нет во всех случаях факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции нарушения поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например,., диабет 1 типа история панкреатита или панкреатической хирургии) и злоупотребление алкоголем были идентифицированы.

Прежде чем инициировать XIGDUO XR, рассмотрите факторы в история болезни пациента, которая может предрасполагать к кетоацидозу, включая поджелудочную железу дефицит инсулина по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. В пациенты, получавшие XIGDUO XR, рассматривают возможность мониторинга кетоацидоза и временно прекращает XIGDUO XR в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,., длительное голодание из-за острого заболевания или операции).

Острая травма почек и нарушение функции почек

Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может вызвать почечную недостаточность. Были постмаркетинговые сообщения об острой травме почек некоторые требуют госпитализации и диализа у пациентов, получающих дапаглифлозин: в некоторых отчетах участвовали пациенты моложе 65 лет.

Прежде чем инициировать XIGDUO XR, рассмотрите факторы, которые могут предрасполагают пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почку недостаточность, застойная сердечная недостаточность и сопутствующие лекарства (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрим временное прекращение XIGDUO XR при любом уменьшении перорального приема (например, при остром заболевании или голодание) или потери жидкости (желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие); контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если острая почка травма происходит, немедленно прекратить XIGDUO XR и начать лечение.

Дапаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и уменьшается eGFR. Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек могут быть больше подвержен этим изменениям. Побочные реакции, связанные с функцией почек, могут происходят после начала XIGDUO XR. Почечная функция должна быть оценена до начала XIGDUO XR и проверена периодически после этого. XIGDUO XR противопоказан пациентам с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Урозепсис и пиелонефрит

Были постмаркетинговые сообщения о серьезной мочеиспускании инфекции тракта, включая уросепсис и пиелонефрит, требующие госпитализация у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, в том числе dapagliflozin. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск мочеиспускания желудочные инфекции. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов мочевыводящих путей инфекции и лечить быстро, если указано.

Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию

Dapagliflozin

Инсулин и секретогагоги инсулина, как известно, вызывают гипогликемия. Дапаглифлозин может увеличить риск гипогликемии при комбинировании с инсулином или инсулином секретога. Следовательно, может потребоваться более низкая доза инсулина или секретного инсулина минимизировать риск гипогликемии, когда эти агенты используются в комбинации с XIGDUO XR .

Метформин гидрохлорид

Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих метформин один при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть при калорийности потребление является недостаточным, когда напряженные упражнения не компенсируются калорийностью добавки или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (например, сульфонилмочевины и инсулин) или этанол. Пожилые люди, изнуренные или недоедающие пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольная интоксикация особенно восприимчива к гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые это делают прием бетаадренергических блокирующих препаратов.

Концентрации витамина В12

В контролируемых клинических испытаниях метформина 29 недель продолжительность, снижение до субнормальных уровней ранее нормального сывороточного витамина B12 уровни без клинических проявлений наблюдались примерно в 7% пациентов. Это снижение, возможно, из-за помех от поглощения B12 комплекс B12-внутренних факторов, однако, очень редко ассоциируется с анемия и, по-видимому, быстро обратима с прекращением приема метформина или витамин B12. Измерение гематологических параметров на ежегодно рекомендуется пациентам на XIGDUO XR и любых явных отклонениях должны быть надлежащим образом исследованы и управляться.

Некоторые люди (с неадекватным витамином B12 или потребление или поглощение кальция), по-видимому, предрасположено к развитию субнормальных явлений уровень витамина В12. У этих пациентов обычные измерения витамина В12 в сыворотке крови с интервалом от 2 до 3 лет может быть полезно.

Генитальные микотические инфекции

Дапаглифлозин увеличивает риск генитального микотика инфекции. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций были больше может развиться генитальные микотические инфекции. Контролировать и лечить соответственно.

Увеличивается уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)

Увеличение LDL-C происходит с дапаглифлозином. Мониторинг LDL-C и лечение по стандарту ухода после инициирование XIGDUO XR .

Рак мочевого пузыря

Через 22 клинических исследования вновь диагностированные случаи рак мочевого пузыря был зарегистрирован у 10/6045 пациентов (0,17%), получавших лечение дапаглифлозин и 1/3512 пациента (0,03%), получавших плацебо / компаратор. После исключая пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года время диагностики рака мочевого пузыря, было 4 случая с дапаглифлозином и нет случаев с плацебо / компаратором. Факторы риска развития рака мочевого пузыря и гематурия (а потенциальный показатель ранее существовавших опухолей) был сбалансирован между лечением руки на исходном уровне. Было слишком мало случаев, чтобы определить, является ли появление из этих событий связан с дапаглифлозином.

Недостаточно данных, чтобы определить, есть ли дапаглифлозин оказывает влияние на ранее существовавшие опухоли мочевого пузыря. Следовательно, XIGDUO XR не следует использовать у пациентов с активным раком мочевого пузыря. У пациентов с предшествующая история рака мочевого пузыря, преимущества гликемического контроля по сравнению с следует рассмотреть неизвестные риски рецидива рака с XIGDUO XR.

Макроваскулярные результаты

Там не было никаких клинических исследований, устанавливающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью XIGDUO XR .

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренный пациент Маркировка (Руководство по медикаментам).

Инструкции

Поручите пациентам читать Руководство по лекарствам перед началом лечения XIGDUO XR и перечитайте каждый время, когда рецепт обновляется.

Информировать пациентов о потенциальные риски и преимущества XIGDUO XR и альтернативных способов терапии. Также сообщите пациентам о важности соблюдения диетических инструкций регулярная физическая активность, периодический мониторинг уровня глюкозы в крови и тестирование HbA1c распознавание и лечение гипогликемии и гипергликемии, а также оценка осложнения диабета. Посоветуйте пациентам быстро обратиться за медицинской помощью периоды стресса, такие как лихорадка, травма, инфекция или операция, в качестве лекарства требования могут измениться.

Сообщите пациентам, что частота гипогликемии может быть увеличена при добавлении XIGDUO XR к инсулину секретагог (например,., сульфонилмочевина) или инсулин.

Поручите пациенту немедленно сообщите своему врачу, если она беременна или планирует забеременеть. На основании данных о животных XIGDUO XR может нанести вред плоду во втором и третьем триместры беременности.

Поручите пациенту немедленно сообщите своему врачу, если она кормит грудью или планирует кормить грудью. Неизвестно, выделяется ли XIGDUO XR с грудным молоком; Однако, на основании данных о животных XIGDUO XR может причинить вред грудным детям.

Информируйте пациентов, что больше всего распространенными побочными реакциями, связанными с использованием XIGDUO XR, являются женские гениталии микотические инфекции, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, диарея головная боль, тошнота и рвота.

Проинструктируйте пациентов, что XIGDUO XR следует проглатывать целиком, а не раздавливать или жевать, а неактивный ингредиенты могут иногда удаляться в кале в виде мягкой массы, которая может напоминают оригинальную таблетку.

Попросите пациентов принять XIGDUO XR только по назначению. Если пропущена доза, посоветуйте пациентам принять ее как только это запомнится, если не настало время для следующей дозы, в в этом случае пациенты должны пропустить пропущенную дозу и принять лекарство в следующее регулярно запланированное время. Посоветуйте пациентам не принимать 2 таблетки XIGDUO XR одновременно, если иное не указано их врачом.

Лактоацидоз

Информировать пациентов о рисках лактоацидоз из-за компонента метформина и его симптомов и состояний это предрасполагает к его развитию. Посоветуйте пациентам немедленно прекратить XIGDUO XR и незамедлительно уведомить своего поставщика медицинских услуг о необъяснимой гипервентиляции миалгия, недомогание, необычная сонливость, головокружение, медленное или нерегулярное сердцебиение ощущение холода (особенно в конечностях) или других неспецифических симптомы возникают. Желудочно-кишечные симптомы распространены во время инициации лечение метформином и может происходить во время начала терапии XIGDUO XR; Однако, информировать пациентов, чтобы проконсультироваться с врачом, если у них развивается необъяснимое симптомы. Хотя желудочно-кишечные симптомы, которые возникают после стабилизации, являются вряд ли связано с наркотиками, такое возникновение симптомов следует оценивать определить, может ли это быть связано с лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Адвокат пациентов против чрезмерное употребление алкоголя при получении XIGDUO XR .

Информируйте пациентов о важность регулярного тестирования почечной функции и гематологических параметров при получении лечения XIGDUO XR .

Попросите пациентов сообщить своему врачу, что они есть прием XIGDUO XR до любой хирургической или радиологической процедуры, как временный прекращение XIGDUO XR может потребоваться до почечной функции подтверждено, чтобы быть нормальным.

Гипотония

Сообщите пациентам, что может возникнуть симптоматическая гипотензия с XIGDUO XR и советуем им связаться со своим врачом, если они испытать такие симптомы. Информировать пациентов что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь адекватный потребление жидкости.

Кетоацидоз

Сообщите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасное для жизни состояние. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования дапаглифлозина. Поручите пациентам проверять кетоны (когда это возможно), если симптомы, согласующиеся с кетоацидозом, возникают, даже если уровень глюкозы в крови отсутствует надземный. Если симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, брюшную полость боль, усталость и затрудненное дыхание), поручите пациентам прекратить XIGDUO XR и немедленно обратиться к врачу.

Острая травма почки

Сообщите пациентам, что острое повреждение почек было сообщается при использовании дапаглифлозина. Посоветуйте пациентам обратиться за медицинской помощью немедленно, если они сократили оральное потребление (из-за острого заболевания или поста) или увеличение потерь жидкости (из-за рвоты, диареи или чрезмерного нагрева воздействие), так как может быть целесообразно временно прекратить использование XIGDUO XR в эти настройки.

Серьезные инфекции мочевых путей

Информируйте пациентов о потенциале мочевыводящих путей инфекции, которые могут быть серьезными. Предоставьте им информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте им быстро обратиться за медицинской помощью, если такие симптомы возникают.

Генитальные микотические инфекции у женщин (например,., Вульвовагинит)

Сообщите пациентам женского пола, что вагинальные дрожжевые инфекции могут происходят и предоставляют им информацию о признаках и симптомах влагалища дрожжевые инфекции. Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью совет.

Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,., Баланит)

Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевые инфекции полового члена (например,., баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у пациентов с предыдущая история. Предоставьте им информацию о признаках и симптомах баланит и баланопостит (сыпь или покраснение головки или крайней плоти пенис). Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

Реакции гиперчувствительности

Сообщите пациентам, что серьезные реакции гиперчувствительности (например,., крапивница и ангионевротический отек) были зарегистрированы с компонентами XIGDUO XR. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомах аллергическая реакция или ангионевротический отек, и не принимать больше лекарств, пока они не проконсультировались с врачами, назначающими лекарства.

Рак мочевого пузыря

Сообщите пациентам, чтобы они незамедлительно сообщали о любых признаках макроскопическая гематурия или другие симптомы, потенциально связанные с раком мочевого пузыря.

Лабораторные тесты

Из-за механизма действия дапаглифлозина пациенты прием XIGDUO XR даст положительный результат на глюкозу в моче.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

XIGDUO XR

Не было проведено исследований на животных с XIGDUO XR оценить канцерогенез, мутагенез или нарушение фертильности. Следующее данные основаны на результатах исследований с дапаглифлозином и метформином индивидуально.

Dapagliflozin

Дапаглифлозин не вызывал опухолей ни у мышей, ни у мышей крысы в любой из доз, оцененных в двухлетних исследованиях канцерогенности. Oral дозы у мышей состояли из 5, 15 и 40 мг / кг / день у мужчин и 2, 10 и 20 мг / кг / день у женщин и пероральные дозы у крыс составляли 0,5, 2 и 10 мг / кг / день и мужчины, и женщины. Самые высокие дозы, оцененные у мышей, были приблизительно 72 раза (мужчины) и 105 раз (женщины) клиническая доза 10 мг / день на основе на AUC воздействия. У крыс самая высокая доза составляла приблизительно 131 раз (мужчины) и в 186 раз (женщины) клиническая доза 10 мг / день в зависимости от воздействия AUC.

Дапаглифлозин был отрицательным в анализе мутагенности Эймса и был положительным в серии in vitro кластогенность анализируется в присутствии активации S9 и в концентрациях ≥ 100 мкг / мл. Дапаглифлозин был отрицательно для кластогенности в серии in vivo исследования оценки восстановление микроядер или ДНК у крыс при воздействии кратно> 2100 раз клиническая доза.

Не было никакого сигнала канцерогенности или мутагенности исследования на животных, предполагающие, что дапаглифлозин не является генотоксичным риск для людей.

Дапаглифлозин не оказывал влияния на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у обработанных самцов или самок крыс при воздействии кратно ≤ 1708 и 998 раз максимальным рекомендуемым дозам для человека мужчины и женщины соответственно.

Метформин гидрохлорид

Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены в крысы (длительность дозирования 104 недели) и мыши (длительность дозирования 91 неделя) в дозы до 900 и 1500 мг / кг / день включительно соответственно. Эти дозы есть примерно в 4 раза больше МРГД 2000 мг на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у мужчин, ни у мужчин самки мышей. Точно так же не наблюдалось онкогенного потенциала метформин у самцов крыс. Однако у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день, возросла частота доброкачественных стромальных полипов матки.

Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформин в следующем in vitro тесты: тест Эймса (S. typhimurium), ген тест на мутацию (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (человек лимфоциты). Результаты в in vivo тест на микроядро мыши также был отрицательный.

Плодородие самцов или самок крыс не зависело от них метформин при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что составляет приблизительно 3 раза MRHD на основе сравнения площади поверхности тела.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований XIGDUO XR или его отдельные компоненты у беременных женщин. На основании результатов исследования репродуктивной и развивающей токсичности на животных, дапаглифлозин, а компонент XIGDUO XR может влиять на развитие почек и созревание. В исследование ювенильных крыс, увеличение частоты и / или тяжести почечной таза и расширения труб были очевидны при самой низкой испытанной дозе, которая была приблизительно в 15 раз клиническое воздействие дозы 10 мг.

Эти результаты произошли с воздействием наркотиков во время периоды развития животных, которые коррелируют с поздним вторым и третьим триместры человеческой беременности. Во время беременности считаю целесообразным альтернативные методы лечения, особенно во втором и третьем триместрах. XIGDUO XR следует использовать во время беременности, только если это потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

Dapagliflozin

В исследовании ювенильной токсичности, когда дапаглифлозин был дозируется непосредственно молодым крысам с постнатального дня (ПНД) 21 до 90 ПНД в дозах 1, 15 или 75 мг / кг / день, увеличение веса почек и почечной таза и трубчатые расширения были зарегистрированы на всех уровнях. Воздействие на самом низком уровне проверено доза была в 15 раз максимальной клинической дозой, основанной на AUC. Почечный таз и трубчатые расширения, наблюдаемые у несовершеннолетних животных, не полностью изменились внутри приблизительный 1-месячный период восстановления.

В пренатальном и постнатальном исследовании развития материнская крысам вводили дозу с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозах 1 15 или 75 мг / кг / день, и щенки были косвенно выставлены внутриутробно и повсюду лактация. Повышенная частота или тяжесть почечной дилатации таза наблюдается у взрослого потомства обработанных плотин в дозе 75 мг / кг / день (материнская и щенячья воздействия дапаглифлозина были в 1415 раз и 137 раз соответственно у человека значения в клинической дозе). Связанное с дозой снижение массы тела щенка было наблюдается в дозах ≥ 1 мг / кг / день (приблизительно ≥ 19 раз клиническая доза). Никаких неблагоприятных воздействий на конечные точки развития не было отмечено в 1 мг / кг / день или примерно в 19 раз больше клинической дозы.

В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах дапаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с первым триместр периода органогенеза у людей. Никаких токсических веществ в развитии не было наблюдается у кроликов при любой испытанной дозе. У крыс дапаглифлозин не был ни тем, ни другим эмбриолетальный или тератогенный в дозах до 75 мг / кг / день или в 1441 раз больше максимальная клиническая доза 10 мг. При более высоких дозах у крыс - пороки развития крови сосуды, ребра, позвонки, манубрия и скелетные изменения у плодов при ≥ 150 мг / кг или 2344 раза больше клинической дозы 10 мг.

Метформин гидрохлорид

Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов дозы до 600 мг / кг / день. Это представляет экспозицию около 2 и 6 раз MRHD 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела для крыс и кролики соответственно. Определение концентрации плода продемонстрировано частичный плацентарный барьер для метформина.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли XIGDUO XR у человека молоко. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, оба дапаглифлозина (достигая уровней в 0,49 раза, которые обнаружены в материнской плазме) и метформин из организма в молоке кормящих крыс.

Данные о ювенильных крысах, непосредственно подвергшихся воздействию дапаглифлозина показал риск развития почки (почечные тазовые и трубчатые дилатации) во время созревания. Так как созревание почек у человека происходит внутриутробно и внутри первые 2 года жизни, когда может произойти воздействие лактации, может быть риск развивающаяся человеческая почка. Потому что многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей дапаглифлозин, должно быть принято решение о прекращении ухода за больными или о прекратить XIGDUO XR, принимая во внимание важность препарата для мама.

Детская использования

Безопасность и эффективность XIGDUO XR в педиатрии пациенты в возрасте до 18 лет не были созданы.

Гериатрическое использование

XIGDUO XR

Не рекомендуется изменение дозировки XIGDUO XR в зависимости от возраста. Более частая оценка почечной функции рекомендуется у пожилых пациентов.

Dapagliflozin

Всего 1424 (24%) из 5936 обработанных дапаглифлозином пациенты были 65 лет и старше, а 207 (3,5%) пациентов были 75 лет и старше в пуле из 21 двойного слепого, контролируемого, клинического исследования безопасности и эффективности дапаглифлозина. После контроля уровня почечной функции (eGFR) эффективность была одинаковой для пациентов в возрасте до 65 лет и тех, кому 65 лет старше. У пациентов ≥ 65 лет более высокая доля пациентов обработанный дапаглифлозином имел побочные реакции, связанные с истощением объема и почечная недостаточность или недостаточность по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Метформин гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, отвечают ли они не так, как у более молодых пациентов, хотя другие сообщили о клиническом опыте не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентов. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками и потому что риск лактоацидоза с метформином выше у пациентов с почечная функция от умеренной до тяжелой степени. В общем, выбор дозы для пожилой пациент должен быть осторожен, обычно начиная с нижнего конца диапазон дозирования, отражающий большую частоту снижения печеночной, почечной или функция сердца, сопутствующее заболевание или другая лекарственная терапия и более высокий риск лактоацидоза. Оцените функцию почек чаще в пожилые пациенты.

Пациенты с легкой почечной недостаточностью (eGFR ≥ 60 до <90 мл / мин / 1,73 м²)

Dapagliflozin

Бассейн 21 двойной слепой, активный и плацебо-контролируемые исследования клинической безопасности и эффективности (дапаглифлозин а монотерапия или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами) включала 53% (4906/9339) пациентов с легкой почечной недостаточностью. Профиль безопасности в пациенты с легкой почечной недостаточностью аналогичны пациентам в целом Население.

Печеночная недостаточность

Использование метформина у пациентов с печеночной недостаточностью имеет был связан с некоторыми случаями лактоацидоза. XIGDUO XR нет рекомендуется у пациентов с нарушениями печени.

Специфические исследования взаимодействия фармакокинетических препаратов с XIGDUO XR не были выполнены, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами дапаглифлозина и метформина.

In vitro Оценка взаимодействия лекарств

Dapagliflozin

В in vitro исследования, дапаглифлозин и дапаглифлозин 3-O-глюкуронид не ингибировал CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировал CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом P-гликопротеина (P-gp) активный транспортер, и дапаглифлозин 3-O-глюкуронид является субстратом для активный транспортер OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин 3-Oglucuronide сделали не имеет смысла ингибировать активные транспортеры P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли повлияет на фармакокинетику одновременно вводимые лекарства, которые представляют собой P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3 субстраты.

Влияние других лекарств на метформин

Таблица 7 показывает влияние других совместно вводимых лекарств на метформин.

Таблица 7: Влияние препарата, вводимого совместно, на плазму Метформин Системное Воздействие

Влияние метформина на другие лекарства

Таблица 8 показывает эффект метформин на других совместно вводимых препаратах.

Таблица 8: Эффект метформина на совместно вводимой лекарственной системной экспозиции

Влияние других лекарств на дапаглифлозин

Таблица 9 показывает влияние совместно вводимых лекарств на dapagliflozin. Для дапаглифлозина коррекция дозы не рекомендуется.

Таблица 9: Влияние совместно вводимых лекарств на Дапаглифлозин Системное воздействие

Таблица 10 показывает влияние дапаглифлозина на других совместно вводили наркотики. Дапаглифлозин не оказал значительного влияния на фармакокинетику совместно вводимых лекарств.

Таблица 10: Влияние дапаглифлозина на системный Воздействие совместно вводимых лекарств

Беременность Категория С

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований XIGDUO XR или его отдельные компоненты у беременных женщин. На основании результатов исследования репродуктивной и развивающей токсичности на животных, дапаглифлозин, а компонент XIGDUO XR может влиять на развитие почек и созревание. В исследование ювенильных крыс, увеличение частоты и / или тяжести почечной таза и расширения труб были очевидны при самой низкой испытанной дозе, которая была приблизительно в 15 раз клиническое воздействие дозы 10 мг.

Эти результаты произошли с воздействием наркотиков во время периоды развития животных, которые коррелируют с поздним вторым и третьим триместры человеческой беременности. Во время беременности считаю целесообразным альтернативные методы лечения, особенно во втором и третьем триместрах. XIGDUO XR следует использовать во время беременности, только если это потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

Dapagliflozin

В исследовании ювенильной токсичности, когда дапаглифлозин был дозируется непосредственно молодым крысам с постнатального дня (ПНД) 21 до 90 ПНД в дозах 1, 15 или 75 мг / кг / день, увеличение веса почек и почечной таза и трубчатые расширения были зарегистрированы на всех уровнях. Воздействие на самом низком уровне проверено доза была в 15 раз максимальной клинической дозой, основанной на AUC. Почечный таз и трубчатые расширения, наблюдаемые у несовершеннолетних животных, не полностью изменились внутри приблизительный 1-месячный период восстановления.

В пренатальном и постнатальном исследовании развития материнская крысам вводили дозу с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозах 1 15 или 75 мг / кг / день, и щенки были косвенно выставлены внутриутробно и повсюду лактация. Повышенная частота или тяжесть почечной дилатации таза наблюдается у взрослого потомства обработанных плотин в дозе 75 мг / кг / день (материнская и щенячья воздействия дапаглифлозина были в 1415 раз и 137 раз соответственно у человека значения в клинической дозе). Связанное с дозой снижение массы тела щенка было наблюдается в дозах ≥ 1 мг / кг / день (приблизительно ≥ 19 раз клиническая доза). Никаких неблагоприятных воздействий на конечные точки развития не было отмечено в 1 мг / кг / день или примерно в 19 раз больше клинической дозы.

В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах дапаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с первым триместр периода органогенеза у людей. Никаких токсических веществ в развитии не было наблюдается у кроликов при любой испытанной дозе. У крыс дапаглифлозин не был ни тем, ни другим эмбриолетальный или тератогенный в дозах до 75 мг / кг / день или в 1441 раз больше максимальная клиническая доза 10 мг. При более высоких дозах у крыс - пороки развития крови сосуды, ребра, позвонки, манубрия и скелетные изменения у плодов при ≥ 150 мг / кг или 2344 раза больше клинической дозы 10 мг.

Метформин гидрохлорид

Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов дозы до 600 мг / кг / день. Это представляет экспозицию около 2 и 6 раз MRHD 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела для крыс и кролики соответственно. Определение концентрации плода продемонстрировано частичный плацентарный барьер для метформина.

Описаны следующие важные побочные реакции ниже и в других местах маркировки:

• Лактоацидоз
• Гипотония
• Кетоацидоз
• Острая травма почек и нарушение функции почек
• Урозепсис и пиелонефрит
• Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
• Концентрации витамина В12
• Генитальные микотические инфекции
• Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
• Рак мочевого пузыря

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Дапаглифлозин и гидрохлорид метформина

Данные из заранее определенного пула пациентов от 8 краткосрочные плацебо-контролируемые исследования дапаглифлозина совместно с метформин немедленного или расширенного высвобождения использовался для оценки безопасности. Это бассейн включал несколько дополнительных исследований (метформин отдельно и в сочетании с ингибитор дипептидилпептидазы-4 [DPP4] и метформин, или инсулин и метформин, 2 начальных комбинации с исследованиями метформина и 2 исследования пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями [CVD] и диабетом 2 типа, которые получили их обычное лечение [с метформином в качестве фоновой терапии]). Для исследований это включал фоновую терапию с метформином и без него, только пациенты, которые полученные метформины были включены в плацебо-контролируемый пул с 8 исследованиями. Через эти 8 исследований 983 пациентов получали один раз в день дапаглифлозин 10 мг и метформин и 1185 были обработаны плацебо и метформином. Эти 8 исследований обеспечить среднюю продолжительность воздействия 23 недели. Средний возраст населения было 57 лет и 2% были старше 75 лет. Пятьдесят четыре процента (54%) населения был мужчиной; 88% белых, 6% азиатов и 3% чернокожих или афроамериканцев. На исходном уровне у населения был диабет в среднем 8 лет, средний гемоглобин A1c (HbA1c) составил 8,4%, а почечная функция была нормальной или слегка нарушенной в 90% пациенты и умеренно ослабленные у 10% пациентов.

Общая частота нежелательных явлений для 8-ти исследований кратковременный плацебо-контролируемый пул у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и метформин составляли 60,3% по сравнению с 58,2% для плацебо и метформина группа. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений у пациентов, которые получили дапаглифлозин 10 мг и метформин составляли 4% по сравнению с 3,3% для плацебо и группа метформина. Наиболее часто встречающиеся события, приводящие к прекращению и сообщили по крайней мере у 3 пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и метформин имел почечную недостаточность (0,7%), повышенный креатинин в крови (0,2%) снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).

Таблица 1 показывает общие побочные реакции, связанные с использование дапаглифлозина и метформина. Этих побочных реакций не было присутствует в начале исследования, чаще встречается на дапаглифлозине и метформине, чем на плацебо, и произошло по крайней мере у 2% пациентов, получавших либо дапаглифлозин 5 мг или дапаглифлозин 10 мг.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции в плацебо-контролируемом Исследования, отмеченные у ≥ 2% пациентов, получавших дапаглифлозин и Метформин

Метформин гидрохлорид

В плацебо-контролируемом монотерапевтические испытания метформина с пролонгированным высвобождением, диареей и тошнотой / рвотой были зарегистрированы у> 5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациенты, получавшие плацебо (9,6% против 2,6% при диарее и 6,5% против 1,5% при тошноте / рвоте). Диарея привела к прекращению приема лекарств 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия.

Бассейн из 12 плацебо-контролируемых Исследования для дапаглифлозина 5 и 10 мг

Dapagliflozin

Данные в таблице 2 получены из 12 плацебо-контролируемых исследований в диапазоне от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин использовался в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях использовался дапаглифлозин в качестве дополнения к фоновой антидиабетической терапии или в качестве комбинированной терапии с метформин.

Эти данные отражают воздействие 2338 пациентов дапаглифлозин со средней продолжительностью воздействия 21 неделя. Пациенты получили плацебо (N = 1393), дапаглифлозин 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин 10 мг (N = 1193) один раз в день. Средний возраст населения составил 55 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят процентов (50%) населения были мужчинами; 81% были Белые, 14% были азиатами, а 3% были чернокожими или афроамериканцами. На исходном уровне население болело диабетом в среднем 6 лет, среднее значение HbA1c составляло 8,3% и у 21% были установлены микрососудистые осложнения диабета. Базовый почечный функция была нормальной или слегка нарушенной у 92% пациентов и умеренно нарушено у 8% пациентов (в среднем eGFR 86 мл / мин / 1,73 м²).

Таблица 2 показывает общие неблагоприятные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали на исходном уровне, встречались чаще на дапаглифлозине, чем на плацебо, и произошло по крайней мере у 2% пациентов, получавших либо дапаглифлозин 5 мг или дапаглифлозин 10 мг.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, о которых сообщалось у ≥ 2% пациентов, получавших лечение Dapagliflozin

Бассейн из 13 плацебо-контролируемых Исследования для дапаглифлозина 10 мг

Безопасность и переносимость дапаглифлозина 10 мг была также оценивается в более крупном плацебо-контролируемом исследовательском пуле. Этот бассейн вместе 13 плацебо-контролируемые исследования, в том числе 3 монотерапевтических исследования, 9 дополнений к фоновые исследования антидиабетической терапии и начальная комбинация с исследование метформина. В этих 13 исследованиях 2360 пациентов получали лечение один раз в день с дапаглифлозином 10 мг в течение средней продолжительности воздействия 22 недели. Подлый возраст населения составлял 59 лет, а 4% были старше 75 лет. Пятьдесят восемь процент (58%) населения были мужчинами; 84% были белыми, 9% были азиатами и 3% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 9 лет, средний HbA1c составлял 8,2%, и 30% установили микрососудистые заболевания. Базовая почечная функция была нормальной или слегка нарушенной 88% пациентов и умеренно ослабленные у 11% пациентов (среднее значение eGFR 82 мл / мин / 1,73 м²).

Объемное истощение

Дапаглифлозин вызывает осмотику диурез, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. Неблагоприятный реакции, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании гиповолемия, ортостатическая гипотензия или гипотензия) показаны в таблице 3 для 12-и 13-изначальные, краткосрочные, плацебо-контролируемые пулы.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции истощения объема¹ в клинических исследованиях с дапаглифлозином

Нарушение функции почек

Использование дапаглифлозина было связано с увеличением креатинин в сыворотке и снижение eGFR (см. таблицу 4). У пациентов с нормой или слегка нарушенная почечная функция в начале исследования, креатинин в сыворотке и eGFR вернулся к базовым значениям на 24 неделе. Почечные побочные реакции в том числе почечная недостаточность и повышение креатинина в крови, были более частыми пациенты, получавшие дапаглифлозин (см. таблицу 5). Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек были более восприимчивы к этим неблагоприятным реакции (см. таблицу 5). Устойчивое снижение eGFR наблюдалось у пациентов с умеренная почечная недостаточность (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²).

Таблица 4: Изменения в сывороточном креатинине и eGFR Связано с дапаглифлозином в пуле 12 плацебо-контролируемых исследований и Умеренное исследование почечной недостаточности

Таблица 5: Доля пациентов с по крайней мере одной побочной реакцией, связанной с почечной недостаточностью

Безопасность дапаглифлозина была оценена в исследовании пациенты с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²). В этом исследовании 13 пациентов испытали переломы костей на протяжении всего лечения до 104 недель. В группе плацебо переломов не было, 5 произошло в дапаглифлозин 5 мг в группе и 8 в группе дапаглифлозин 10 мг. Восемь из этих 13 переломов были у пациентов с исходным eGFR от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м². Одиннадцать из 13 переломов были зарегистрированы в течение первых 52 недель. Не было никакого видимого паттерна относительно анатомического сайта перелом.

Гипогликемия

Частота гипогликемии по исследованиям показана в таблице 6. Гипогликемия была более частой, когда дапаглифлозин добавляли в сульфонилмочевину или инсулин.

Таблица 6: Заболеваемость майора¹ и несовершеннолетний² Гипогликемия в плацебо-контролируемых исследованиях

Генитальные микотические инфекции

Генитальные микотические инфекции были чаще при лечении дапаглифлозином. Генитальные микотические инфекции были сообщается у 0,9% пациентов, получавших плацебо, 5,7% - на дапаглифлозине 5 мг и 4,8% на дапаглифлозине 10 мг, в плацебо-контролируемом бассейне с 12 исследованиями. Прекращение исследования из-за генитальной инфекции произошло в 0% пациенты, получавшие плацебо, и 0,2% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг. Инфекции чаще отмечались у женщин, чем у мужчин (см. Таблицу 2). Наиболее часто встречающимися генитальными микотическими инфекциями были вульвовагинальные микотические инфекции у женщин и баланит у мужчин. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций чаще имели генитальный микотик инфекция во время исследования, чем у тех, у кого не было предшествующего анамнеза (10,0%, 23,1% и 25,0% против 0,8%, 5,9% и 5,0% на плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно).

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности (например,.ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность) были зарегистрированы с лечение дапаглифлозином. По всей клинической программе серьезная анафилактика сообщалось о реакциях и серьезных кожных побочных реакциях и ангионевротическом отеке у 0,2% пациентов, получавших компаратор, и у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин пациентов. Если возникают реакции гиперчувствительности, прекратите использование дапаглифлозин; лечить по стандарту ухода и контролировать до признаков и симптомов решить.

Лабораторные тесты

Увеличение гематокрита

Dapagliflozin

В пуле 13 плацебо-контролируемых исследований увеличивается от исходного уровня средние значения гематокрита наблюдались при лечении дапаглифлозином пациенты, начинающие с 1-й недели и продолжающие до 16-й недели, когда максимальное среднее значение разница от базовой линии наблюдалась. На 24 неделе среднее значение меняется исходные данные в гематокрите составляли -0,33% в группе плацебо и 2,30% в дапаглифлозин 10 мг в группе. К 24 неделе были зарегистрированы значения гематокрита> 55% у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, получавших 10 мг пациентов.

Увеличение сыворотки неорганического фосфора

Dapagliflozin

В пуле 13 плацебо-контролируемых исследований увеличивается от исходного уровня в среднем уровне фосфора в сыворотке крови сообщалось на 24 неделе dapagliflozin 10 мг пациентов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (среднее увеличение на 0,13 мг / дл по сравнению с -0,04 мг / дл соответственно). Выше пропорции пациентов с выраженными лабораторными отклонениями гиперфосфатемия (≥ 5,6 мг / дл, если возраст 17-65 или ≥ 5,1 мг / дл, если возраст ≥ 66) были зарегистрированы в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо группа на 24 неделе (1,7% против 0,9% соответственно).

Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности Dapagliflozin

Dapagliflozin

В пуле 13 плацебо-контролируемых исследований изменения от исходного уровня в средних значениях липидов были зарегистрированы при dapagliflozintreated пациенты по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент меняется с базовый уровень на 24 неделе составил 0,0% против 2,5% для общего холестерина и -1,0% против 2,9% для холестерина ЛПНП в группах плацебо и дапаглифлозина 10 мг соответственно.

Концентрации витамина В12

Метформин гидрохлорид

Метформин может снизить концентрацию витамина В12 в сыворотке. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на XIGDUO XR и любые явные отклонения должны быть соответствующими исследовали и управляли.

Опыт постмаркетинга

Dapagliflozin

Дополнительные побочные реакции были выявлены во время после одобрения использования дапаглифлозина. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.

• Кетоацидоз
• Острая травма почек и нарушение функции почек
• Урозепсис и пиелонефрит
• Сыпь

Метформин гидрохлорид

• Холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанный гепатоцеллюлярный повреждение печени

Dapagliflozin

Во время клинической операции не было сообщений о передозировке программа развития дапаглифлозина. В случае передозировки, свяжитесь с Центр управления ядом. Также разумно использовать поддерживающие меры как продиктовано клиническим статусом пациента. Удаление дапаглифлозина гемодиализ не был изучен.

Метформин гидрохлорид

Произошла передозировка гидрохлорида метформина в том числе прием пищи> 50 грамм. Гипогликемия была зарегистрирована в примерно в 10% случаев, но нет причинно-следственной связи с метформином гидрохлорид был установлен. Лактоацидоз был зарегистрирован в примерно 32% случаев передозировки метформина. Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хорошей гемодинамике условия. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопленных препарат от пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.

Генеральный

Dapagliflozin

Увеличивается количество глюкозы, выделяемой с мочой наблюдались у здоровых людей и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после введения дапаглифлозина (см. рисунок 1). Dapagliflozin дозы 5 или 10 мг в день у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 лет недели привели к выделению приблизительно 70 граммов глюкозы в моче в день. Почти максимальная экскреция глюкозы наблюдалась при дапаглифлозине суточная доза 20 мг. Это экскреция глюкозы с мочой с дапаглифлозином также приводит к увеличению объема мочи.

Рисунок 1: Разброс графика и установленная линия изменения от Базовый уровень в 24-часовом количестве мочевыводящих путей по сравнению с дозой дапаглифлозина при здоровом состоянии Субъекты и субъекты с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (заговор Semi-Log)

Сердечная электрофизиология

Дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc ежедневно дозы до 150 мг (в 15 раз больше рекомендуемой дозы) в исследовании здоровых предметы. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не было наблюдается после однократного приема до 500 мг (в 50 раз больше рекомендуемой дозы) дапаглифлозин у здоровых людей.

XIGDUO XR

Комбинированные таблетки XIGDUO XR считаются таковыми биоэквивалент совместного введения соответствующих доз дапаглифлозина (FARXIGA®) и метформин гидрохлорид пролонгированного высвобождения (GLUCOPHAGE® XR) вводят вместе как отдельные таблетки.

Администрация XIGDUO XR у здоровых людей после стандартной еды по сравнению с голодным состоянием в одинаковой степени воздействия как дапаглифлозина, так и метформина расширенный выпуск. По сравнению с голодным состоянием, стандартная еда привела к Снижение на 35% и задержка от 1 до 2 часов в пиковых концентрациях в плазме dapagliflozin. Этот эффект пищи не считается клинически значимый. Пища не оказывает соответствующего влияния на фармакокинетику метформина при введении в виде комбинированных таблеток XIGDUO XR.

Поглощение

Dapagliflozin

После перорального приема дапаглифлозина максимум концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается в течение 2 часов при голодании штат. Значения Cmax и AUC увеличивают дозу пропорционально увеличению доза дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютный оральный биодоступность дапаглифлозина после введения дозы 10 мг это 78%. Введение дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жира снижает его Cmax до 50% и продлевает Tmax примерно на 1 час, но не изменяет AUC по сравнению с голодным состоянием. Эти изменения не считаются клинически значимый и дапаглифлозин можно вводить с или без еда.

Метформин гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина Cmax с расширенным высвобождением достигается со средним значением 7 часов и диапазоном От 4 до 8 часов. Степень поглощения метформина (измеряемой AUC) от таблетка пролонгированного действия метформина увеличилась примерно на 50% при приеме с едой. Не было никакого влияния пищи на Cmax и Tmax метформина.

Распределение

Dapagliflozin

Дапаглифлозин связан примерно с 91% белком. Белок связывание не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метформин гидрохлорид

Распределительные исследования с метформином пролонгированного действия имеют не было проведено; однако, видимый объем распределения (V / F) метформин после однократного перорального приема метформина немедленного высвобождения 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы, в контраст с сульфонилмочевинами, которые связаны более чем на 90% белком. Метформин разбивается на эритроциты.

Метаболизм

Dapagliflozin

Метаболизм дапаглифлозина в основном опосредуется UGT1A9; CYP-опосредованный метаболизм является незначительным путем клиренса у людей. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, прежде всего, для получения дапаглифлозина 3-O-глюкуронид, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид составляет 61% от дозы 50 мг [14C] -дапаглифлозина и является преобладающим связанный с наркотиками компонент в плазме человека.

Метформин гидрохлорид

Внутривенные исследования однократной дозы на здоровых субъектах продемонстрировать, что метформин выводится с мочой без изменений и не выделяется подвергаться метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или желчевыводящие.

Исследования метаболизма с метформином пролонгированного действия таблетки не проводились.

Ликвидация

Dapagliflozin

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном устраняется почечным путем. После однократного приема 50 мг [14C] -dapagliflozin, 75% и 21% общей радиоактивности выводится с мочой и фекалии соответственно. В моче менее 2% дозы выводится из организма как родитель наркотик. В кале примерно 15% дозы выводится в виде исходного препарата. средний период полувыведения из плазменного терминала (t½) для дапаглифлозина составляет приблизительно 12,9 часы после однократного перорального приема дапаглифлозина 10 мг.

Метформин гидрохлорид

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина, который указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем метформина элиминации. После перорального приема примерно 90% абсорбированный препарат выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что говорит о том, что масса эритроцитов может быть частью распределения.