Xigduoxr

Xigduoxr (дапаглифлозин и метформин HCl с пролонгированным высвобождением) показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении дапаглифлозином и метформином.

Ограничения использования

Xigduoxr не рекомендуется для пациентов с сахарным диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом.

Рекомендуемая дозировка

• Медицинские работники должны индивидуализировать начальную дозу Xigduoxr на основе текущего лечения пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

Оцените функцию почек до начала терапии Xigduoxr и периодически после этого.

Xigduoxr противопоказан пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Коррекция дозы для Xigduoxr не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (eGFR 60 мл / мин / 1,73 м² или более).

Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации

Прекратить Xigduoxr во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите Xigduoxr, если почечная функция стабильна.

Xigduoxr противопоказан пациентам с:

• Почечная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м²), почечная недостаточность на конечной стадии или пациенты, находящиеся на диализе.
• История серьезной реакции гиперчувствительности к дапаглифлозину или гиперчувствительности к гидрохлориду метформина.
• Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Лактоацидоз

Были постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, боли в животе, дыхательная недостаточность или повышенная сонливость; однако при сильном ацидозе произошли переохлаждения, гипотония и резистентные брадиаритмии.

Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови ( > 5 ммоль / литр) ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенное соотношение лактат: пируват; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.

Если подозревается связанный с метформином лактоацидоз, общие меры поддержки должны быть незамедлительно приняты в больнице, наряду с немедленным прекращением приема Xigduoxr.

У пациентов, получавших Xigduoxr с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, рекомендуется быстрый гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (гидрохлорид метформина диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и выздоровлению.

Узнайте пациентов и их семей о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы возникают, проинструктируйте их прекратить XIGDUO XR и сообщить об этих симптомах своему врачу.

Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, рекомендации по снижению риска и управлению лактоацидозом, связанным с метформином, приведены ниже:

Почечная недостаточность

Случаи лактоацидоза, связанные с метформином, в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с выраженностью почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на почечной функции пациента, включают:

Перед началом Xigduoxr, получить расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).

Xigduoxr противопоказан пациентам с eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м².

Получите eGFR по крайней мере ежегодно у всех пациентов, принимающих Xigduoxr. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще.

Наркотиков взаимодействий

Одновременный прием Xigduoxr с конкретными лекарственными средствами может увеличить риск метформин-ассоции лактоацидоза: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,. катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.

Возраст 65 или больше

Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку пожилые пациенты имеют большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.

Радиологические исследования с контрастом: введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановите Xigduoxr во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить Xigduoxr, если почечная функция стабильна.

Хирургия и другие процедуры

Удержание пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности. Xigduoxr следует временно прекратить, в то время как пациенты ограничивают потребление пищи и жидкости.

Гипоксические состояния

Несколько постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой застойной сердечной недостаточности (особенно когда они сопровождались гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите Xigduoxr.

Чрезмерное употребление алкоголя

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при получении XIGDUO XR .

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью развивались со случаями метформин-ассоциированного лактоацидоза. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования Xigduoxr у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Гипотония

Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала дапаглифлозина, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м²), пожилых пациентов или пациентов, принимавших петлевые диуретики.

Перед началом Xigduoxr у пациентов с одной или несколькими из этих характеристик следует оценить и исправить объемный статус. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии.

Кетоацидоз

Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, требующем срочной госпитализации, были выявлены при постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих ингибиторы натрия-глюкозы 2 (SGLT2), включая дапаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, принимающих дапаглифлозин. Xigduoxr не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Пациенты, получавшие Xigduoxr, у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны оцениваться на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови, так как кетоацидоз, связанный с Xigduoxr, может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови составляет менее 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, Xigduoxr следует прекратить, пациент должен быть оценен и назначено быстрое лечение. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.

Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и институт лечения был отложен, поскольку уровень глюкозы в крови был ниже, чем обычно ожидается при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг / дл). Признаки и симптомы при проявлении соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, генерализованное недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции, нарушения поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например,., диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем были выявлены.

Прежде чем начинать Xigduoxr, рассмотрите факторы в истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получавших Xigduoxr, рассмотрите возможность мониторинга кетоацидоза и временного прекращения Xigduoxr в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,., длительное голодание из-за острого заболевания или операции).

Острая травма почек и нарушение функции почек

Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может вызвать почечную недостаточность. Были постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получавших дапаглифлозин: в некоторых отчетах участвовали пациенты моложе 65 лет.

Прежде чем начинать Xigduoxr, рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие лекарства (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрите возможность временного прекращения приема Xigduoxr в любой ситуации снижения перорального приема (например, острого заболевания или голодания) или потери жидкости (желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие); контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите прием ксигдуокса и назначьте лечение.

Дапаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень eGFR. Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек могут быть более восприимчивыми к этим изменениям. Побочные реакции, связанные с функцией почек, могут возникнуть после начала Xigduoxr. Почечная функция должна оцениваться до начала Xigduoxr и периодически контролироваться после этого. Xigduoxr противопоказан пациентам с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м².

Урозепсис и пиелонефрит

Были постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и быстро, если указано.

Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию

Dapagliflozin

Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Дапаглифлозин может увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином или секретогом инсулина. Следовательно, более низкая доза инсулина или секретога инсулина может потребоваться для минимизации риска гипогликемии, когда эти агенты используются в сочетании с Xigduoxr.

Метформин гидрохлорид

Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих только метформин при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть, когда потребление калорий недостаточно, когда тяжелые физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (такими как сульфонилмочевины и инсулин). ) или этанол. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые принимают бетаадренергические блокирующие препараты.

Концентрации витамина В12

В контролируемых клинических испытаниях метформина продолжительностью 29 недель снижение до субнормальных уровней ранее нормальных уровней витамина В12 в сыворотке без клинических проявлений наблюдалось примерно у 7% пациентов. Это снижение, возможно, из-за вмешательства в абсорбцию B12 из комплекса B12-внутренних факторов, однако, очень редко связано с анемией и, по-видимому, быстро обратимо с прекращением приема метформина или витамина B12. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на Xigduoxr, и любые явные отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены.

Некоторые люди (с недостаточным потреблением или поглощением витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В12. У этих пациентов могут быть полезны обычные измерения витамина В12 в сыворотке с интервалом от 2 до 3 лет.

Генитальные микотические инфекции

Дапаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций чаще развивали генитальные микотические инфекции. Контролировать и лечить соответственно.

Увеличивается уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)

Увеличение LDL-C происходит с дапаглифлозином. Мониторинг LDL-C и лечение по стандарту ухода после начала Xigduoxr.

Рак мочевого пузыря

В 22 клинических исследованиях вновь диагностированные случаи рака мочевого пузыря были зарегистрированы у 10/6045 пациентов (0,17%), получавших дапаглифлозин, и у 1/3512 пациентов (0,03%), получавших плацебо / компаратор. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, было 4 случая с дапаглифлозином и ни одного случая с плацебо / компаратором. Факторы риска развития рака мочевого пузыря и гематурия (потенциальный показатель ранее существовавших опухолей) были сбалансированы между группами лечения в начале исследования. Было слишком мало случаев, чтобы определить, связано ли появление этих событий с дапаглифлозином.

Недостаточно данных, чтобы определить, влияет ли дапаглифлозин на ранее существовавшие опухоли мочевого пузыря. Следовательно, XIGDUO XR не следует использовать у пациентов с активным раком мочевого пузыря. У пациентов с предшествующим анамнезом рака мочевого пузыря следует учитывать преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака с Xigduoxr.

Макроваскулярные результаты

Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью Xigduoxr.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациентов (Руководство по лечению).

Инструкции

Поручите пациентам читать Руководство по лекарствам перед началом лечения Xigduoxr и перечитывать его каждый раз, когда рецепт обновляется.

Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах Xigduoxr и альтернативных способов терапии. Также информируйте пациентов о важности соблюдения диетических инструкций, регулярной физической активности, периодического мониторинга уровня глюкозы в крови и тестирования HbA1c, распознавания и лечения гипогликемии и гипергликемии, а также оценки осложнений диабета. Посоветуйте пациентам незамедлительно обращаться за медицинской помощью в периоды стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как требования к лекарствам могут измениться.

Сообщите пациентам, что частота гипогликемии может быть увеличена при добавлении Xigduoxr в секретогог инсулина (например,., сульфонилмочевина) или инсулин.

Попросите пациентку немедленно сообщить своему врачу, если она беременна или планирует забеременеть. На основании данных о животных Xigduoxr может причинить вред плоду во втором и третьем триместрах беременности.

Попросите пациентку немедленно сообщить своему врачу, если она кормит грудью или планирует кормить грудью. Неизвестно, выделяется ли Xigduoxr с грудным молоком; однако, основываясь на данных животных, Xigduoxr может причинить вред грудным детям.

Сообщите пациентам, что наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с применением Xigduoxr, являются микотические инфекции женских половых органов, ринофарингит, инфекции мочевыводящих путей, диарея, головная боль, тошнота и рвота.

Попросите пациентов, чтобы XIGDUO XR проглатывался целиком, а не раздавливался или жевался, и чтобы неактивные ингредиенты иногда выводились из кала в виде мягкой массы, которая может напоминать оригинальную таблетку.

Поручите пациентам принимать Xigduoxr только по назначению. Если пропущена доза, посоветуйте пациентам принимать ее, как только она запомнится, если не настало время для следующей дозы, и в этом случае пациенты должны пропустить пропущенную дозу и принять лекарство в следующее регулярно назначаемое время. Посоветуйте пациентам не принимать 2 таблетки XIGDUO XR одновременно, если иное не предписано их врачом.

Лактоацидоз

Информируйте пациентов о рисках лактоацидоза из-за компонента метформина и его симптомах и состояниях, которые предрасполагают к его развитию. Посоветуйте пациентам немедленно прекратить прием Xigduoxr и незамедлительно уведомить своего поставщика медицинских услуг, если возникают необъяснимые гипервентиляции, миалгия, недомогание, необычная сонливость, головокружение, медленное или нерегулярное сердцебиение, ощущение холода (особенно в конечностях) или другие неспецифические симптомы. Желудочно-кишечные симптомы часто встречаются во время начала лечения метформином и могут возникать во время начала терапии ксигдуокстром; однако, сообщите пациентам, чтобы проконсультироваться с врачом, если у них появятся необъяснимые симптомы. Хотя желудочно-кишечные симптомы, возникающие после стабилизации, вряд ли связаны с приемом лекарств, такое возникновение симптомов следует оценить, чтобы определить, может ли это быть связано с лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Консультирование пациентов против чрезмерного употребления алкоголя при приеме Xigduoxr.

Сообщите пациентам о важности регулярного тестирования почечной функции и гематологических параметров при получении лечения Xigduoxr.

Попросите пациентов сообщить своему врачу, что они принимают Xigduoxr до любой хирургической или радиологической процедуры, так как временное прекращение Xigduoxr может потребоваться до тех пор, пока почечная функция не будет подтверждена как нормальная.

Гипотония

Сообщите пациентам, что при применении Xigduoxr может возникнуть симптоматическая гипотензия, и посоветуйте им обратиться к врачу, если у них появятся такие симптомы. Сообщите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь достаточное потребление жидкости.

Кетоацидоз

Сообщите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования дапаглифлозина. Поручите пациентам проверять кетоны (когда это возможно), если симптомы, соответствующие кетоацидозу, возникают, даже если уровень глюкозы в крови не повышен. Если возникают симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и затрудненное дыхание), проинструктируйте пациентов прекратить прием ксигдуокстра и немедленно обратитесь к врачу.

Острая травма почки

Сообщите пациентам, что при применении дапаглифлозина сообщалось об остром повреждении почек. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если они сократили оральное потребление (из-за острого заболевания или голодания) или увеличили потери жидкости (из-за рвоты, диареи или чрезмерного воздействия тепла), так как может быть целесообразно временно прекратить использование Xigduoxr в этих условиях. настройки.

Серьезные инфекции мочевых путей

Информируйте пациентов о возможности заражения мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Предоставьте им информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте им быстро обратиться к врачу, если такие симптомы возникают.

Генитальные микотические инфекции у женщин (например,., Вульвовагинит)

Сообщите пациентам женского пола, что могут возникнуть вагинальные дрожжевые инфекции, и предоставьте им информацию о признаках и симптомах вагинальных дрожжевых инфекций. Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,., Баланит)

Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевые инфекции полового члена (например,., баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у пациентов с предшествующей историей. Предоставьте им информацию о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

Реакции гиперчувствительности

Сообщите пациентам, что серьезные реакции гиперчувствительности (например,., крапивница и ангионевротический отек) были зарегистрированы с компонентами XIGDUO XR. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомах, свидетельствующих об аллергической реакции или ангионевротическом отеке, и больше не принимать препарат, пока они не проконсультируются с врачами, назначающими лекарства.

Рак мочевого пузыря

Сообщите пациентам, чтобы они незамедлительно сообщали о любых признаках макроскопической гематурии или других симптомов, потенциально связанных с раком мочевого пузыря.

Лабораторные тесты

Благодаря механизму действия дапаглифлозина пациенты, принимающие Xigduoxr, будут давать положительный результат на глюкозу в моче.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Xigduoxr

Не было проведено исследований на животных с Xigduoxr для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Следующие данные основаны на результатах исследований с дапаглифлозином и метформином по отдельности.

Dapagliflozin

Дапаглифлозин не вызывал опухолей ни у мышей, ни у крыс ни в одной из доз, оцененных в двухлетних исследованиях канцерогенности. Пероральные дозы у мышей состояли из 5, 15 и 40 мг / кг / день у мужчин и 2, 10 и 20 мг / кг / день у женщин, а пероральные дозы у крыс составляли 0,5, 2 и 10 мг / кг / день для мужчин и женщин. Самые высокие дозы, оцененные у мышей, были приблизительно в 72 раза (мужчины) и в 105 раз (женщины) клинической дозой 10 мг / день в зависимости от воздействия AUC. У крыс самая высокая доза составляла приблизительно 131 раз (мужчины), а 186 раз (женщины) - клиническая доза 10 мг / день в зависимости от воздействия AUC.

Дапаглифлозин был отрицательным в анализе мутагенности Эймса и был положительным в серии in vitro анализы кластогенности в присутствии активации S9 и в концентрациях ≥ 100 мкг / мл. Дапаглифлозин был отрицательным для кластогенности в серии in vivo исследования, оценивающие восстановление микроядер или ДНК у крыс при воздействии, умноженном> в 2100 раз по сравнению с клинической дозой.

В исследованиях на животных не было сигнала канцерогенности или мутагенности, что говорит о том, что дапаглифлозин не представляет генотоксического риска для человека.

Дапаглифлозин не оказывал влияния на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у обработанных самцов или самок крыс при кратном воздействии ≤ 1708 и 998 раз максимальных рекомендуемых доз для человека у мужчин и самок соответственно.

Метформин гидрохлорид

Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены на крысах (длительность дозирования 104 недели) и мышах (длительность дозирования 91 неделя) в дозах до 900 и 1500 мг / кг / день включительно, соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают MRHD 2000 мг на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок мышей. Точно так же не было никакого онкогенного потенциала, наблюдаемого с метформином у самцов крыс. Однако у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день, возросла частота доброкачественных стромальных полипов матки.

Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформина в следующем in vitro тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на генную мутацию (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты в in vivo тест на микроядро мыши также был отрицательным.

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает МРГД на основе сравнений площади поверхности тела.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Xigduoxr или его отдельных компонентов у беременных женщин. На основании результатов исследований репродуктивной и развивающей токсичности на животных дапаглифлозин, компонент Xigduoxr, может влиять на развитие почек и созревание. В исследовании на ювенильных крысах повышенная частота и / или тяжесть почечной тазовой и трубчатой дилатации были очевидны при самой низкой испытанной дозе, которая была приблизительно в 15 раз клиническим воздействием дозы 10 мг.

Эти результаты произошли с воздействием наркотиков в периоды развития животных, которые коррелируют с поздним вторым и третьим триместрами беременности человека. Во время беременности рассмотрите соответствующие альтернативные методы лечения, особенно во втором и третьем триместрах. Xigduoxr следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Dapagliflozin

В исследовании ювенильной токсичности, когда дапаглифлозин вводили непосредственно молодым крысам с постнатального дня (ПНД) 21 до 90 ПНД в дозах 1, 15 или 75 мг / кг / день, сообщалось о повышении массы почек и расширении почечной таза и канальцев. на всех уровнях. Воздействие в самой низкой испытанной дозе в 15 раз превышало максимальную клиническую дозу на основе AUC. Почечные тазовые и трубчатые дилатации, наблюдаемые у несовершеннолетних животных, не полностью изменились в течение приблизительно 1-месячного периода восстановления.

В исследовании пренатального и постнатального развития материнским крысам вводили дозу с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозах 1, 15 или 75 мг / кг / день, а щенков косвенно подвергали воздействию внутриутробного периода и в течение лактации. Повышенная частота или тяжесть почечной дилатации таза наблюдалась у взрослого потомства обработанных плотин в дозе 75 мг / кг / день (воздействие дапаглифлозина у матери и щенка было в 1415 раз и 137 раз, соответственно, значения для человека в клинической дозе). Связанное с дозой снижение массы тела щенка наблюдалось в дозах ≥ 1 мг / кг / день (приблизительно ≥ 19 раз по сравнению с клинической дозой). Не было отмечено побочных эффектов на конечные точки развития при 1 мг / кг / день или приблизительно в 19 раз больше клинической дозы.

В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах дапаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с периодом первого триместра органогенеза у людей. Никаких токсических эффектов развития у кроликов не наблюдалось при любой испытанной дозе. У крыс дапаглифлозин не был ни эмбриолетальным, ни тератогенным в дозах до 75 мг / кг / день или в 1441 раз максимальной клинической дозы 10 мг. При более высоких дозах у крыс наблюдались пороки развития кровеносных сосудов, ребер, позвонков, манубрии и скелетных изменений у плодов в ≥ 150 мг / кг или в 2344 раза больше клинической дозы 10 мг.

Метформин гидрохлорид

Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов в дозах до 600 мг / кг / день. Это представляет собой воздействие примерно в 2 и 6 раз больше MRHD 2000 мг на основе сравнений площади поверхности тела для крыс и кроликов, соответственно. Определение концентрации плода продемонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли Xigduoxr в материнском молоке. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, как дапаглифлозин (достигающий уровни в 0,49 раза выше, чем в материнской плазме), так и метформин выделяются с молоком кормящих крыс.

Данные о ювенильных крысах, непосредственно подвергшихся воздействию дапаглифлозина, показали риск развития почки (расширение таза и тубулярных органов) во время созревания. Поскольку созревание почек у человека происходит внутриутробно и в первые 2 года жизни, когда может происходить лактационное воздействие, может существовать риск развития почки у человека. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от дапаглифлозина, следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием ксигдуоксра, принимая во внимание важность препарата для матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность Xigduoxr у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Гериатрическое использование

Xigduoxr

Не рекомендуется изменение дозировки Xigduoxr в зависимости от возраста. Более частая оценка почечной функции рекомендуется у пожилых пациентов.

Dapagliflozin

В общей сложности 1424 (24%) из 5936 пациентов, получавших дапаглифлозин, были 65 лет и старше, а 207 (3,5%) пациентов были 75 лет и старше в пуле из 21 двойного слепого, контролируемого, клинического исследования безопасности и эффективности дапаглифлозина. После контроля уровня почечной функции (eGFR) эффективность была одинаковой для пациентов в возрасте до 65 лет и старше 65 лет. У пациентов ≥ 65 лет более высокая доля пациентов, получавших дапаглифлозин, имела побочные реакции, связанные с истощением объема и почечной недостаточностью или недостаточностью по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Метформин гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты, хотя другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками и потому что риск лактоацидоза с метформином выше у пациентов с почечной функцией от умеренной до тяжелой степени. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с низкого уровня диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии и более высокий риск лактоацидоза. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.

Пациенты с легким почечным ухудшением (eGFR ≥ 60 до <90 мл / мин / 1,73 м²)

Dapagliflozin

Пул из 21 двойного слепого, активного и плацебо-контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в сочетании с другими противодиабетическими методами лечения) включал 53% (4906/9339) пациентов с легкой почечной недостаточностью. Профиль безопасности у пациентов с легкой почечной недостаточностью аналогичен таковому в общей популяции.

Печеночная недостаточность

Использование метформина у пациентов с печеночной недостаточностью было связано с некоторыми случаями лактоацидоза. Xigduoxr не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Следующие важные побочные реакции описаны ниже и в других местах маркировки:

• Лактоацидоз
• Гипотония
• Кетоацидоз
• Острая травма почек и нарушение функции почек
• Урозепсис и пиелонефрит
• Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
• Концентрации витамина В12
• Генитальные микотические инфекции
• Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
• Рак мочевого пузыря

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Дапаглифлозин и гидрохлорид метформина

Данные из предварительно определенного пула пациентов из 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина, вводимых совместно с метформином с немедленным или расширенным высвобождением, использовались для оценки безопасности. Этот пул включал несколько дополнительных исследований (метформин отдельно и в сочетании с дипептидилпептидазой-4 [DPP4] ингибитор и метформин, или инсулин и метформин, 2 начальная комбинация с исследованиями метформина, и 2 исследования пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [CVD] и диабет 2 типа, который получил свое обычное лечение [с метформином в качестве фоновой терапии]. Для исследований, которые включали фоновую терапию с метформином и без него, только пациенты, которые получали метформин, были включены в плацебо-контролируемый пул из 8 исследований. В этих 8 исследованиях 983 пациента получали один раз в день дапаглифлозин 10 мг и метформин, а 1185 - плацебо и метформин. Эти 8 исследований дают среднюю продолжительность воздействия 23 недели. Средний возраст населения составил 57 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят четыре процента (54%) населения были мужчинами; 88% белых, 6% азиатов и 3% чернокожих или афроамериканцев. В начале исследования у населения был диабет в среднем в течение 8 лет, средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%, а почечная функция была нормальной или слабо нарушенной у 90% пациентов и умеренно нарушенной у 10% пациентов.

Общая частота нежелательных явлений в 8-кратном кратковременном плацебо-контролируемом пуле у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и метформин, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и метформин, составило 4% по сравнению с 3,3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми событиями, приводящими к прекращению и зарегистрированными, по крайней мере, у 3 пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и метформин, были почечная недостаточность (0,7%), повышение креатинина в крови (0,2%), снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекция мочевыводящих путей. (0,2%).

В таблице 1 показаны общие побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные реакции не присутствовали на исходном уровне, встречались чаще на дапаглифлозине и метформине, чем на плацебо, и встречались по меньшей мере у 2% пациентов, получавших либо дапаглифлозин 5 мг, либо дапаглифлозин 10 мг.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, о которых сообщалось у ≥ 2% пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин

Метформин гидрохлорид

В плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях с пролонгированным высвобождением метформина диарея и тошнота / рвота отмечались у> 5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (9,6% против 2,6% при диарее и 6,5% против 1,5 % при тошноте / рвоте). Диарея привела к прекращению приема исследуемого препарата у 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия.

Пул из 12 плацебо-контролируемых исследований для дапаглифлозина 5 и 10 мг

Dapagliflozin

Данные в таблице 2 получены из 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин использовался в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях дапаглифлозин использовался в качестве дополнения к фоновой антидиабетической терапии или в качестве комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают воздействие дапаглифлозина на 2338 пациентов со средней продолжительностью воздействия 21 неделя. Пациенты получали плацебо (N = 1393), дапаглифлозин 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин 10 мг (N = 1193) один раз в день. Средний возраст населения составил 55 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят процентов (50%) населения были мужчинами; 81% были белыми, 14% были азиатами, а 3% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем в течение 6 лет, средний уровень HbA1c составлял 8,3%, а у 21% были установлены микрососудистые осложнения диабета. Базовая почечная функция была нормальной или слабо нарушенной у 92% пациентов и умеренно нарушенной у 8% пациентов (в среднем eGFR 86 мл / мин / 1,73 м²).

В таблице 2 показаны общие побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали на исходном уровне, встречались чаще на дапаглифлозине, чем на плацебо, и встречались, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших либо дапаглифлозин 5 мг, либо дапаглифлозин 10 мг.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, о которых сообщалось у ≥ 2% пациентов, получавших дапаглифлозин

Пул из 13 плацебо-контролируемых исследований для дапаглифлозина 10 мг

Безопасность и переносимость дапаглифлозина 10 мг также оценивалась в более крупном плацебо-контролируемом исследовательском пуле. Этот пул объединил 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 монотерапевтических исследования, 9 дополнительных исследований фоновой антидиабетической терапии и начальную комбинацию с исследованием метформина. В этих 13 исследованиях 2360 пациентов получали один раз в день дапаглифлозин по 10 мг в течение средней продолжительности воздействия 22 недели. Средний возраст населения составил 59 лет, а 4% были старше 75 лет. Пятьдесят восемь процентов (58%) населения были мужчинами; 84% были белыми, 9% были азиатами, а 3% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 9 лет, средний уровень HbA1c составлял 8,2%, а у 30% - микрососудистые заболевания. Базовая почечная функция была нормальной или слабо нарушенной у 88% пациентов и умеренно нарушенной у 11% пациентов (среднее значение eGFR 82 мл / мин / 1,73 м²).

Объемное истощение

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. Побочные реакции, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотонии или гипотонии), показаны в Таблице 3 для 12-исследований и 13-исследований, краткосрочных, плацебо-контролируемых пулов.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции истощения объема¹ в клинических исследованиях с дапаглифлозином

Нарушение функции почек

Использование дапаглифлозина было связано с повышением уровня креатинина в сыворотке и снижением уровня eGFR (см. Таблицу 4). У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне креатинин сыворотки и eGFR вернулись к исходным значениям на 24 неделе. Побочные реакции, связанные с почками, включая почечную недостаточность и повышение креатинина в крови, чаще встречались у пациентов, получавших дапаглифлозин (см. Таблицу 5). Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек были более восприимчивы к этим побочным реакциям (см. Таблицу 5). Устойчивое снижение eGFR наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²).

Таблица 4: Изменения в креатинине сыворотки и eGFR, связанные с дапаглифлозином в пуле 12 плацебо-контролируемых исследований и исследования умеренной почечной недостаточности

Таблица 5: Доля пациентов с по крайней мере одной побочной реакцией, связанной с почечной недостаточностью

Безопасность дапаглифлозина была оценена в исследовании пациентов с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²). В этом исследовании 13 пациентов испытали переломы костей на протяжении всего лечения до 104 недель. В группе плацебо переломов не было, 5 произошло в группе дапаглифлозина 5 мг, а 8 - в группе дапаглифлозина 10 мг. Восемь из этих 13 переломов были у пациентов с исходным eGFR от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м². Одиннадцать из 13 переломов были зарегистрированы в течение первых 52 недель. Не было видимой картины относительно анатомического участка перелома.

Гипогликемия

Частота гипогликемии по исследованиям показана в таблице 6. Гипогликемия чаще встречалась при добавлении дапаглифлозина в сульфонилмочевину или инсулин.

Таблица 6: Заболеваемость майора¹ и несовершеннолетний² Гипогликемия в плацебо-контролируемых исследованиях

Генитальные микотические инфекции

Генитальные микотические инфекции чаще встречались при лечении дапаглифлозином. Генитальные микотические инфекции были зарегистрированы у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% - на дапаглифлозине 5 мг и у 4,8% - на дапаглифлозине 10 мг в плацебо-контролируемом бассейне с 12 исследованиями. Прекращение исследования из-за генитальной инфекции произошло у 0% пациентов, получавших плацебо, и у 0,2% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг. Инфекции чаще отмечались у женщин, чем у мужчин (см. Таблицу 2). Наиболее частыми генитальными микотическими инфекциями были вульвовагинальные микотические инфекции у женщин и баланит у мужчин. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций чаще имели генитальную микотическую инфекцию во время исследования, чем пациенты без предшествующего анамнеза (10,0%, 23,1% и 25,0% против 0,8%, 5,9% и 5,0% на плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно).

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности (например,., ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность) были зарегистрированы при лечении дапаглифлозином. В рамках клинической программы были зарегистрированы серьезные анафилактические реакции и тяжелые кожные побочные реакции и ангионевротический отек у 0,2% пациентов, получавших компаратор, и у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин. Если возникают реакции гиперчувствительности, прекратите использование дапаглифлозина; лечиться по стандарту ухода и контролировать, пока признаки и симптомы не исчезнут.

Лабораторные тесты

Увеличение гематокрита

Dapagliflozin

В пуле из 13 плацебо-контролируемых исследований увеличение от исходного уровня средних значений гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших дапаглифлозин, начиная с 1-й недели и продолжая до 16-й недели, когда наблюдалась максимальная средняя разница от исходного уровня. На 24 неделе средние изменения по сравнению с исходным уровнем гематокрита составляли -0,33% в группе плацебо и 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе значения гематокрита> 55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин по 10 мг.

Увеличение сыворотки неорганического фосфора

Dapagliflozin

В пуле 13 плацебо-контролируемых исследований увеличение от исходного уровня средних уровней фосфора в сыворотке было зарегистрировано на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин по 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (среднее увеличение на 0,13 мг / дл по сравнению с -0,04 мг / дл соответственно). Более высокие пропорции пациентов с выраженными лабораторными отклонениями гиперфосфатемии (≥ 5,6 мг / дл, если возраст 17-65 или ≥ 5,1 мг / дл, если возраст ≥ 66) были зарегистрированы в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на неделе 24 (1,7% против 0,9% соответственно).

Увеличение Lipoprotein Холестерин Dapagliflozin низкой плотности

Dapagliflozin

В пуле из 13 плацебо-контролируемых исследований у пациентов, получавших дапаглифлозин, были зарегистрированы изменения по сравнению с исходным уровнем средних значений липидов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе составило 0,0% против 2,5% для общего холестерина и -1,0% против 2,9% для холестерина ЛПНП в группах плацебо и дапаглифлозина 10 мг соответственно.

Концентрации витамина В12

Метформин гидрохлорид

Метформин может снизить концентрацию витамина В12 в сыворотке. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на Xigduoxr, и любые явные отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены.

Опыт постмаркетинга

Dapagliflozin

Дополнительные побочные реакции были выявлены при использовании дапаглифлозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

• Кетоацидоз
• Острая травма почек и нарушение функции почек
• Урозепсис и пиелонефрит
• Сыпь

Метформин гидрохлорид

• Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное повреждение печени

Dapagliflozin

Не было сообщений о передозировке во время программы клинического развития дапаглифлозина. В случае передозировки обратитесь в Центр контроля ядов. Также разумно использовать поддерживающие меры, продиктованные клиническим статусом пациента. Удаление дапаглифлозина гемодиализом не изучалось.

Метформин гидрохлорид

Произошла передозировка гидрохлорида метформина, включая прием внутрь в количестве> 50 грамм. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с гидрохлоридом метформина не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина. Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.

Генеральный

Dapagliflozin

Увеличение количества глюкозы, выделяемой с мочой, наблюдалось у здоровых людей и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после введения дапаглифлозина (см. Рисунок 1). Дозы дапаглифлозина 5 или 10 мг в день у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель приводили к выделению приблизительно 70 граммов глюкозы в моче в день. Почти максимальная экскреция глюкозы наблюдалась при суточной дозе дапаглифлозина 20 мг. Эта экскреция глюкозы с мочой дапаглифлозином также приводит к увеличению объема мочи.

Рисунок 1: Разбросайте график и установите линию изменений от базовой линии в 24-часовом количестве мочевыводящих путей по сравнению с дозой дапаглифлозина у здоровых субъектов и субъектов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (Pemi-Log Plot)

Сердечная электрофизиология

Дапаглифлозин не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc в суточных дозах до 150 мг (в 15 раз больше рекомендуемой дозы) в исследовании здоровых людей. Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc после однократного приема до 500 мг (в 50 раз больше рекомендуемой дозы) дапаглифлозина у здоровых людей.

Xigduoxr

Комбинированные таблетки Xigduoxr считаются биоэквивалентными для совместного введения соответствующих доз дапаглифлозина (FARXIGA®) и пролонгированного высвобождения гидрохлорида метформина (GLUCOPHAGE® XR), вводимых вместе в виде отдельных таблеток.

Введение Xigduoxr здоровым субъектам после стандартного приема пищи по сравнению с голодным состоянием приводило к одинаковой степени воздействия как дапаглифлозина, так и метформина с пролонгированным высвобождением. По сравнению с голодным состоянием стандартная мука привела к снижению на 35% и задержке от 1 до 2 часов в пиковых концентрациях дапаглифлозина в плазме. Этот эффект пищи не считается клинически значимым. Пища не оказывает соответствующего влияния на фармакокинетику метформина при введении в виде комбинированных таблеток Xigduoxr.

Поглощение

Dapagliflozin

После перорального приема дапаглифлозина максимальная концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается в течение 2 часов в состоянии голодания. Значения Cmax и AUC увеличивают дозу пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная пероральная биодоступность дапаглифлозина после введения дозы 10 мг составляет 78%. Введение дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жира снижает его Cmax до 50% и продлевает Tmax примерно на 1 час, но не изменяет AUC по сравнению с голодным состоянием. Эти изменения не считаются клинически значимыми, и дапаглифлозин можно вводить с пищей или без нее.

Метформин гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина с пролонгированным высвобождением Cmax достигается со средним значением 7 часов и диапазоном от 4 до 8 часов. Степень абсорбции метформина (измеряемой AUC) из таблетки с пролонгированным высвобождением метформина увеличилась примерно на 50% при приеме с пищей. Не было никакого влияния пищи на Cmax и Tmax метформина.

Распределение

Dapagliflozin

Дапаглифлозин связан примерно с 91% белком. Связывание с белками не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метформин гидрохлорид

Распределительные исследования с метформином пролонгированного действия не проводились; Однако, кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема метформина с немедленным высвобождением 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы, в отличие от сульфонилмочевины, которые связаны более чем на 90% белком. Метформин распадается на эритроциты.

Метаболизм

Dapagliflozin

Метаболизм дапаглифлозина в основном опосредуется UGT1A9; CYP-опосредованный метаболизм является незначительным путем клиренса у людей. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, главным образом, для получения дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид составлял 61% от дозы 50 мг [14C] -дапаглифлозина и является преобладающим лекарственным компонентом в плазме человека.

Метформин гидрохлорид

Внутривенные исследования однократной дозы на здоровых субъектах показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма с таблетками метформина с пролонгированным высвобождением не проводились.

Ликвидация

Dapagliflozin

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводится почечным путем. После однократного приема 50 мг [14C] -дапаглифлозина 75% и 21% общей радиоактивности выводится с мочой и калом соответственно. В моче менее 2% дозы выводится в виде исходного препарата. В кале примерно 15% дозы выводится в виде исходного препарата. Средний период полувыведения из плазменного терминала (t½) для дапаглифлозина составляет приблизительно 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина 10 мг.

Метформин гидрохлорид

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.