Avaglim

Глимепирид, Росиглитазон

Покрытые пленочной оболочкой таблетки

Аваглим показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Важные Ограничения Использования

• Благодаря своему механизму действия росиглитазон активен только в присутствии эндогенного инсулина. Поэтому Аваглим не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
• Одновременное применение Аваглима с инсулином не рекомендуется.

Терапия Аваглимом должна быть индивидуальной для каждого пациента. Следует учитывать соотношение риска и пользы начала монотерапии по сравнению с двойной терапией Аваглимом.

Никаких исследований, специально изучающих безопасность и эффективность Аваглима у пациентов, ранее получавших другие пероральные гипогликемические препараты и перешедших на Аваглим, не проводилось. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в гликемическом контроле.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг/1 мг, вводимая один раз в день с первым приемом пищи в течение дня. Для взрослых, уже получавших сульфонилмочевину или росиглитазон, может быть рассмотрена начальная доза 4 мг/2 мг.

Все пациенты должны начинать прием росиглитазонового компонента Аваглима с самой низкой рекомендуемой дозы. Дальнейшее увеличение дозы росиглитазона должно сопровождаться тщательным мониторированием нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости.

При переходе от комбинированной терапии росиглитазоном плюс глимепиридом в виде отдельных таблеток обычной стартовой дозой Аваглима является доза уже принимаемых росиглитазона и глимепирида.

При одновременном применении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме крови и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому Аваглим следует вводить не менее чем за 4 часа до приема колесевелама.

Титрование дозы

Увеличение дозы должно быть индивидуализировано в соответствии с гликемической реакцией пациента. Пациенты , которые могут быть более чувствительны к глимепириду, включая пожилых людей, ослабленных или недоедающих, а также пациентов с почечной, печеночной или надпочечниковой недостаточностью, должны быть тщательно титрованы, чтобы избежать гипогликемии. Если гипогликемия возникает во время повышения дозы или во время поддержания терапии, может быть рассмотрено снижение дозы глимепирид-компонента Аваглима. Увеличение дозы росиглитазона должно сопровождаться тщательным мониторированием нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости.

Перейти на Аваглим для взрослых, получающих в настоящее время росиглитазон, титрование дозы глимепирид-компонента Аваглима рекомендуется, если пациенты не получают адекватного контроля через 1-2 недели. Глимепирид может быть увеличен с шагом не более 2 мг. После увеличения дозы глимепирид-компонента рекомендуется титрование дозы Аваглима, если пациенты не получают адекватного контроля через 1-2 недели.

Перейти на Аваглим для взрослых, в настоящее время лечащихся сульфонилмочевиной, может потребоваться 2 недели, чтобы увидеть снижение уровня глюкозы в крови, и от 2 до 3 месяцев, чтобы увидеть полный эффект компонента росиглитазона. Поэтому титрование дозы росиглитазонового компонента Аваглима рекомендуется, если пациенты не получают адекватного контроля через 8-12 недель. Пациенты должны быть тщательно наблюдаемы (от 1 до 2 недель) на предмет гипогликемии при переводе с более длительного периода полувыведения сульфонилмочевины (е.г., хлорпропамид) к Аваглиму из-за потенциального перекрытия лекарственного действия. После увеличения дозы росиглитазонового компонента рекомендуется титрование дозы Аваглима, если пациенты не получают адекватного контроля через 2-3 месяца

Максимальная доза

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 8 мг росиглитазона и 4 мг глимепирида.

Особые Группы Пациентов

Пожилые И Истощенные Пациенты, А Также Пациенты С Почечной, Печеночной Или Надпочечниковой Недостаточностью

У пожилых, ослабленных или недоедающих пациентов, а также у пациентов с почечной, печеночной или надпочечниковой недостаточностью начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза Аваглима должны быть консервативными, чтобы избежать гипогликемических реакций.

Печеночная недостаточность

Перед началом лечения препаратом Аваглим следует измерить уровень печеночных ферментов. Терапию Аваглимом не следует начинать, если у пациента имеются клинические признаки активного заболевания печени или повышенный уровень сывороточных трансаминаз (АЛТ > 2,5 Х верхняя граница нормы в начале терапии). После начала приема Аваглима следует периодически контролировать уровень печеночных ферментов в соответствии с клиническим заключением медицинского работника.

Беременность И Лактация

Аваглим не следует применять во время беременности или у кормящих матерей.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Аваглима у педиатрических пациентов не установлены. Аваглим и его компоненты, росиглитазон и глимепирид, не рекомендуются к применению у педиатрических пациентов.

Возбуждение без добавок политики у пациентов с установленной Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (по nyha) III или IV классу сердечной недостаточности противопоказан.

Аваглим противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности в анамнезе на росиглитазон, глимепирид или любой из ингредиентов препарата.

У пациентов, у которых развилась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на Аваглим. Не следует применять Аваглим у пациентов, имеющих в анамнезе аллергическую реакцию на производные сульфонамида. Сообщения о реакциях гиперчувствительности включают кожные высыпания с зудом или без него, а также более серьезные реакции (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечная Недостаточность При Применении Росиглитазона

Росиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, самостоятельно или в комбинации с другими противодиабетическими средствами может вызывать задержку жидкости, которая может усугубить или привести к сердечной недостаточности. Пациенты должны наблюдаться для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности. Если эти признаки и симптомы развиваются, сердечная недостаточность должна лечиться в соответствии с современными стандартами медицинской помощи. Кроме того, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема или снижении дозы росиглитазона.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ХСН) I и II классов NYHA, получавшие росиглитазон, имеют повышенный риск сердечно - сосудистых событий. 52-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое эхокардиографическое исследование было проведено у 224 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХСН I или II класса по NYHA (фракция выброса ≤ 45%) на фоне антидиабетической терапии и терапии ХСН. Независимый комитет провел слепую оценку связанных с жидкостью событий (включая застойную сердечную недостаточность) и сердечно-сосудистых госпитализаций в соответствии с заранее определенными критериями (вынесение решения). Отдельно от судебного решения следователи сообщали о других сердечно-сосудистых побочных явлениях. Хотя никакой разницы в изменении фракций выброса от исходного уровня лечения не наблюдалось, при лечении росиглитазоном наблюдалось больше сердечно-сосудистых побочных явлений по сравнению с плацебо в течение 52-недельного исследования. (См. Таблицу 1.)

Таблица 1: Эмерджентные сердечно-сосудистые нежелательные явления у пациентов С Застойной Сердечной недостаточностью (я и второй Классы по критериям nyha), Получавших Росиглитазон или Плацебо (в дополнение к Фоновой Антидиабетической терапии и терапии ХСН)

В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов (RECORD) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа частота сердечной недостаточности была выше у пациентов, получавших росиглитазон [2,7% (61/2 , 220) по сравнению с активным контролем 1,3% (29/2,227), ОР 2,10 (95% ДИ: 1,35, 3,27)].

Возбуждение без добавок политики у пациентов с установленным критериям nyha III или IV классу сердечной недостаточности противопоказан. Аваглим не рекомендуется применять пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью.

Пациенты, испытывающие острые коронарные синдромы, не были изучены в контролируемых клинических испытаниях. Учитывая потенциальную возможность развития сердечной недостаточности у пациентов, перенесших острое коронарное событие, начало приема Аваглима не рекомендуется пациентам, перенесшим острое коронарное событие, и следует рассмотреть вопрос о прекращении приема Аваглима в этой острой фазе.

Пациенты с кардиальным статусом III и IV классов NYHA (с ХСН или без нее) не изучались в контролируемых клинических исследованиях. Аваглим не рекомендуется применять пациентам с кардиальным статусом III и IV классов NYHA.

Застойная Сердечная Недостаточность При Одновременном Применении Росиглитазона С Инсулином

В исследованиях, в которых росиглитазон был добавлен к инсулину, росиглитазон увеличивал риск застойной сердечной недостаточности. Одновременное применение росиглитазона и инсулина не рекомендуется.

В 7 контролируемых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях , которые имели продолжительность от 16 до 26 недель и которые были включены в метаанализ, пациенты с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы на совместное применение росиглитазона и инсулина (N = 1018) или инсулина (N = 815). В этих 7 испытаниях росиглитазон был добавлен к инсулину. Эти исследования включали пациентов с длительным диабетом (медиана продолжительности 12 лет) и высокой распространенностью ранее существовавших заболеваний, включая периферическую невропатию, ретинопатию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания и застойную сердечную недостаточность. Общее число пациентов с эмерджентной застойной сердечной недостаточностью составило 23 (2.3%) и 8 (1.0%) в группах росиглитазон плюс инсулин и инсулин соответственно

Сердечная Недостаточность В Наблюдательных Исследованиях Пожилых Больных Сахарным Диабетом При Сравнении Росиглитазона С Пиоглитазоном

Три наблюдательных исследования у пожилых больных сахарным диабетом (возраст 65 лет и старше) показали, что росиглитазон статистически значимо повышает риск госпитализации сердечной недостаточности по сравнению с применением пиоглитазона. Еще одно наблюдательное исследование у пациентов со средним возрастом 54 года, которое также включало анализ в субпопуляции пациентов > 65 лет, не выявило статистически значимого увеличения числа посещений отделений неотложной помощи или госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном в старшей подгруппе.

Основные Неблагоприятные Сердечно-Сосудистые события

Данные долгосрочных, проспективных, рандомизированных, контролируемых клинических исследований росиглитазона в сравнении с метформином или сульфонилмочевиной, в частности исследования сердечно-сосудистых исходов (RECORD), не выявили различий в общей смертности или в основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях (MACE) и их компонентах. Метаанализ в основном краткосрочных исследований показал повышенный риск развития инфаркта миокарда при применении росиглитазона по сравнению с плацебо.

Сердечно-Сосудистые События В Крупных, Долгосрочных, Проспективных, Рандомизированных, Контролируемых Исследованиях Росиглитазона

ЗАПИСЬ, проспективно разработанное исследование сердечно-сосудистых исходов (среднее наблюдение 5.5 лет, 4 447 пациентов), сравнили добавление росиглитазона к метформину или сульфонилмочевине (N = 2220) с контрольной группой метформина плюс сульфонилмочевина (N = 2227) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Отсутствие неполноценности было продемонстрировано для первичной конечной точки, сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти, для росиглитазона по сравнению с контролем [HR 0.99 (95% ДИ: 0.85, 1.16)], не демонстрируя общего повышенного риска сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности. Коэффициенты риска для общей смертности и MACE соответствовали первичной конечной точке, и 95% ДИ аналогично исключал 20% - ное увеличение риска для росиглитазона.. Коэффициенты опасности для компонентов БУЛАВЫ были равны 0.72 (95% ДИ: 0.49, 1.06) для инсульта, 1.14 (95% ДИ: 0.80, 1.63) при инфаркте миокарда и 0.84 (95% ДИ: 0.59, 1.18) для сердечно-сосудистой смерти

Результаты ЗАПИСИ согласуются с результатами 2 более ранних долгосрочных, проспективных, рандомизированных контролируемых клинических исследований (продолжительность каждого исследования > 3 лет, в общей сложности 9 620 пациентов) (см. Рис. 1). У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (исследование DREAM), хотя частота сердечно-сосудистых событий была выше среди пациентов, рандомизированных на росиглитазон в комбинации с рамиприлом, чем среди пациентов, рандомизированных только на рамиприл, не наблюдалось статистически значимых различий для MACE и его компонентов между росиглитазоном и плацебо.. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые начинали монотерапию пероральными препаратами (ADOPT trial), не наблюдалось статистически значимых различий по MACE и его компонентам между росиглитазоном и метформином или сульфонилмочевиной

Рис. 1: Соотношение рисков для риска развития БУЛАВА, Инфаркта Миокарда и Общей смертности при применении Росиглитазона по сравнению с Контрольной Группой в Долгосрочных Исследованиях

Сердечно-Сосудистые События В Группе Из 52 Клинических Испытаний

В метаанализе 52 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффективности снижения уровня глюкозы при сахарном диабете 2 типа (средняя продолжительность 6 месяцев), наблюдалось статистически значимое повышение риска инфаркта миокарда при применении росиглитазона по сравнению с объединенными компараторами [0.4% против 0.3%, ИЛИ 1.8, (95% ДИ: 1.03, 3.25)]. Статистически незначимое повышение риска развития БУЛАВЫ наблюдалось при применении росиглитазона по сравнению с объединенными компараторами (OR 1.44, 95% ДИ: 0.95, 2.20). В плацебо-контролируемых исследованиях статистически значимо повышался риск развития инфаркта миокарда [0.4% против 0.2%, ИЛИ 2.23 (95% ДИ: 1.14, 4.64)] и статистически незначимый повышенный риск развития БУЛАВЫ [0.7% против 0.5%, ИЛИ 1.53 (95% ДИ: 0.94, 2.54)] с росиглитазоном наблюдались. В активно контролируемых исследованиях не было выявлено повышенного риска развития инфаркта миокарда или БУЛАВЫ

Смертность При Наблюдательных Исследованиях Росиглитазона По Сравнению С Пиоглитазоном

Три наблюдательных исследования у пожилых больных сахарным диабетом (возраст 65 лет и старше) показали, что росиглитазон статистически значимо повышает риск смертности от всех причин по сравнению с применением пиоглитазона. Одно наблюдательное исследование у пациентов со средним возрастом 54 года не выявило различий в смертности от всех причин между пациентами, получавшими росиглитазон по сравнению с пиоглитазоном, и сообщило о сходных результатах в субпопуляции пациентов старше 65 лет. Еще одно небольшое проспективное наблюдательное исследование не выявило статистически значимых различий в смертности от ССЗ и смертности от всех причин у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с пиоглитазоном

Гипогликемия

Аваглим-это комбинированная таблетка, содержащая росиглитазон и глимепирид, сульфонилмочевину. Все препараты сульфонилмочевины способны вызывать тяжелую гипогликемию. Правильный выбор пациента, дозировка и инструкции важны для предотвращения гипогликемических эпизодов. Пожилые пациенты особенно чувствительны к гипогликемическому действию сахароснижающих препаратов. Ослабленные или недоедающие пациенты, а также пациенты с надпочечниковой, гипофизарной, почечной или печеночной недостаточностью особенно чувствительны к гипогликемическому действию сахароснижающих препаратов. У этих пациентов рекомендуется начальная доза глимепирида 1 мг, содержащаяся в Аваглиме 4 мг/1 мг, с последующим соответствующим титрованием дозы. Гипогликемия может быть трудно распознана у пожилых людей и у людей, принимающих бета-адреноблокаторы или другие симпатолитические средства. Гипогликемия чаще возникает при недостаточном потреблении калорий, после тяжелой или длительной физической нагрузки, при приеме алкоголя или при использовании более одного сахароснижающего препарата.

Пациенты, получающие росиглитазон в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть подвержены риску развития гипогликемии, и может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины.

Отек

Аваглим следует применять с осторожностью у пациентов с отеками. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, получавших 8 мг росиглитазона один раз в день в течение 8 недель, наблюдалось статистически значимое увеличение медианного объема плазмы по сравнению с плацебо.

Поскольку тиазолидиндионы, включая росиглитазон, могут вызывать задержку жидкости, которая может усугубить или привести к застойной сердечной недостаточности, Аваглим следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов сердечной недостаточности.

В контролируемых клинических исследованиях пациентов с сахарным диабетом 2 типа сообщалось о легких и умеренных отеках у пациентов, получавших росиглитазон, и они могут быть связаны с дозой. Пациенты с продолжающимся отеком чаще имели побочные явления, связанные с отеком, если начинали комбинированную терапию инсулином и росиглитазоном. Применение Аваглима в комбинации с инсулином не рекомендуется.

Увеличение веса

Дозозависимое увеличение массы тела наблюдалось при применении Аваглима, только росиглитазона и росиглитазона вместе с другими гипогликемическими средствами (см. Таблицу 2). Механизм увеличения веса неясен, но, вероятно, включает в себя сочетание задержки жидкости и накопления жира.

Таблица 2: Изменения веса (кг) От исходного уровня в Конечной точке Во время Клинических испытаний [Медиана (25-й, 75-Й Процентили)]

В 4 - 6-летнем сравнительном исследовании монотерапии (ADOPT) у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа, ранее не получавших антидиабетических препаратов, медиана изменения веса (25-й, 75-й процентили) от исходного уровня через 4 года составила 3,5 кг (0,0, 8,1) для росиглитазона, 2,0 кг (-1,0, 4,8) для глибурида и -2,4 кг (-5,4, 0,5) для метформина.

В постмаркетинговом опыте применения росиглитазона отдельно или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами были редкие сообщения о необычно быстром увеличении веса и увеличении, превышающем то, что обычно наблюдается в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны быть оценены на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.

Печеночные эффекты

При применении сульфонилмочевины, включая глимепирид, в редких случаях может наблюдаться повышение уровня печеночных ферментов. В отдельных случаях сообщалось о нарушении функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также о гепатите (который также может привести к печеночной недостаточности).

Ферменты печени следует измерять до начала терапии Аваглимом у всех пациентов и периодически после этого в соответствии с клиническим заключением медицинского работника.

Терапию Аваглимом не следует начинать у пациентов с повышенным исходным уровнем печеночных ферментов (АЛТ > 2.5X верхний предел нормы). Пациенты с умеренно повышенным уровнем печеночных ферментов (уровень АЛТ ≤ 2.5X верхняя граница нормы) в исходном состоянии или во время терапии Аваглимом следует оценить причину повышения уровня печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии Аваглимом у пациентов с умеренным повышением уровня печеночных ферментов следует проводить с осторожностью и включать тщательное клиническое наблюдение, включая более частый мониторинг уровня печеночных ферментов, чтобы определить, исчезает ли повышение уровня печеночных ферментов или ухудшается. Если в какой-либо момент уровень АЛТ повышается до > 3Х верхней границы нормы у пациентов, получающих терапию Аваглимом, уровень печеночных ферментов следует как можно скорее перепроверить. Если уровень АЛТ остается > 3-кратного верхнего предела нормы, терапию Аваглимом следует прекратить

Если у какого-либо пациента развиваются симптомы, указывающие на печеночную дисфункцию, которые могут включать необъяснимую тошноту, рвоту, боль в животе, усталость, анорексию и/или темную мочу, следует проверить печеночные ферменты. Решение о том, продолжать ли пациенту терапию Аваглимом, должно основываться на клиническом суждении до проведения лабораторных исследований. Если наблюдается желтуха, медикаментозную терапию следует прекратить.

Макулярный отек

Макулярный отек был зарегистрирован в постмаркетинговом опыте у некоторых пациентов с диабетом, которые принимали росиглитазон или другой тиазолидиндион. У некоторых пациентов наблюдалось помутнение зрения или снижение остроты зрения, но некоторые пациенты, по-видимому, были диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Большинство пациентов имели периферический отек в то время как макулярный отек был диагностирован. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение макулярного отека после прекращения приема тиазолидиндиона. Пациенты с диабетом должны регулярно проходить осмотры глаз офтальмологом в соответствии со Стандартами медицинской помощи Американской диабетической ассоциации. Кроме того, любой диабетик, который сообщает о каких-либо визуальных симптомах, должен быть немедленно направлен к офтальмологу, независимо от основных лекарств пациента или других физических данных.

Переломы

Долгосрочные исследования (ADOPT и RECORD) показывают повышенную частоту переломов костей у пациентов, особенно женщин, принимающих росиглитазон. Это увеличение частоты было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение всего исследования. Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, произошло в верхней части руки, кисти и стопы. Эти участки перелома отличаются от тех, которые обычно ассоциируются с постменопаузальным остеопорозом (е.г., бедро или позвоночник). Другие исследования показывают, что этот риск может также относиться и к мужчинам, хотя риск перелома у женщин, по-видимому, выше, чем у мужчин. Риск перелома следует учитывать при уходе за пациентами, получающими росиглитазон, и уделять внимание оценке и поддержанию здоровья костей в соответствии с современными стандартами оказания медицинской помощи

Реакции гиперчувствительности

Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на реакцию гиперчувствительности немедленно прекратите прием Аваглима, оцените другие потенциальные причины этой реакции и назначьте альтернативное лечение диабета.

Гематологические эффекты

Снижение уровня гемоглобина и гематокрита происходило дозозависимым образом у взрослых пациентов, получавших росиглитазон. Наблюдаемые изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном.

Гемолитическая анемия

Сульфонилмочевина может вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку глимепирид, входящий в состав Аваглима, является сульфонилмочевиной, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотреть возможность использования альтернативы без сульфонилмочевины. Имеются также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, получавших глимепирид, у которых не было известного дефицита G6PD.

Повышенный Риск Сердечно-Сосудистой Смертности При Применении Сульфонилмочевины

Сообщалось, что прием пероральных гипогликемических препаратов связан с повышением сердечно-сосудистой смертности по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой Diabetes Program (UGDP), долгосрочным проспективным клиническим испытанием, предназначенным для оценки эффективности сахароснижающих препаратов в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были рандомизированы в одну из четырех групп лечения.

UGDP сообщила, что пациенты лечились в течение 5-8 лет диетой плюс фиксированная доза толбутамида (1.5 г в день) имели уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2½ раза выше, чем у пациентов, получавших только диету. Значительного увеличения общей смертности не наблюдалось, но применение толбутамида было прекращено в связи с увеличением сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на разногласия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах глимепирида, а также об альтернативных способах терапии

Хотя в это исследование был включен только один препарат из класса сульфонилмочевины (толбутамид), с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам этого класса, учитывая их близкое сходство по способу действия и химической структуре.

Диабет И Контроль Уровня Глюкозы В Крови

Когда пациент, стабилизированный на любом антидиабетическом режиме, подвергается стрессу, такому как лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, может произойти временная потеря гликемического контроля. В такие моменты может возникнуть необходимость в отмене Аваглима и временном введении инсулина. Аваглим может быть восстановлен после разрешения острого эпизода.

Для контроля терапевтического ответа следует проводить периодические измерения уровня глюкозы натощак и HbA1c.

Овуляция

Терапия росиглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией в пременопаузе. В результате эти пациентки могут подвергаться повышенному риску беременности при приеме росиглитазона. Таким образом, следует рекомендовать адекватную контрацепцию у женщин в пременопаузе. Этот возможный эффект не был специально исследован в клинических испытаниях, поэтому частота этого явления неизвестна.

Хотя гормональный дисбаланс был замечен в доклинических исследованиях , клиническое значение этого открытия неизвестно. Если непредвиденные нарушения менструальной функции наступает, польза от продолжения терапии филграстимом без добавок политики должны быть пересмотрены.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA в маркировку пациента (Руководство по лекарствам).

Существует множество лекарств, доступных для лечения диабета 2 типа. Преимущества и риски каждого доступного лекарства от диабета должны быть приняты во внимание при выборе конкретного лекарства от диабета для данного пациента.

Пациенты должны быть проинформированы о следующем:

• Аваглим не рекомендуется применять пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью.
• Метаанализ в основном краткосрочных исследований показал повышенный риск развития инфаркта миокарда при применении росиглитазона по сравнению с плацебо. Данные длительных клинических исследований росиглитазона по сравнению с другими антидиабетическими препаратами (метформин или сульфонилмочевина), включая исследование сердечнососудистых исходов (записи), не выявили различий в общей смертности или основных неблагоприятных сердечнососудистых событиях (Булава) и их компонентах.
• Аваглим не рекомендуется пациентам, принимающим инсулин.
• Лечение сахарного диабета 2 типа должно включать контроль диеты. Ограничение калорий, потеря веса и физические упражнения необходимы для правильного лечения диабетика, потому что они помогают улучшить чувствительность к инсулину. Это важно не только при первичном лечении сахарного диабета 2 типа, но и при поддержании эффективности медикаментозной терапии.
• Важно придерживаться диетических инструкций и регулярно сдавать анализы на глюкозу и гликозилированный гемоглобин (HbA1c). Это может занять 2 недели, чтобы увидеть снижение уровня глюкозы в крови и от 2 до 3 месяцев, чтобы увидеть полный эффект Аваглима.
• Риски гипогликемии, ее симптомы и лечение, а также условия, предрасполагающие к ее развитию, должны быть объяснены пациентам и членам их семей.
• Кровь будет взята для проверки функции печени до начала терапии и периодически после этого в соответствии с клиническим заключением медицинского работника. Пациенты с необъяснимыми симптомами тошноты, рвоты, боли в животе, усталости, анорексии или темной мочи должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу.
• Пациенты, которые испытывают необычно быстрое увеличение веса или отеки, или у которых развивается одышка или другие симптомы сердечной недостаточности во время приема Аваглима, должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу.
• Аваглим следует принимать с первым приемом пищи в течение дня.
• Терапия росиглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией в пременопаузе. В результате эти пациентки могут подвергаться повышенному риску беременности при приеме Аваглима. Таким образом, следует рекомендовать адекватную контрацепцию у женщин в пременопаузе. Этот возможный эффект не был специально исследован в клинических испытаниях, поэтому частота этого явления неизвестна.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Никаких исследований на животных с Аваглимом не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных только с росиглитазоном или глимепиридом.

Росиглитазон: Канцерогенез: 2-летнее исследование канцерогенности было проведено на мышах Charles River CD-1 в дозах 0,4, 1,5 и 6 мг/кг/сут в рационе (самая высокая доза, эквивалентная примерно 12-кратной AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). Крысам Спрэга-Доули вводили в течение 2 лет перорально в дозах 0,05 мг/кг/сут, 0,3 мг/кг/сут и 2 мг/кг/сут (максимальная доза, эквивалентная приблизительно 10 и 20-кратной AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека для самцов и самок крыс соответственно).

Росиглитазон не был канцерогенен у мышей. Наблюдалось увеличение частоты развития жировой гиперплазии у мышей в дозах ≥ 1,5 мг/кг/сут (примерно в 2 раза превышающей человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). У крыс наблюдалось значительное увеличение частоты доброкачественных опухолей жировой ткани (липом) при дозах ≥ 0,3 мг/кг/сут (примерно в 2 раза превышающих человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). Эти пролиферативные изменения у обоих видов считаются обусловленными стойкой фармакологической сверхстимуляцией жировой ткани.

Мутагенез: Росиглитазон не был мутагенным или кластогенным в искусственный бактериальные анализы на мутацию гена, искусственный тест на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека, в естественных условиях мышиный микроядерный тест и в естественных условиях/искусственный крысиный УДС-анализ. Наблюдалось небольшое (примерно в 2 раза) увеличение мутации в искусственный анализ лимфомы мыши при наличии метаболической активации.

Нарушение Фертильности: Росиглитазон не оказывал влияния на спаривание или фертильность самцов крыс, получавших до 40 мг/кг/сут (приблизительно в 116 раз больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). Росиглитазон изменял эстральную цикличность (2 мг/кг/сут) и снижал фертильность (40 мг/кг/сут) самок крыс в сочетании с более низкими уровнями прогестерона и эстрадиола в плазме крови (приблизительно в 20 и 200 раз превышающими AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека соответственно). При 0 таких эффектов отмечено не было.2 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза больше AUC человека при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека). У молодых крыс, получавших дозу от 27 дней до половой зрелости (до 40 мг/кг/сут), не наблюдалось никакого влияния на репродуктивную функцию самцов или на эстральную цикличность, спариваемость или частоту беременности у самок (приблизительно в 68 раз превышающую человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе). У обезьян росиглитазон (0.6 и 4.6 мг/кг/сут, приблизительно в 3 и 15 раз превышающая человеческую AUC при максимальной рекомендуемой суточной дозе человека соответственно) уменьшала повышение уровня фолликулярного эстрадиола в сыворотке крови с последующим снижением уровня лютеинизирующего гормона, снижением уровня прогестерона в лютеиновой фазе и аменореей.. Механизм этих эффектов, по-видимому, заключается в прямом ингибировании стероидогенеза яичников

Глимепирид: Канцерогенез: Исследования на крысах в дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полном корме (примерно в 340 раз превышающих максимальную рекомендуемую человеческую дозу, исходя из площади поверхности) в течение 30 месяцев не показали никаких признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, что было связано с дозой и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Образование аденомы у мышей не наблюдалось при дозе 320 ppm в полном корме, или от 46 до 54 мг/кг массы тела в сутки. Это примерно в 35 раз превышает максимальную рекомендуемую человеку дозу в 8 мг один раз в день в зависимости от площади поверхности.

Мутагенез: Глимепирид не был мутагенным в батарее искусственный и в естественных условиях исследования мутагенности (тест Эймса, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест микроядер мыши).

Нарушение фертильности: Не было обнаружено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг/кг массы тела ( > 1700 раз превышающей максимальную рекомендуемую человеческую дозу в зависимости от площади поверхности). Глимепирид не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 4000 мг/кг массы тела (примерно в 4000 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в зависимости от площади поверхности).

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория С

Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери или других неблагоприятных исходов независимо от воздействия лекарств. Этот фоновый риск повышается при беременности, осложненной гипергликемией, и может быть снижен при хорошем метаболическом контроле. Пациенткам с сахарным диабетом или гестационным диабетом в анамнезе необходимо поддерживать хороший метаболический контроль до зачатия и на протяжении всей беременности. У таких пациентов необходим тщательный контроль уровня глюкозы. Большинство экспертов рекомендуют использовать монотерапию инсулином во время беременности для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме. Аваглим следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода

Данные

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Аваглима или его отдельных компонентов у беременных женщин не проводилось. Сообщалось, что Росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода. Клиническое значение этих находок неизвестно.

Исследования на животных

Никаких исследований на животных с Аваглимом не проводилось. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с росиглитазоном или глимепиридом индивидуально.

Росиглитазон: Не было никакого эффекта на имплантацию или эмбрион при лечении росиглитазоном на ранних сроках беременности у крыс, но лечение в середине поздней беременности было связано с

Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки:

• Сердечная Недостаточность При Применении Росиглитазона
• Основные Неблагоприятные Сердечно-Сосудистые события
• Гипогликемия
• Отек
• Увеличение веса
• Печеночные эффекты
• Макулярный отек
• Переломы
• Реакции гиперчувствительности
• Гематологические эффекты
• Гемолитическая анемия
• Повышенный риск сердечно-сосудистой смертности при применении препаратов сульфонилмочевины
• Овуляция

Клинический Опыт Судебного Разбирательства

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Пациенты С Недостаточным Гликемическим Контролем На Диете и Физических Упражнениях

В таблице 3 обобщены нежелательные явления, встречающиеся с частотой ≥ 5% в любой группе лечения в 28-недельном двойном слепом исследовании Аваглима у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, неадекватно контролируемых диетой и физическими упражнениями. Пациенты в этом исследовании были начаты с Аваглима 4 мг/1 мг, росиглитазона 4 мг или глимепирида 1 мг. Дозы могут быть увеличены с интервалом в 4 недели для достижения максимальной общей суточной дозы 4 мг/4 мг или 8 мг/4 мг для Аваглима, 8 мг для монотерапии росиглитазоном или 4 мг для монотерапии глимепиридом.

Таблица 3: Нежелательные явления ( ≥ 5% в любой группе лечения), о которых сообщили Пациенты С Неадекватным гликемическим контролем на диете и физических упражнениях в 28-Недельном Двойном слепом клиническом исследовании Аваглима

Сообщалось, что гипогликемия в целом была легкой или умеренной по интенсивности, и ни одно из зарегистрированных случаев гипогликемии не привело к отказу от участия в исследовании. Гипогликемия, требующая парентерального лечения (то есть внутривенного введения глюкозы или глюкагона), наблюдалась у 3 (0,7%) пациентов, получавших Аваглим.

Отек отмечался у 3,2% пациентов, получавших Аваглим, 3,0% - только росиглитазон и 2,3% - только глимепирид.

Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 1 (0,2%) пациента, получавшего Аваглим, и у 1 (0,4%) пациента, получавшего монотерапию росиглитазоном.

Пациенты, Получавшие Росиглитазон, Добавляли К Монотерапии Сульфонилмочевиной И Другой Опыт Применения Росиглитазона Или Глимепирида

Исследования с использованием росиглитазона в сочетании с сульфонилмочевиной обеспечивают поддержку применения Аваглима. Данные о побочных явлениях этих исследований, в дополнение к побочным явлениям, зарегистрированным при применении росиглитазона и глимепирида, представлены ниже.

Росиглитазон: Наиболее частыми нежелательными явлениями при монотерапии росиглитазоном ( ≥ 5%) были инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль. В целом типы нежелательных явлений, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона к сульфонилмочевине, были аналогичны таковым при монотерапии росиглитазоном. В контролируемых исследованиях комбинированной терапии сульфонилмочевиной сообщалось о легких и умеренных гипогликемических симптомах, которые, по-видимому, связаны с дозой. Несколько пациентов были отозваны из-за гипогликемии ( < 1%), и несколько эпизодов гипогликемии считались тяжелыми ( < 1%).

Случаи анемии и отека, как правило, сообщались чаще при более высоких дозах и, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести и обычно не требовали прекращения лечения росиглитазоном.

Отек отмечался у 4,8% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 1,3% на плацебо и 1,0% на монотерапии сульфонилмочевиной. Частота появления отеков была выше для росиглитазона в дозе 8 мг, добавленного к сульфонилмочевине (12,4%), по сравнению с другими комбинациями, за исключением инсулина. Анемия отмечалась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,7% на плацебо, 0,6% на монотерапии сульфонилмочевиной и 2,3% на росиглитазоне в комбинации с сульфонилмочевиной. В целом типы нежелательных явлений, о которых сообщалось при добавлении росиглитазона к сульфонилмочевине, были аналогичны таковым при монотерапии росиглитазоном.

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой отек отмечался с более высокой частотой в исследованиях комбинации росиглитазон плюс инсулин (инсулин-5,4% и росиглитазон в комбинации с инсулином-14,7%). Сообщения о новом начале или обострении застойной сердечной недостаточности возникали со скоростью 1% для одного инсулина и 2% (4 мг) и 3% (8 мг) для инсулина в комбинации с росиглитазоном.

Длительное исследование Росиглитазона в качестве монотерапии: В 4-6-летнем исследовании (ADOPT) сравнивалось применение росиглитазона (n = 1456), глибурида (n = 1441) и метформина (n = 1454) в качестве монотерапии у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа, которые ранее не получали антидиабетических препаратов. В таблице 4 представлены побочные реакции без учета причинно-следственной связи, показатели выражены на 100 пациенто-лет (PY) воздействия с учетом различий в воздействии пробных препаратов в 3 группах лечения.

Кроме того, переломы были зарегистрированы у большего числа женщин, получавших росиглитазон (9,3%, 2,7/100 пациенток-лет), по сравнению с глибуридом (3,5%, 1,3/100 пациенток-лет) или метформином (5,1%, 1,5/100 пациенток-лет). Большинство переломов у женщин, получавших росиглитазон, были зафиксированы в области предплечья, кисти и стопы. Наблюдаемая частота переломов у пациентов мужского пола была одинаковой среди 3-х групп лечения.

Таблица 4: Побочные явления на фоне терапии [ ≥ 5 событий/100 Пациенто-лет (РУ)] в любой группе лечения, в которых сообщалось о 4-6-летнем Клиническом исследовании Росиглитазона в качестве монотерапии (принятия)

Долгосрочное исследование Росиглитазона в качестве комбинированной терапии (ЗАПИСЬ): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)-многоцентровое рандомизированное открытое исследование неполноценности у пациентов с диабетом 2 типа, неадекватно контролировавших максимальные дозы метформина или сульфонилмочевины (глибурид, гликлазид или глимепирид), чтобы сравнить время достижения комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки сердечно-сосудистой смерти или сердечно-сосудистой госпитализации между пациентами, рандомизированными на добавление росиглитазона по сравнению с метформином или сульфонилмочевиной.. В исследование были включены пациенты, которые не прошли монотерапию метформином или сульфонилмочевиной, те, кто не прошел монотерапию метформином (n = 2222), были рандомизированы для получения дополнительного росиглитазона (n = 1117) или дополнительного сульфонилмочевины (n = 1105), а те, кто не прошел монотерапию сульфонилмочевиной (n = 2225), были рандомизированы для получения дополнительного росиглитазона (n = 1103) или дополнительного метформина (n = 1122). Пациенты получали лечение с целью достижения целевого уровня HbA1c ≤ 7% на протяжении всего исследования

Средний возраст пациентов в этом исследовании составил 58 лет, 52% из них были мужчинами, а средняя продолжительность наблюдения составила 5,5 года. Росиглитазон не уступал активному контролю в отношении первичной конечной точки сердечно-сосудистой госпитализации или сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,99, 95% ДИ 0,85-1,16). Достоверных различий между группами по вторичным конечным точкам не было, за исключением застойной сердечной недостаточности (см. табл. 5). Частота застойной сердечной недостаточности была значительно выше среди пациентов, рандомизированных на росиглитазон.

Таблица 5: сердечно-сосудистых (СС) исходы протокола судебного заседания

Наблюдалась повышенная частота переломов костей у пациентов, рандомизированных на росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине, по сравнению с теми, кто рандомизирован на метформин плюс сульфонилмочевина (8,3% против 5,3%). Большинство переломов было зафиксировано в верхних и дистальных отделах нижних конечностей. Риск перелома оказался выше у женщин по сравнению с контролем (11,5% против 6,3%), чем у мужчин по сравнению с контролем (5,3% против 4,3%). Дополнительные данные необходимы для определения того, существует ли повышенный риск переломов у мужчин после более длительного периода наблюдения.

Глимепирид: В контролируемых клинических испытаниях глимепиридом лечили около 2800 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этих исследованиях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение не менее 1 года.

В таблице 6 обобщены побочные эффекты, отличные от гипогликемии, которые были зарегистрированы в 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с изучаемым лекарством. Продолжительность лечения варьировала от 13 недель до 12 месяцев. Описанные термины представляют собой те, которые встречались с частотой ≥ 5% среди пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6: Одиннадцать Объединенных Плацебо-Контролируемых исследований В Диапазоне От 13 Недель до 12 Месяцев: Нежелательные явления (Исключая Гипогликемию), Встречающиеся у ≥ 5% Пациентов, Получавших Глимепирид, и с Большей Частотой, чем при применении Плацебо^один

Гипогликемия: В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 14 недель пациенты, уже получавшие терапию сульфонилмочевиной, прошли 3-недельный период вымывания, а затем были рандомизированы на глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо. Пациенты, рандомизированные на глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз в зависимости от переносимости. Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией, одновременное измерение глюкозы не требовалось) составила 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо.. Все эти события были обработаны самостоятельно

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 22 недели пациенты получали начальную дозу глимепирида в дозе 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы плазмы натощак от 90 до 150 мг/дл. Конечные суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6, или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) для глимепирида по сравнению с плацебо составила 19,7% против 3,2%. Все эти события были обработаны самостоятельно.

Увеличение веса: Глимепирид, как и все сульфонилмочевины, может вызвать увеличение веса.

Аллергические Реакции: В клинических исследованиях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут разрешиться, несмотря на продолжающееся лечение глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок).

Отклонения Лабораторных Показателей

Росиглитазон

Гематологические: Снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита происходило дозозависимым образом у взрослых пациентов, получавших росиглитазон (среднее снижение в отдельных исследованиях достигало 1.0 г/дЛ гемоглобина и целых 3.3% гематокрит). Изменения произошли в основном в течение первых 3 месяцев после начала терапии росиглитазоном или после увеличения дозы росиглитазона. Время течения и величина снижения были аналогичны у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона и других гипогликемических средств или монотерапию росиглитазоном. Количество лейкоцитов также несколько снизилось у взрослых пациентов, получавших росиглитазон. Снижение гематологических показателей может быть связано с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном

Липиды: Изменения липидов сыворотки крови наблюдались после лечения росиглитазоном у взрослых.

Уровень трансаминаз в сыворотке крови: В предварительных клинических испытаниях у 4598 пациентов, получавших росиглитазон, охватывающих примерно 3600 пациенто-лет воздействия, не было никаких доказательств лекарственной гепатотоксичности.

В контролируемых исследованиях до утверждения 0,2% пациентов, получавших росиглитазон, имели обратимое повышение АЛТ > 3Х верхней границы нормы по сравнению с 0,2% на плацебо и 0,5% на активных компараторах. Повышение АЛТ у пациентов, получавших росиглитазон, было обратимым. Гипербилирубинемия была обнаружена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,9% пациентов, получавших плацебо, и 1% пациентов, получавших активные компараторы. В предварительных клинических испытаниях не было случаев идиосинкразических лекарственных реакций, приводящих к печеночной недостаточности.

В 4-6-летнем исследовании ADOPT пациенты, получавшие в качестве монотерапии росиглитазон (4954 пациента-года воздействия), глибурид (4244 пациента-года воздействия) или метформин (4906 пациентов-лет воздействия), имели одинаковую частоту повышения АЛТ до > 3-кратного верхнего предела нормы (0,3 на 100 пациентов-лет воздействия).

В РЕКОРДНОМ исследовании пациенты, рандомизированные на росиглитазон в дополнение к метформину или сульфонилмочевине (10 849 лет воздействия) и на метформин плюс сульфонилмочевина (10 209 лет воздействия), имели скорость повышения АЛТ до ≥ 3-кратного верхнего предела нормы примерно 0,2 и 0,3 на 100 лет воздействия соответственно.

Глимепирид: Уровень сывороточных трансаминаз: В 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровень сывороточного АЛТ > 2 РАЗА превышал верхнюю границу референтного диапазона.

Опыт Постмаркетингового Применения

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний, описанные ниже события были выявлены во время использования Аваглима или его отдельных компонентов после одобрения. Поскольку эти события сообщаются добровольно из популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или всегда установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Росиглитазон: У пациентов, получающих терапию тиазолидиндионом, сообщалось о серьезных нежелательных явлениях с летальным исходом или без него, потенциально связанных с увеличением объема (например, застойная сердечная недостаточность, отек легких и плевральный выпот).

Имеются постмаркетинговые сообщения о применении росиглитазона при гепатите, повышении уровня печеночных ферментов в 3 и более раз выше верхней границы нормы и печеночной недостаточности с летальным исходом и без него, хотя причинно-следственная связь не установлена.

Имеются постмаркетинговые сообщения с росиглитазоном о сыпи, зуде, крапивнице, ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, синдроме Стивенса-Джонсона и новом появлении или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения.

Глимепирид

• Серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
• Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом G6PD и без него
• Нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности
• Поздняя кожная Порфирия, реакций фоточувствительности и аллергические васкулиты
• Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения
• Тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с количеством тромбоцитов менее 10 000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура
• Реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции
• Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (также многое другое), чаще всего у пациентов, принимающих другие лекарства или имеющих заболевания, которые, как известно, вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождение антидиуретического гормона.

Росиглитазон

Имеются ограниченные данные о передозировке у людей. В клинических испытаниях на добровольцах росиглитазон вводили однократно перорально в дозах до 20 мг и хорошо переносили. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента.

Глимепирид

Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может вызвать тяжелую гипогликемию. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральной глюкозой. Тяжелые гипогликемические реакции представляют собой неотложную медицинскую помощь, требующую немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенным введением глюкозы. Постоянное наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, поскольку гипогликемия может повториться после очевидного клинического выздоровления.

Липидные профили росиглитазона и глимепирида в клиническом исследовании пациентов с неадекватным гликемическим контролем на диете и физических нагрузках соответствовали известному профилю каждой монотерапии. Аваглим был связан с повышением уровня ЛПВП и ЛПНП (от 3% до 4% для каждого) и снижением уровня триглицеридов (-4%), которые не считались клинически значимыми.

Картина изменений ЛПНП и ЛПВП после терапии росиглитазоном у пациентов, ранее получавших сульфонилмочевину, в целом была аналогична таковой при монотерапии росиглитазоном. Росиглитазон в качестве монотерапии был связан с повышением общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП и снижением содержания свободных жирных кислот. Изменения триглицеридов во время терапии росиглитазоном были переменными и, как правило, статистически не отличались от контроля плацебо или глибурида.

В исследовании биоэквивалентности Аваглима 4 мг/4 мг площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) росиглитазона после однократного приема комбинированной таблетки были биоэквивалентны росиглитазону 4 мг одновременно с глимепиридом 4 мг натощак. AUC глимепирида после однократного приема натощак 4 мг/4 мг была эквивалентна глимепириду, одновременно вводимому с росиглитазоном, в то время как Cmax была на 13% ниже при введении в виде комбинированной таблетки (см. Таблицу 7).

Таблица 7: Фармакокинетические параметры Росиглитазона и Глимепирида (N = 28)

Скорость и степень всасывания как росиглитазонового компонента, так и глимепирид-компонента Аваглима при приеме с пищей были эквивалентны скорости и степени всасывания росиглитазона и глимепирида при одновременном приеме в виде отдельных таблеток с пищей.

Поглощение

AUC и Смах глимепирида в повышенной дозе-пропорциональным образом, после введения без добавок политики 4 мг/1 мг, 4 мг/2 мг и 4 мг/4 мг. Введение Аваглима в состоянии кормления не приводило к изменению общей экспозиции росиглитазона, однако Cmax росиглитазона снижался на 32% по сравнению с состоянием натощак. Наблюдалось увеличение как AUC (19%), так и Cmax (55%) глимепирида в состоянии питания по сравнению с состоянием натощак.

Росиглитазон: Абсолютная биодоступность росиглитазона составляет 99%. Пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются примерно через 1 час после приема препарата. Cmax и AUC росиглитазона увеличиваются пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Глимепирид: Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых людей и с многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали пиковые концентрации препарата (Cmax) через 2-3 часа после приема дозы. При приеме глимепирида во время еды средние значения Cmax и AUC снижались на 8% и 9% соответственно.

Глимепирид не накапливается в сыворотке крови после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не различается между здоровыми испытуемыми и пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 мг до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.

У здоровых испытуемых внутри - и межиндивидуальные вариабельности фармакокинетических параметров глимепирида составляли от 15 до 23% и от 24 до 29% соответственно.

Распределение

Росиглитазон: Средний (CV%) пероральный объем распределения (Vss/F) росиглитазона составляет приблизительно 17,6 (30%) литра, основанный на популяционном фармакокинетическом анализе. Росиглитазон примерно на 99,8% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином.

Глимепирид: После внутривенного (внутривенного) введения у здоровых испытуемых объем распределения (Vd) составлял 8,8 л (113 мЛ/кг), а общий клиренс тела (CL) - 47,8 мЛ/мин. Связывание с белками составляло более 99,5%.

Метаболизм И Экскреция

Росиглитазон: Росиглитазон интенсивно метаболизируется, при этом неизмененный препарат не выводится с мочой. Основными путями метаболизма были N-деметилирование и гидроксилирование с последующим конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Все циркулирующие метаболиты значительно менее эффективны, чем исходные, и поэтому не ожидается, что они будут способствовать инсулинсенсибилизирующей активности росиглитазона. Искусственный данные показывают, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом 2C8 цитохрома Р450 (CYP), причем CYP2C9 участвует в качестве второстепенного пути. После перорального или внутривенного введения [¹⁴C]росиглитазон малеат, примерно 64% и 23% дозы выводились с мочой и калом соответственно. Период полураспада плазмы [¹⁴C]соответствующий материал варьировался от 103 до 158 часов. Период полувыведения составляет от 3 до 4 часов и не зависит от дозы.

Глимепирид: Глимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после внутривенного или перорального введения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметильное производное (М1) и карбоксильное производное (М2). Цитохром Р450 2С9 участвует в биотрансформации глимепирида в М1. М1 далее метаболизируется в М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. М2-это не активен. У животных М1 обладает примерно 1/3 фармакологической активности глимепирида, но неясно, приводит ли М1 к клинически значимым эффектам на уровень глюкозы в крови у человека.

Когда [¹⁴Глимепирид был дан перорально 3 здоровым субъектам мужского пола, примерно 60% общей радиоактивности было восстановлено в моче в течение 7 дней. На долю М1 и М2 приходилось от 80 до 90% радиоактивности, выделяемой с мочой. Соотношение М1 к М2 в моче составляло приблизительно 3:2 у двух испытуемых и 4:1 у одного. Примерно 40% общей радиоактивности было восстановлено в фекалиях, а M1 и M2 (преобладающие) составляли около 70% от той, что была восстановлена в фекалиях. Ни один родительский препарат не был выделен из мочи или кала. После внутривенного введения препарата у пациентов не наблюдалось значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1.