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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
O zipio-G é indicado como um complemento à dieta e ao exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 que já foram tratados com tiazolidinediona e sulfonilureia ou que têm controle insuficiente do açúcar no sangue têm uma tiazolidinediona isoladamente ou uma sulfonilureia isoladamente.
Restrições importantes de aplicação
A pioglitazona tem seus efeitos anti-hiperglicêmicos apenas na presença de insulina endógena. O zipio-G não deve ser utilizado para tratar a diabetes tipo 1 ou a cetoacidose diabética, pois não seria eficaz nessas configurações.
Cuidado Em pacientes com doença hepática.
Recomendações para todos os pacientes
Zipio-G deve ser tomado uma vez ao dia com a primeira refeição principal.
Os comprimidos de Zipio-G estão disponíveis como 30 mg de pioglitazona mais 2 mg de glimepirida ou 30 mg de pioglitazona mais 4 mg de comprimido de glimepirida., gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg / 2 mg uma vez ao dia e ajustado após avaliar a adequação da resposta terapêutica. Observe a hipoglicemia por uma a duas semanas devido ao possível efeito sobreposto do medicamento.
Monitore cuidadosamente os pacientes quanto a hipoglicemia e efeitos colaterais de retenção de líquidos, como ganho de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca após o início do zipio-G ou o aumento de doses.
Os exames hepáticos (serumalanina e aspartataminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubina total) devem ser realizados antes do início do zipio-G. O monitoramento regular de rotina dos exames de fígado durante o tratamento com zipio-G não é recomendado em pacientes sem doença hepática. Os doentes que tiveram compromisso hepático antes de Zipio-G ou que tiveram compromisso hepático durante o tratamento com Zipio-G devem ser tratados como descrito nos avisos e precauções.
Uso simultâneo com secreção de insulina ou insulina
Se um paciente que é co-administrado com Zipio-G e um secretago de insulina tiver hipoglicemia, a dose do secretago da insulina deve ser reduzida.
Se um paciente que é co-administrado com zipio-G e insulina tem hipoglicemia, a dose de insulina deve ser reduzida em 10% a 25%. Ajustes adicionais à dose de insulina devem ser individualizados com base na reação glicêmica.
Uso simultâneo com fortes inibidores do CYP2C8
A administração concomitante de pioglitazona e gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, aumenta a exposição à pioglitazona 3 vezes. Portanto, a dose máxima recomendada de pioglitazona é de 15 mg por dia em combinação com gemfibrozil ou outros inibidores fortes do CYP2C8. Se o gemfibrozil ou outros inibidores do CYP2C8 precisarem ser administrados ao mesmo tempo, os pacientes devem mudar para componentes individuais do Zipio-G, porque a dose mínima de pioglitazona no Zipio-G excede 15 mg, veja EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS e FARMACOLOGIA CLÍNICA].
Uso simultâneo com colesevelam
Quando o colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Portanto, Zipio-G deve ser administrado pelo menos quatro horas antes do colesevelam, veja EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS e FARMACOLOGIA CLÍNICA].
- Introdução a pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida nas classes III ou IV da NYHA.
- Use em pacientes com hipersensibilidade conhecida à pioglitazona, glimepirida ou outro componente do zipio-G .
- Uso em pacientes com histórico conhecido de reação alérgica a derivados da sulfonamida.
As reações de hipersensibilidade relatadas com glimepirida incluem erupções cutâneas com ou sem prurido e reações mais graves (por exemplo,. anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispnéia)
AVISO
Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Insuficiência cardíaca
Pioglitazona
Como outras tiazolidinediona, a pioglitazona pode causar retenção de líquidos relacionada à dose quando usada sozinha ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, e é mais comum no zipio-G em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar a insuficiência cardíaca congestiva ou agravá-la. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva, ela deve ser tratada de acordo com os padrões atuais de atendimento, e a descontinuação ou redução da dose de Zipio-G deve ser considerada.
Hipoglicemia
Glimepirida
Todas as sulfonilureias, incluindo a glimepirida, um componente do zipio-G, podem causar hipoglicemia grave. A capacidade do paciente de se concentrar e reagir pode ser afetada pela hipoglicemia. Essas deficiências podem representar um risco em situações em que essas habilidades são particularmente importantes, por exemplo. ao dirigir ou operar outras máquinas. A hipoglicemia grave pode levar à perda de consciência ou cãibras e pode levar a um comprometimento temporário ou permanente da função ou morte do cérebro.
Os pacientes devem ser criados para reconhecer e tratar a hipoglicemia. Tenha cuidado ao iniciar e aumentar as doses de zipio-G em pacientes que podem estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo,. idosos, pacientes com insuficiência renal, pacientes com outros medicamentos antidiabéticos). Pacientes enfraquecidos ou desnutridos e pacientes com glândulas supra-renais, disfunção hipofisária ou hepática são particularmente suscetíveis aos efeitos hipoglicêmicos dos medicamentos que reduzem a glicose. A hipoglicemia também é mais comum quando a ingestão de calorias é baixa, após treinamento pesado ou prolongado ou quando o álcool é tomado.
Os sintomas de alerta precoce da hipoglicemia podem variar ou ser menos pronunciados em pacientes com neuropatia autonômica, idosos e em pacientes que tomam medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros simpatolíticos. Essas situações podem levar a hipoglicemia grave antes que o paciente esteja ciente da hipoglicemia.
Reações de hipersensibilidade
Glimepirida
Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com glimepirida, um componente do Zipio-G, incluindo reações graves como anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, pare o Zipio-G imediatamente, procure outras causas possíveis da reação e introduza tratamento alternativo para o diabetes.
Risco potencialmente aumentado de mortalidade cardiovascular com sulfonilureias
Glimepirida
Foi relatado que drogas hipoglicêmicas orais estão associadas ao aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com a dieta isolada ou a dieta mais insulina. Este aviso é baseado no estudo do Programa de Diabetes do Grupo Universitário (UGDP), um estudo clínico prospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia dos medicamentos que diminuem a glicose para prevenir ou retardar complicações vasculares em pacientes com diabetes não dependente de insulina. O estudo incluiu 823 pacientes que foram designados para um dos quatro grupos de tratamento.
O UGDP relatou que os pacientes tratados com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida por 5 a 8 anos (1,5 gramas por dia) tiveram uma taxa de mortalidade cardiovascular cerca de 2,5 vezes o número de pacientes tratados apenas com dieta. Não foi observado aumento significativo na mortalidade geral, mas o uso de tolbutamida foi interrompido devido ao aumento da mortalidade cardiovascular, o que limitou a possibilidade de o estudo mostrar um aumento na mortalidade geral. Apesar da interpretação controversa desses resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base apropriada para esse aviso. O paciente deve ser informado sobre os riscos e benefícios potenciais dos comprimidos de glimepirida e opções terapêuticas alternativas.
Embora apenas um medicamento da classe sulfonilureia (tolbutamida) tenha sido incluído neste estudo, é aconselhável, por razões de segurança, que esse aviso também possa ser aplicado a outros medicamentos hipoglicêmicos orais dessa classe devido à sua estreita semelhança no modo de ação e na estrutura química.
Efeitos hepáticos
Pioglitazona
Houve relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes recebendo pioglitazona, embora os relatórios contenham informações insuficientes necessárias para determinar a causa provável. Até o momento, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por medicamentos no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona.
Pacientes com diabetes tipo 2 podem ter uma doença hepática gordurosa ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca episódica, o que pode causar disfunção hepática, e você também pode ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou gerenciadas. Portanto, recomenda-se manter um painel de teste hepático (serumalaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) antes de iniciar a terapia com zipio-G e avaliar o paciente. Zipio-G deve ser usado com cautela em pacientes com exames hepáticos anormais.
Meça imediatamente os testes hepáticos em pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Nesse contexto clínico, o tratamento com zipio-G deve ser interrompido e um exame deve ser realizado para determinar a causa provável se forem encontrados testes hepáticos anormais no paciente (ALT maior que três vezes o limite superior da faixa de referência). O zipio-G não deve ser reiniciado nesses pacientes sem maiores explicações para as anormalidades nos testes hepáticos.
Pacientes com um VALOR ALT sérico superior a três vezes a faixa de referência com um valor total de bilirrubina sérica superior a duas vezes a faixa de referência sem etiologias alternativas correm risco de danos graves ao fígado induzidos por medicamentos e não devem ser reiniciados no Zipio-G. em pacientes com elevações séricas mais baixas da ALT ou bilirrubina e com uma causa provável alternativa, O tratamento com Zipio-G pode ser usado com cautela.
Bexiga urinária pioglitazona
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, foram observados tumores na bexiga de ratos machos. Além disso, enquanto o ensaio clínico proativo de três anos randomizou 14 pacientes de 2605 (0,54%) para pioglitazona e 5 de 2633 (0,19%) para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes que foram expostos ao medicamento por menos de um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de cuidados posteriores proativos e de observação, a diferença no câncer de bexiga não ocorre entre pacientes que foram randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; [95%]: 0,59-1,72]).
Os resultados relativos ao risco de câncer de bexiga em pacientes expostos à pioglitazona variam entre estudos observacionais; alguns não descobriram risco aumentado de câncer de bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros o fizeram.
Um grande estudo prospectivo de coorte de observação de 10 anos realizado nos Estados Unidos não mostrou um aumento estatisticamente significativo no risco de câncer de bexiga em diabéticos que foram expostos à pioglitazona em comparação com aqueles que nunca foram expostos à pioglitazona (HR = 1, 06 [IC 95% 0, 89-1,26].
Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do Reino Unido mostrou uma relação estatisticamente significativa entre a exposição à pioglitazona e ao câncer de bexiga (HR: 1, 63; [IC 95%: 1, 22-2,19]).
Associações entre a dose cumulativa ou a duração da exposição ao pioglitazona e câncer de bexiga não foram estabelecidas em alguns estudos, incluindo o estudo de observação de 10 anos nos Estados Unidos, mas em outros. Achados e limitações inconsistentes inerentes a esses e outros estudos impedem uma interpretação conclusiva dos dados de observação.
A pioglitazona pode estar associada a um aumento no risco de tumores na bexiga urinária. Não há dados suficientes para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores para tumores da bexiga urinária.
Como resultado, o Zipio-G não deve ser usado em pacientes com câncer de bexiga ativo, e os benefícios do controle do açúcar no sangue sobre riscos desconhecidos de recorrência do câncer com Zipio-G devem ser considerados em pacientes com histórico de câncer de bexiga.
Edema
Pioglitazona
Em ensaios clínicos controlados, o edema foi relatado com mais frequência em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes tratados com placebo e depende da dose. Na experiência pós-comercialização, foram recebidos relatos de edema emergente ou deteriorado.
Zipio-G deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Como a tiazolidinediona, incluindo a pioglitazona, pode causar retenção de líquidos que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca, o Zipio-G deve ser usado com cautela em pacientes com risco de insuficiência cardíaca. Os pacientes tratados com Zipio-G devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Fraturas
Pioglitazona
No estudo clínico proativo (prospectivo sobre pioglitazona em eventos macrovasculares), 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e um histórico de doenças macrovasculares foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633), além de o padrão de atendimento. Durante um acompanhamento médio de 34,5 meses, a incidência de ossos quebrados em mulheres frauda 5,1% (44/870) para pioglitazona versus 2,5% (23/905) para placebo. Essa diferença foi encontrada após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decorrer do estudo. A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino foram fraturas não vertebrais, incluindo a extremidade inferior e a extremidade superior distal. Não foi observado aumento na incidência de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus placebo (2,1%). O risco de fratura deve ser levado em consideração ao cuidar de pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino tratados com Zipio-G, e deve-se tomar cuidado para avaliar e manter a saúde óssea de acordo com os padrões atuais de atendimento.
Anemia hemolítica
Glimepirida
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Como o zipio-G contém glimepirida, que pertence à classe das sulfonilureias, você deve ter cautela em pacientes com deficiência de G6PD e considerar o uso de uma alternativa não-sulfonilureia. Também há relatos pós-comercialização de anemia hemolítica em pacientes que receberam glimepirida e não tiveram deficiência de G6PD.
Edema macular
Pioglitazona
Edema macular foi relatado na experiência pós-comercialização com diabéticos que têm pioglitazona ou outros ganhos de tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas outros foram diagnosticados com um exame oftalmológico de rotina.
A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento do diagnóstico de edema macular. Alguns pacientes tiveram uma melhora no edema macular após a descontinuação da tiazolidinedion.
Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares, realizados por um oftalmologista, de acordo com os padrões atuais de atendimento. Pacientes com diabetes que relatam sintomas visuais devem ser encaminhados a um oftalmologista imediatamente, independentemente do paciente, para medicação subjacente ou outro conhecimento físico.
Resultados macrovasculares
Não houve estudos clínicos que forneçam evidências conclusivas de mitigação de risco macrovascular com Zipio-G
Informações de aconselhamento do paciente
Consulte o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).
- Diga aos pacientes que Zipio-G não é recomendado para pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca.
- Diga aos pacientes que pacientes com insuficiência cardíaca grave (classe III ou IV da NYHA) não podem iniciar o Zipio-G porque os riscos excedem os utilizados nesses pacientes.
- é importante instruir os pacientes a seguir as instruções da dieta e fazer o teste regular de açúcar no sangue e hemoglobina glicosilada. Em tempos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, os requisitos de medicamentos podem mudar e os pacientes devem ser lembrados para procurar aconselhamento médico imediatamente. Os pacientes também devem ser informados sobre os riscos e benefícios potenciais do Zipio-G e opções terapêuticas alternativas.
- Instrua os pacientes a relatar imediatamente sinais de hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou problemas urinários que se desenvolvem ou se intensificam durante o tratamento, pois podem ser causados por câncer de bexiga.
- Antes de iniciar a terapia com Zipio-G, os pacientes e os membros responsáveis da família devem ser explicados pelos riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e pelas condições que os predispõem ao seu desenvolvimento. A terapia combinada de Zipio-G com outros agentes anti-hiperglicêmicos também pode causar hipoglicemia.
- Pacientes que experimentam ganho de peso incomumente rápido ou aparência estéril sob Zipio-G ou que apresentam falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca devem relatar esses sintomas a um médico imediatamente.
- Instrua o paciente a parar de tomar Zipio-G imediatamente e a consultar um médico imediatamente se a náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura não forem resolvidos, pois esses sintomas podem ser causados por hepatotoxicidade.
- Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com pioglitazona, como outras tiazolidinediona, pode levar à gravidez não intencional em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa devido aos seus efeitos na ovulação.
- Os pacientes devem ser instruídos a tomar uma dose única de Zipio-G uma vez ao dia com a primeira refeição principal e instruídos que qualquer alteração na dose deve ser feita apenas com as instruções do seu médico.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram realizadas experiências com animais com Zipio-G. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados individualmente com pioglitazona ou glimepirida.
Pioglitazona
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes a dose oral máxima recomendada em humanos de 45 mg com base em mg / m2). Tumores induzidos por drogas não foram observados em nenhum órgão que não seja a bexiga de ratos machos. Neoplasias benignas e / ou malignas de células de transição foram observadas em ratos machos a 4 mg / kg / dia e acima (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada em humanos com base em mg / m2). Pedras urinárias com irritação e hiperplasia subsequentes foram postuladas como um mecanismo para tumores da bexiga que foram observados em ratos machos. Um estudo mecanicista de dois anos em ratos machos usando acidificação de alimentos para reduzir a formação de cal foi concluído em 2009. A acidificação dos alimentos diminuiu, mas não eliminou alterações hiperplásicas na bexiga. A presença de cálculos piorou a reação hiperplásica à pioglitazona, mas não foi considerada a principal causa de alterações hiperplásicas.
A relevância da bolha encontrada no rato macho para humanos não pode ser excluída.
Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas em doses orais até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 11 vezes a dose oral máxima recomendada em humanos com base em mg / m2). Nenhum órgão observou tumores induzidos por drogas.
O cloridrato de pioglitazona tem sido realizado em vários estudos toxicológicos genéticos, incluindo o ensaio de ames bacterianos, um teste de mutação genética para células de mamíferos (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), um ensaio de citogenética in vitro com células CHL, um ensaio de síntese de DNA não programado e um ensaio de micronúcleo in vivo não mutagênico.
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais até 40 mg / kg de cloridrato de pioglitazona diariamente antes e durante o acasalamento e a gravidez (aproximadamente nove vezes a dose oral máxima recomendada em humanos com base em mg / m2).
Glimepirida
Estudos em ratos em doses de até 5000 partes por milhão (ppm) na alimentação completa (aproximadamente 340 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos, com base na superfície) durante um período de 30 meses não mostraram evidências de carcinogênese. Em camundongos, a administração de glimepirida durante um período de 24 meses levou a um aumento na formação pancreática benigna, que dependia da dose e foi considerada o resultado de estimulação pancreática crônica. Não foi observada formação de adenoma em camundongos com uma dose de 320 ppm em alimentos para animais inteiros ou 46-54 mg / kg de peso corporal / dia. Isso é aproximadamente 35 vezes a dose máxima recomendada pelo homem de 8 mg uma vez ao dia, com base na superfície.
A glimepirida está em vários estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo não mutagênico (teste de nomes, mutação celular somática, aberração cromossômica, síntese de DNA não programada e teste de micronúcleo de camundongo).
Não houve efeito da glimepirida na fertilidade masculina de camundongos em animais expostos a até 2500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 vezes a dose máxima humana recomendada com base na superfície). A glimepirida não teve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 vezes a dose máxima humana recomendada com base na superfície).
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Dados limitados com zipio-G ou pioglitazona em mulheres grávidas não são suficientes para determinar o risco de drogas para defeitos congênitos graves ou abortos. Existem considerações clínicas relacionadas aos efeitos colaterais fetais e neonatais e descontinuação de medicamentos quando a glimepirida é usada durante a gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado durante a gravidez.
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando ratos e coelhos prenhes de pioglitazona durante a organogênese em exposições até 5 ou. 35 vezes a dose clínica de 45 mg, dependendo da superfície do corpo. A administração de glimepirida em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese induziu hipoglicemia materna e também aumentou a mortalidade fetal nas doses 50 (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) da dose clínica de 8 mg, com base na superfície corporal.
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes gestacional com HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença
O diabetes mal controlado durante a gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, natimorto e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de defeitos congênitos graves, natimortos e morbidade relacionada à macrosomia.
Efeitos colaterais fetais / neonatais
Os recém-nascidos de mulheres com diabetes gestacional tratadas com sulfonilureias durante a gravidez podem ter um risco aumentado de ingerir recém-nascidos na unidade de terapia intensiva e podem desenvolver falta de ar, hipoglicemia e lesões de nascimento e ser grandes para a idade gestacional. Hipoglicemia grave persistente de 4-10 dias foi relatada em recém-nascidos nascidos em mães que receberam sulfonilureia no momento do parto e foi relatado que usam agentes de meia-vida prolongados. Observe os recém-nascidos quanto a sintomas de hipoglicemia e falta de ar e trate-os de acordo.
Ajustes de dose durante a gravidez e após o nascimento
O zipio-G deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes do parto esperado devido a relatos de hipoglicemia grave persistente em recém-nascidos nascidos de mães que receberam sulfonilureia no momento do parto.
Dados
Dados em animais
Pioglitazona e glimepirida
Não foram realizados estudos de reprodução animal com os produtos combinados em Zipio-G. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados com os componentes individuais do Zipio-G
Pioglitazona
Pioglitazona, o rato grávida foi administrado durante a organogênese, causado na dose de 20 mg / kg (~ 5 vezes a dose clínica de 45 mg) sem efeitos adversos no desenvolvimento, Contudo, atraso no nascimento e viabilidade embrionária reduzida em 40 e 80 mg / kg ou ≥9 vezes a dose clínica de 45 mg por superfície corporal. Em coelhos prenhes que receberam pioglitazona durante a organogênese, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento a 80 mg / kg (~ 35 vezes a dose clínica de 45 mg) mas reduziu a viabilidade do embrião em 160 mg / kg ou ~ 69 vezes a dose clínica de 45 mg por superfície corporal. Quando ratos grávidas receberam pioglitazona durante o final da gravidez e lactação, ocorreu um atraso no desenvolvimento pós-natal devido à redução do peso corporal na prole em doses maternas de 10 mg / kg e acima ou ≥2 vezes a dose clínica de 45 mg, pela superfície corporal.
Glimepirida
Mortes fetais ocorreram em ratos e coelhos que receberam glimepirida durante a organogênese em doses 50 vezes (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) da dose clínica de 8 mg com base na superfície corporal. Essa fetotoxicidade, que é observada apenas em doses que desencadeiam hipoglicemia materna, está diretamente relacionada aos efeitos farmacológicos (hipoglicêmicos) da glimepirida e foi encontrada de maneira semelhante em outras sulfonilureias.
Aleitamento
Visão geral do risco
Não há informações sobre a presença de pioglitazona ou glimepirida no leite materno, os efeitos no filho amamentado ou os efeitos na produção de leite. Pioglitazona e glimepirida estão presentes no leite de rato; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, os dados em animais não podem prever com segurança o nível de medicamentos no leite materno.
Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados com a necessidade clínica da mãe de Zipio-G e possíveis efeitos adversos no filho amamentado de Zipio-G ou na condição materna subjacente.
Dados
Durante estudos pré e pós-natal em ratos, a glimepirida esteve presente no leite para lactação e nos filhotes de ratos que amamentam soro. Descendentes expostos a altos níveis de glimepirida durante a lactação desenvolveram anormalidades esqueléticas (abreviamento, espessamento e flexão do úmero) durante o período pós-natal.
Mulheres e homens com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Zipio-G em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
O zipio-G não é recomendado em pacientes pediátricos com base nos efeitos colaterais observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca, fraturas e tumores do trato urinário.
Glimepirida
A farmacocinética, eficácia e segurança da glimepirida foram estudadas em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, conforme descrito abaixo. A glimepirida não é recomendada em pacientes pediátricos devido aos seus efeitos adversos no peso corporal e na hipoglicemia.
A farmacocinética de uma única dose de 1 mg de glimepirida foi estudada em 30 pacientes com diabetes tipo 2 (masculino = 7; feminino = 23) entre as idades de 10 e 17. Isso significa (± DP) AUC (0-último) (339 ± 203 ng • h / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) e t1/2 (3,1 ± 1,7 horas) para glimepirida foram comparáveis aos dados históricos de adultos (AUC (0-último) 315 ± 96 ng • h / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL e t1/2 5,3 ± 4,1 horas).
A segurança e eficácia da glimepirida em pacientes pediátricos foram examinadas em um único estudo de 24 semanas, no qual 272 pacientes (8 a 17 anos) com diabetes tipo 2 foram randomizados para glimepirida (n = 135) ou metformina (n = 137). Ambos os pacientes com tratamento ingênuo (pacientes que foram tratados com dieta e exercício por pelo menos duas semanas antes da randomização) e pacientes tratados anteriormente (doentes que foram tratados anteriormente com outros medicamentos antidiabéticos orais durante pelo menos três meses ou que são atualmente tratados com outros medicamentos orais) eram elegíveis para participar. Os pacientes que receberam medicamentos antidiabéticos orais no momento do estudo não desistiram desses medicamentos antes da randomização sem um período de lavagem. A glimepirida foi introduzida em 1 mg e depois em 2, 4 ou 8 mg (última dose média 4 mg) titulado na semana 12, para um pepino de jejum auto-monitorado com alvo de açúcar no sangue <126 mg / dL. A metformina foi iniciada com 500 mg duas vezes ao dia e titulada até 1000 mg duas vezes ao dia na semana 12 (última dose média 1365 mg).
Após 24 semanas de fraude, a diferença média de tratamento com HbA1c entre glimepirida e metformina foi de 0,2%, o que favoreceu a metformina (95% - intervalo de confiança -0, 3% a +0, 6%).
Com base nesses resultados, o estudo não atingiu seu objetivo principal de mostrar uma redução semelhante na HbA1c com glimepirida em comparação com a metformina.
O perfil dos efeitos colaterais em pacientes pediátricos tratados com glimepirida foi semelhante ao observado em adultos.
Eventos hipoglicêmicos documentados por níveis de açúcar no sangue <36 mg / dL foram observados em 4% dos pacientes pediátricos tratados com glimepirida e em 1% dos pacientes pediátricos tratados com metformina. Um paciente em cada grupo de tratamento experimentou um episódio hipoglicêmico grave (a gravidade foi determinada pelo investigador com base nos sinais e sintomas observados).
Aplicação geriátrica
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, o aumento da dose e a dose de manutenção de Zipio-G devem ser conservadores. Pacientes geriátricos devem ser cuidadosamente monitorados quanto à hipoglicemia durante o início da terapia com Zipio-G e qualquer ajuste subsequente da dose.
Pioglitazona
Um total de 92 pacientes (15,2%) tratados com pioglitazona nos três estudos de monoterapia, controlados por placebo, em 16 a 26 semanas, com dupla ocultação e 26 semanas, tinham 65 anos e dois pacientes (0,3%) tinham ≥75 anos. Nas duas semanas de pool-16 a 24 semanas adicionais aos estudos de sulfonilureia, 201 pacientes (18,7%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,8%) tinham ≥75 anos. Nos estudos complementares de 16 a 24 semanas da piscina, 155 pacientes (15,5%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,9%) tinham ≥75 anos. Nos dois estudos combinados de 16 a 24 semanas com insulina, 272 pacientes (25,4%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 22 (2,1%) tinham ≥75 anos. Em proativos, 1068 pacientes (41,0%) tratados com pioglitazona, com idade ≥65 anos e 42 (1,6%) tinham idade ≥75 anos.
Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes idosos e jovens em estudos farmacocinéticos com pioglitazona.
Embora a experiência clínica não tenha encontrado diferenças de eficácia e segurança entre idosos (≥65 anos) e pacientes mais jovens, essas conclusões são limitadas por pequenas amostras para pacientes com idade ≥75 anos.
Glimepirida
Em estudos clínicos com glimepirida, 1053 dos 3491 pacientes (30%) tinham 65 anos. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.
Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre pacientes com diabetes tipo 2 & le; 65 anos (n = 49) e aqueles> 65 anos (n = 42).
A glimepirida é essencialmente excretada no rim. Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter insuficiência renal. Além disso, pode ser difícil detectar hipoglicemia em idosos. Tenha cuidado ao iniciar o Zipio-G e aumentar a dose de Zipio-G nesta população de pacientes.
Compromisso renal
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, os níveis de dose e a dose de manutenção de Zipio-G devem ser conservadores. Durante o início da terapia com Zipio-G e qualquer ajuste subsequente da dose, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à hipoglicemia.
Um estudo de titulação com doses múltiplas foi realizado em 16 pacientes com diabetes tipo 2 e disfunção renal em doses de 1 mg a 8 mg por dia durante três meses. A depuração basal da creatinina foi entre 10 e 60 mL / min. A farmacocinética da glimepirida foi examinada no estudo de titulação com doses múltiplas e os resultados foram consistentes com os observados em pacientes que participaram de um estudo de dose única. Nos dois estudos, a depuração total relativa da glimepirida aumentou quando a função renal foi prejudicada. Ambos os estudos também mostraram que a eliminação dos dois principais metabólitos foi reduzida em pacientes com insuficiência renal.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Hypoglykämie
- Ödem
- Frakturen
- Hämolytische Anämie
klinische Studien Erfahren
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten
| Unerwünschtes Ereignis | Pioglitazon 30 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) |
| Hypoglykämie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
| Infektion der Oberen Atemwege | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
| Gewicht Erhöht | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
| Die Untere Extremität | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
| < | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
| Harnwegsinfektion | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
| < | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
| < | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
| Schmerzen in Gliedmaßen | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).
In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten Placebo
N=259) Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1
Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.
Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo
| % der Patienten | ||
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
| Hypoglykämie | 18.8 | 27.3 |
| 5 | 15.3 | 26.7 |
| Herzinsuffizienz | 6.1 | 8.1 |
| Schmerzen in den Extremitäten | 5.7 | 6.4 |
| Rückenschmerzen | 5.1 | 5.5 |
| Schmerzen in der Brust | 5.0 | 5.1 |
| die Mittlere nachbeobachtungsdauer des Patienten Betrug 34.5 Monate. |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der in dieser Studie gemeldeten Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5. Behandlung-Emergente Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder Iikongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
| Anzahl ( % ) der Probanden | ||
| Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
| Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
| Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
| Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Behandlung-Emergent Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in PROactiveTrial
| Anzahl ( % ) der Patienten | ||
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
| mindestens ein hospitalisiertes CHF-Ereignis | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
| Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
| Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Proaktiv: Anzahl der Ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
| kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
| Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N | |
| jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
| All-Ursache Sterblichkeit | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
| Nicht-tödlichen Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
| Hub | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
| Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
| Kardiale intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
| Große Bein-amputation - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
| Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
| CABG = bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 8 und 9 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit Pioglitazon und placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen kombinationstherapiestudien und in der Proaktiven Studie zusammen.
Tabelle 8. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während Randomisierter, Doppelblinder Klinischer Studien
| Kontrollgruppe (Placebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | ||
| Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
| Kombinationstherapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
| Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
| Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182) | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 | |
Tabelle 9. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei Patienten, die mit Pioglitazon-vspatienten behandelt Wurden, die während Der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt Wurden, in der Proaktiven Studie
| Placebo | Pioglitazon | |
| Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | |
| Wechsel Von Baseline zum endbesuch (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
| Hinweis: die Mittlere Exposition sowohl bei Pioglitazon als auch bei Placebo Betrug 2.7 Jahre |
>
Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz. Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von Pioglitazon auftreten, ist in Tabelle 10 enthalten.
Tabelle 10. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden
| Anzahl (%) der Patienten | |||||
| Placebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | 3 (1.2%) N=259) | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
| Kombinierte Therapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
| Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
| Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
| Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” | |||||
Tabelle 11. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten in der Proaktiven Studie
| Anzahl ( % ) der Patienten | |
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
| Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Hepatische Effekte
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank der pioglitazonecontrolled clinical trial database. Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz der serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Keiner der mit Pioglitazon in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen studiendatenbank behandelten Patienten hatte bisher eine serum-ALT, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin war, das größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial einer schweren medikamenteninduzierten leberverletzung vorhersagte.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit fingerstick-glukosetests bestätigt werden.
In der 16-wöchigen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie Betrug die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie 3, 7% bei 30 mg Pioglitazon und 0, 5% bei placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7, 9% bei Pioglitazon 15 mg, 15, 4% bei Pioglitazon 30 mg und 4, 8% bei placebo.
Die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-to-Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen add-on-to-insulin-Studie (47,8% gegenüber 43,5%).
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen add-on zu insulin-Studie. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung des Patienten’s üblichen Aktivitäten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien mit placebo und glimepirid-Monotherapie auftraten, außer Hypoglykämie, umfassten: Kopfschmerzen (7,8% und 8,2%), Unfallverletzungen (3,4% und 5,8%), grippesyndrom (4,4% und 5,4%), übelkeit (3,4% und 5,0%) und Schwindel (2,4% und 5,0%).
Hypoglykämie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten, die randomisiert zu glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen enddosen, wie toleriert, einer zwangstitration unterzogen. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte; eine gleichzeitige glukosemessung war nicht erforderlich) Betrug 4% für glimepirid 1 mg, 17% für glimepirid 4 mg, 16% für glimepirid 8 mg und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-plasmaglukose von 90 −150 mg/dL titriert. Die endgültigen Tagesdosen von glimepirid betrugen 1, 2, 3, 4, 6 oder 8 mg. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für glimepirid gegenüber placebo Betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme
Glimepirid kann wie alle sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit glimepirid auflösen. Es gibt postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (Z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Labortests
Erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)
In 11 gepoolten placebokontrollierten Studien mit glimepirid entwickelten 1,9% der mit glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit placebo behandelten Patienten eine serum-ALT, die größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war.
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen Studien mit Pioglitazon wurde in neun (0) Fällen eine isolierte Erhöhung der CPK auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des referenzbereichs festgestellt.2%) mit Pioglitazon behandelte Patienten (Werte von 2150 bis 11400 IE / L) und bei nicht mit Komparatoren behandelten Patienten. Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin Pioglitazon, es wurde festgestellt, dass zwei Patienten am letzten Tag der Dosierung die CPK-Erhöhung hatten und ein patient Pioglitazon aufgrund der Erhöhung absetzte. Diese Erhebungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur pioglitazontherapie ist unbekannt.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Pioglitazon und glimepirid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Pioglitazon
- neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
- Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankungen und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige insulinverabreichung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Glimepirid
- Schwere überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD-Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (e.g. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie hepatitis, die zu Leberversagen führen kann.
- Porphyrie cutanea tarda, lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000/mcL) und thrombozytopenische purpura
- Hepatische Porphyrie-Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und Syndrom der unangemessenen antidiuretische Hormonsekretion (siadh), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder an Erkrankungen leiden, von denen bekannt ist, dass Sie Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung von antidiuretischem Hormon Erhöhen
Pioglitazona
Foi relatado um caso de sobredosagem com pioglitazona durante ensaios clínicos controlados. Um paciente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias e depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou todos os sintomas clínicos durante esse período.
No caso de uma overdose, deve ser iniciado tratamento de suporte adequado, dependendo dos sinais e sintomas clínicos do paciente.
Glimepirida
A sobredosagem de glimepirida, como outras sulfonilureias, pode levar a hipoglicemia grave. Episódios leves de hipoglicemia podem ser tratados com glicose oral. Reações hipoglicêmicas graves são emergências médicas que requerem tratamento imediato. Hipoglicemia grave com coma, convulsão ou comprometimento neurológico pode ser tratada com glucagon ou glicose intravenosa. Observações adicionais e ingestão adicional de carboidratos podem ser necessárias porque a hipoglicemia pode se repetir após recuperação clínica óbvia.
Absorção e biodisponibilidade:
Zipio-G
Os estudos de bioequivalência foram realizados após uma dose única de comprimidos de Zipio-G 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg e administração simultânea de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em condições de jejum em voluntários saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e na concentração máxima (Cmax) de pioglitazona e glimepirida, zipio-G 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg bioequivalente à pioglitazona 30 mg foram administrados simultaneamente com glimepirida (2 mg ou.
Os alimentos mudaram a exposição sistêmica da glimepirida ou pioglitazona após a administração de zipio-G. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir o pico da concentração sérica (Tmax) de glimepirida ou pioglitazona e Cmax da pioglitazona. Para a glimepirida, no entanto, houve um aumento de 22% na Cmax quando o Zipio-G foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após administração diária única de pioglitazona, as concentrações séricas no estado estacionário de pioglitazona e seus principais metabólitos ativos, M-III (cetoderivato de pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila da pioglitazona) são atingidas em sete dias. No estado estacionário, M-III e M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabólitos ativos) e 20% a 25% da AUC total em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2
As concentrações séricas de Cmax, AUC e calha (Cmin) para pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona ficou dentro de duas horas. Os alimentos atrasam a Tmax por três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Estudos com doses orais únicas de glimepirida em voluntários saudáveis e com doses orais múltiplas em pacientes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas de medicamentos (Cmax) duas a três horas após a dose. Quando a glimepirida foi administrada nas refeições, a Cmax e a AUC médias foram de 8% ou.
Após doses múltiplas, a glimepirida não se acumula no soro. A farmacocinética da glimepirida não difere entre voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. A depuração (CL / F) da glimepirida após administração oral não muda ao longo da faixa de doses de 1 mg para 8 mg, o que indica farmacocinética linear.
Em voluntários saudáveis, a variabilidade intra e interindividual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foi de 15% a 23% e.
Distribuição
Pioglitazona
O volume aparente médio de distribuição (Vd / F) da pioglitazona após administração única é de 0,63 ± 0,41 (média ± DP) L / kg de peso corporal. A pioglitazona é amplamente ligada às proteínas (> 99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona também se liga a outras proteínas séricas, mas com menos afinidade. M-III e M-IV também estão extensivamente ligados (> 98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em voluntários saudáveis, fraude Vd / F 8,8 L (113 mL / kg) e depuração corporal total (CL) 47,8 mL / min. A ligação às proteínas foi superior a 99,5%.
Metabolismo
Pioglitazona
A pioglitazona é amplamente metabolizada por hidroxilação e oxidação; os metabólitos às vezes também se convertem em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabólitos M-III e M-IV são os metabólitos ativos circulantes mais importantes em humanos.
in vitro Os dados mostram que várias isoformas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principal CYP1A1 extra-hepático. in vivo o estudo da pioglitazona em combinação com o gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, mostrou que a pioglitazona é um substrato do CYP2C8. A razão urina 6ß - hidroxicortisol / cortisol, medida em pacientes tratados com pioglitazona, mostrou que a pioglitazona não é um potente indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada pela biotransformação oxidativa após uma dose intravenosa ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroximetil (M1) e o derivado carboxil (M2). O CYP2C9 está na biotransformação da glimepirida para M1. M1 é ainda metabolizado em M2 por uma ou mais enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 tem cerca de um terço da atividade farmacológica da glimepirida, mas não está claro se o M1 tem efeitos clinicamente significativos no açúcar no sangue em humanos. M2 está inativo.
Eliminação e eliminação
Pioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona na urina é recuperada. A eliminação renal da pioglitazona é insignificante e o medicamento é excretado principalmente como metabólitos e seus conjugados. Acredita-se que a maior parte da dose oral seja excretada inalterada ou como metabolito na bílis e excretada nas fezes.
A meia-vida média do soro (T1/2) da pioglitazona e seus metabólitos (M-III e M-IV) variam de três a sete horas ou. Pioglitazon tem uma depuração aparente, CL / F, calculada em cinco a sete L / H .
Glimepirida
E se 14C-glimepirida três indivíduos saudáveis do sexo masculino foram administrados por via oral, aproximadamente 60% da radioatividade total na urina foi recuperada em sete dias. M1 e M2 representaram 80% a 90% da radioatividade recuperada na urina. A proporção de M1 para M2 na fraude na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4: 1 em um sujeito. Cerca de 40% da radioatividade total foi recuperada nas fezes. M1 e M2 representaram aproximadamente 70% (razão M1 a M2 fraude 1: 3) da radioatividade recuperada nas fezes. Nenhuma droga materna foi obtida da urina ou fezes. Não foi observada excreção biliar significativa de glimepirida ou seu metabólito M1 após administração intravenosa em pacientes.
Compromisso renal
Pioglitazona
A meia-vida de eliminação sérica de pioglitazona, M-III e M-IV permanece grave (CLcr <30 mL / min) em pacientes com depuração moderada [da creatinina (CLcr) de 30 a 50 mL / min] e grave (CLcr <30 mL / min) insuficiência renal em comparação com indivíduos com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.
Glimepirida
Em uma dose única, glimepirida foi de 3 mg em um estudo aberto em pacientes com leveza, insuficiência renal moderada e grave, estimado pelo CLcr: o grupo I consistiu em cinco pacientes com insuficiência renal leve (CLcr> 50 mL / min) O grupo II consistiu em 3 pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr = 20 a 50 mL / min) e o Grupo III consistiu em sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL / min). Embora as concentrações séricas de glimepirida tenham diminuído com a função renal decrescente, o grupo III teve uma AUC média 2,3 vezes maior para M1 e AUC média 8,6 vezes maior para M2 em comparação com as AUC médias correspondentes no grupo I. The t½ para glimepirida não mudou enquanto o t½ aumentou para M1 e M2 com função renal decrescente. A excreção média de urina de M1 mais M2 como porcentagem da dose diminuiu de 44,4% para o grupo I para 21,9% para o grupo II e 9,3% para o grupo III
Compromisso hepático
Pioglitazona
Comparado a controles saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (Child-Turcotte-Pugh grau B / C) têm uma redução de aproximadamente 45% na pioglitazona e na pioglitazona total (pioglitazona, M-III e M-IV) média da Cmax, mas nenhuma alteração na média valores da AUC. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática.
Existem relatos pós-comercialização de insuficiência hepática com pioglitazona e estudos clínicos geralmente excluíram pacientes com ALT sérico> 2,5 vezes o limite superior da faixa de referência.
Use Zipio-G com cautela em pacientes com doença hepática.
Glimepirida
Não se sabe se a disfunção hepática afeta a farmacocinética da glimepirida, porque a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente estudada em pacientes com disfunção hepática.
Pacientes geriátricos
Pioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax da pioglitazona não diferiu significativamente, mas os valores da AUC foram aproximadamente 21% maiores que em indivíduos mais jovens. O meio t & frac12; a pioglitazona também foi prolongada em indivíduos mais velhos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de sete horas). Essas mudanças não foram de magnitude que seriam consideradas clinicamente relevantes.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2 & le; 65 anos e aqueles> 65 anos foram avaliados em um estudo de doses múltiplas com uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre as duas faixas etárias. O auc médio no estado estacionário para idosos foi aproximadamente 13% menor que o dos pacientes mais jovens; a depuração média ajustada ao peso para idosos foi aproximadamente 11% maior que a dos pacientes mais jovens.
Pacientes pediátricos
Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Zipio-G em pacientes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Zipio-G não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.
Gênero
Pioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona foram aumentados em 20% a 60% nas mulheres em comparação aos homens. Em ensaios clínicos controlados, as reduções de HbA1c foram geralmente maiores do que nos homens em comparação com a linha de base nas mulheres (diferença média média em HbA1c 0,5%). Como a terapia deve ser ajustada individualmente para cada paciente, a fim de obter o controle do açúcar no sangue, não é recomendado nenhum ajuste de dose com base apenas no sexo.
Glimepirida
Não houve diferença entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida ao se ajustar para diferenças no peso corporal.
Etnia
Pioglitazona
Dados farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos não estão disponíveis.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas em estudos controlados por placebo com glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2, a redução de HbA1c em caucasianos (n = 536), preto (n = 63) e Hispânicos (n = 63) comparáveis.
Pacientes adiposos
A farmacocinética da glimepirida e seus metabólitos foi medida em um estudo de dose única em 28 pacientes com diabetes tipo 2 que tinham peso corporal normal ou eram patologicamente obesos. Enquanto o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos pacientes patologicamente obesos eram semelhantes aos do grupo de peso normal, os patologicamente obesos tinham uma Cmax e AUC mais baixas do que aqueles com peso corporal normal. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida em normal vs. pacientes obesos mórbidos foram 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 horas · ng / mL vs. 2820 ± 1110 horas · ng / mL e 4000 ± 1320 horas · ng / mL versus 3280 ± 1360 horas · ng / mL, ou..
