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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Pioglitazona e glimepirida são indicados como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 que já foram tratados com tiazolidinediona e sulfonilureia ou controle inadequado do açúcar no sangue apenas em uma tiazolidinediona ou em uma sulfonilureia.
Restrições importantes de aplicação
A pioglitazona tem seus efeitos anti-hiperglicêmicos apenas na presença de insulina endógena. Pioglitazona e glimepirida não devem ser usadas para tratar diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética, pois isso não seria eficaz nessas configurações.
Cuidado Em pacientes com doença hepática.
Recomendações para todos os pacientes
Pioglitazona e glimepirida devem ser tomados uma vez ao dia com a primeira refeição principal.
Os comprimidos de pioglitazona e glimepirida estão disponíveis como 30 mg de pioglitazona mais 2 mg de glimepirida ou 30 mg de pioglitazona mais 4 mg de comprimido de glimepirida., gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg / 2 mg uma vez ao dia e ajustado após avaliar a adequação da resposta terapêutica. Observe a hipoglicemia por uma a duas semanas devido ao possível efeito sobreposto do medicamento.
Após iniciar a pioglitazona e a glimepirida ou aumentar a dose, monitore cuidadosamente os pacientes quanto à hipoglicemia e efeitos colaterais relacionados à retenção de líquidos, como ganho de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
Os exames hepáticos (serumalanina e aspartataminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubina total) devem ser realizados antes do início da pioglitazona e glimepirida. A monitorização regular de rotina dos testes hepáticos durante o tratamento com pioglitazona e glimepirida não é recomendada em doentes sem doença hepática. Os doentes que tiveram compromisso hepático antes da pioglitazona e glimepirida ou que tiveram compromisso hepático enquanto tomavam pioglitazona e glimepirida devem ser tratados como descrito em advertências e precauções.
Uso simultâneo com secreção de insulina ou insulina
Se ocorrer um paciente que co-administra pioglitazona e glimepirida e secretagogos de insulina, hipoglicemia, a dose do secretago da insulina deve ser reduzida.
Se um paciente co-administrado com pioglitazona e glimepirida e insulina tiver hipoglicemia, a dose de insulina deve ser reduzida em 10% a 25%. Ajustes adicionais à dose de insulina devem ser individualizados com base na reação glicêmica.
Uso simultâneo com fortes inibidores do CYP2C8
A administração concomitante de pioglitazona e gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, aumenta a exposição à pioglitazona 3 vezes. Portanto, a dose máxima recomendada de pioglitazona é de 15 mg por dia em combinação com gemfibrozil ou outros inibidores fortes do CYP2C8. Se o gemfibrozil ou outros inibidores do CYP2C8 precisarem ser administrados ao mesmo tempo, os pacientes devem mudar para componentes individuais da pioglitazona e glimepirida, pois a dose mínima de pioglitazona na pioglitazona e glimepirida excede 15 mg EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS e FARMACOLOGIA CLÍNICA].
Uso simultâneo com colesevelam
Quando o colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Portanto, pioglitazona e glimepirida devem ser administrados pelo menos quatro horas antes do colesevelam, veja EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS e FARMACOLOGIA CLÍNICA].
- Introdução a pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida nas classes III ou IV da NYHA.
- Use em pacientes com hipersensibilidade conhecida à pioglitazona, glimepirida ou outro componente da pioglitazona e glimepirida.
- Uso em pacientes com histórico conhecido de reação alérgica a derivados da sulfonamida.
As reações de hipersensibilidade relatadas com glimepirida incluem erupções cutâneas com ou sem prurido e reações mais graves (por exemplo,. anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispnéia)
AVISO
Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Insuficiência cardíaca
Pioglitazona
Como outras tiazolidinediona, a pioglitazona pode causar retenção de líquidos relacionada à dose quando usada sozinha ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, e é mais comum quando a pioglitazona e a glimepirida são usadas em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar a insuficiência cardíaca congestiva ou agravá-la. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva, ela deve ser tratada de acordo com os padrões atuais de atendimento, e a descontinuação ou redução da dose de pioglitazona e glimepirida deve ser considerada.
Hipoglicemia
Glimepirida
Todas as sulfonilureias, incluindo a glimepirida, um componente da pioglitazona e da glimepirida, podem causar hipoglicemia grave. A capacidade do paciente de se concentrar e reagir pode ser afetada pela hipoglicemia. Essas deficiências podem representar um risco em situações em que essas habilidades são particularmente importantes, por exemplo. ao dirigir ou operar outras máquinas. A hipoglicemia grave pode levar à perda de consciência ou cãibras e pode levar a um comprometimento temporário ou permanente da função ou morte do cérebro.
Os pacientes devem ser criados para reconhecer e tratar a hipoglicemia. Cuidado para iniciar e aumentar as doses de pioglitazona e glimepirida em pacientes que podem estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo,. idosos, pacientes com insuficiência renal, pacientes com outros agentes antidiabéticos). Pacientes enfraquecidos ou desnutridos e pacientes com glândulas supra-renais, disfunção hipofisária ou hepática são particularmente suscetíveis aos efeitos hipoglicêmicos dos medicamentos que reduzem a glicose. A hipoglicemia também é mais comum quando a ingestão de calorias é baixa, após treinamento pesado ou prolongado ou quando o álcool é tomado.
Os sintomas de alerta precoce da hipoglicemia podem variar ou ser menos pronunciados em pacientes com neuropatia autonômica, idosos e em pacientes que tomam medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros simpatolíticos. Essas situações podem levar a hipoglicemia grave antes que o paciente esteja ciente da hipoglicemia.
Reações de hipersensibilidade
Glimepirida
Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com glimepirida, um componente da pioglitazona e glimepirida, incluindo reações graves como anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, pare de tomar pioglitazona e glimepirida imediatamente, procure outras causas possíveis para a reação e inicie um tratamento alternativo para diabetes.
Risco potencialmente aumentado de mortalidade cardiovascular com sulfonilureias
Glimepirida
Foi relatado que drogas hipoglicêmicas orais estão associadas ao aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com a dieta isolada ou a dieta mais insulina. Este aviso é baseado no estudo do Programa de Diabetes do Grupo Universitário (UGDP), um estudo clínico prospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia dos medicamentos que diminuem a glicose para prevenir ou retardar complicações vasculares em pacientes com diabetes não dependente de insulina. O estudo incluiu 823 pacientes que foram designados para um dos quatro grupos de tratamento.
O UGDP relatou que os pacientes tratados com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida por 5 a 8 anos (1,5 gramas por dia) tiveram uma taxa de mortalidade cardiovascular cerca de 2,5 vezes o número de pacientes tratados apenas com dieta. Não foi observado aumento significativo na mortalidade geral, mas o uso de tolbutamida foi interrompido devido ao aumento da mortalidade cardiovascular, o que limitou a possibilidade de o estudo mostrar um aumento na mortalidade geral. Apesar da interpretação controversa desses resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base apropriada para esse aviso. O paciente deve ser informado sobre os riscos e benefícios potenciais dos comprimidos de glimepirida e opções terapêuticas alternativas.
Embora apenas um medicamento da classe sulfonilureia (tolbutamida) tenha sido incluído neste estudo, é aconselhável, por razões de segurança, que esse aviso também possa ser aplicado a outros medicamentos hipoglicêmicos orais dessa classe devido à sua estreita semelhança no modo de ação e na estrutura química.
Efeitos hepáticos
Pioglitazona
Houve relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes recebendo pioglitazona, embora os relatórios contenham informações insuficientes necessárias para determinar a causa provável. Até o momento, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por medicamentos no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona.
Pacientes com diabetes tipo 2 podem ter uma doença hepática gordurosa ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca episódica, o que pode causar disfunção hepática, e você também pode ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou gerenciadas. Portanto, recomenda-se que um painel de teste hepático (serumalaninotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) seja mantido e avaliado pelo paciente antes do início da terapia com pioglitazona e glimepirida. Pioglitazona e glimepirida devem ser usadas com cautela em pacientes com exames hepáticos anormais.
Meça imediatamente os testes hepáticos em pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Nesse contexto clínico, o tratamento com pioglitazona e glimepirida deve ser interrompido e um exame deve ser realizado para determinar a causa provável se forem encontrados testes hepáticos anormais no paciente (ALT maior que três vezes o limite superior da faixa de referência). A pioglitazona e a glimepirida não devem ser reiniciadas nesses pacientes sem nenhuma outra explicação para as anormalidades no teste hepático.
Pacientes com um VALOR ALT sérico superior a três vezes a faixa de referência e um valor total de bilirrubina sérica superior a duas vezes a faixa de referência sem etiologias alternativas correm risco de danos graves ao fígado induzidos por medicamentos e não devem ser reiniciados com pioglitazona e glimepirida. O tratamento com pioglitazona e glimepirida pode ser usado com cautela em pacientes com aumentos mais baixos na ALT ou bilirrubina sérica e com uma causa provável alternativa.
Bexiga urinária pioglitazona
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, foram observados tumores na bexiga de ratos machos. Além disso, enquanto o ensaio clínico proativo de três anos randomizou 14 pacientes de 2605 (0,54%) para pioglitazona e 5 de 2633 (0,19%) para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes que foram expostos ao medicamento por menos de um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de cuidados posteriores proativos e de observação, a diferença no câncer de bexiga não ocorre entre pacientes que foram randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; [95%]: 0,59-1,72]).
Os resultados relativos ao risco de câncer de bexiga em pacientes expostos à pioglitazona variam entre estudos observacionais; alguns não descobriram risco aumentado de câncer de bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros o fizeram.
Um grande estudo prospectivo de coorte de observação de 10 anos realizado nos Estados Unidos não mostrou um aumento estatisticamente significativo no risco de câncer de bexiga em diabéticos que foram expostos à pioglitazona em comparação com aqueles que nunca foram expostos à pioglitazona (HR = 1, 06 [IC 95% 0, 89-1,26].
Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do Reino Unido mostrou uma relação estatisticamente significativa entre a exposição à pioglitazona e ao câncer de bexiga (HR: 1, 63; [IC 95%: 1, 22-2,19]).
Associações entre a dose cumulativa ou a duração da exposição ao pioglitazona e câncer de bexiga não foram estabelecidas em alguns estudos, incluindo o estudo de observação de 10 anos nos Estados Unidos, mas em outros. Achados e limitações inconsistentes inerentes a esses e outros estudos impedem uma interpretação conclusiva dos dados de observação.
A pioglitazona pode estar associada a um aumento no risco de tumores na bexiga urinária. Não há dados suficientes para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores para tumores da bexiga urinária.
Como resultado, pioglitazona e glimepirida não devem ser usadas em pacientes com câncer de bexiga ativo, e os benefícios do controle do açúcar no sangue sobre riscos desconhecidos de recorrência do câncer com pioglitazona e glimepirida devem ser considerados em pacientes com histórico de câncer de bexiga.
Edema
Pioglitazona
Em ensaios clínicos controlados, o edema foi relatado com mais frequência em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes tratados com placebo e depende da dose. Na experiência pós-comercialização, foram recebidos relatos de edema emergente ou deteriorado.
Pioglitazona e glimepirida devem ser usadas com cautela em pacientes com edema. Como a tiazolidinediona, incluindo a pioglitazona, pode causar retenção de líquidos que pode levar ou piorar a insuficiência cardíaca congestiva, a pioglitazona e a glimepirida devem ser usadas com cautela em pacientes com risco de insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes tratados com pioglitazona e glimepirida devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Fraturas
Pioglitazona
No estudo clínico proativo (prospectivo sobre pioglitazona em eventos macrovasculares), 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e um histórico de doenças macrovasculares foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633), além de o padrão de atendimento. Durante um acompanhamento médio de 34,5 meses, a incidência de ossos quebrados em mulheres frauda 5,1% (44/870) para pioglitazona versus 2,5% (23/905) para placebo. Essa diferença foi encontrada após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decorrer do estudo. A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino foram fraturas não vertebrais, incluindo a extremidade inferior e a extremidade superior distal. Não foi observado aumento na incidência de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus placebo (2,1%). O risco de fratura deve ser levado em consideração ao cuidar de pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino tratados com pioglitazona e glimepirida, e deve-se tomar cuidado para avaliar e manter a saúde óssea de acordo com os padrões atuais de atendimento.
Anemia hemolítica
Glimepirida
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Como a pioglitazona e a glimepirida contêm glimepirida, que pertence à classe das sulfonilureias, você deve ter cautela em pacientes com deficiência de G6PD e considerar o uso de uma alternativa não-sulfonilureia. Também há relatos pós-comercialização de anemia hemolítica em pacientes que receberam glimepirida e não tiveram deficiência de G6PD.
Edema macular
Pioglitazona
Edema macular foi relatado na experiência pós-comercialização com diabéticos que têm pioglitazona ou outros ganhos de tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas outros foram diagnosticados com um exame oftalmológico de rotina.
A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento do diagnóstico de edema macular. Alguns pacientes tiveram uma melhora no edema macular após a descontinuação da tiazolidinedion.
Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares, realizados por um oftalmologista, de acordo com os padrões atuais de atendimento. Pacientes com diabetes que relatam sintomas visuais devem ser encaminhados a um oftalmologista imediatamente, independentemente do paciente, para medicação subjacente ou outro conhecimento físico.
Resultados macrovasculares
Não houve estudos clínicos mostrando evidências conclusivas de redução do risco macrovascular com pioglitazona e glimepirida.
Informações de aconselhamento do paciente
Consulte o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).
- Diga aos pacientes que pioglitazona e glimepirida não são recomendados para pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca.
- Diga aos pacientes que pacientes com insuficiência cardíaca grave (classe III ou IV da NYHA) não podem iniciar pioglitazona e glimepirida porque o risco excede o usado nesses pacientes.
- é importante instruir os pacientes a seguir as instruções da dieta e fazer o teste regular de açúcar no sangue e hemoglobina glicosilada. Em tempos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, os requisitos de medicamentos podem mudar e os pacientes devem ser lembrados para procurar aconselhamento médico imediatamente. Os pacientes também devem ser informados sobre os riscos e benefícios potenciais da pioglitazona e glimepirida, bem como opções terapêuticas alternativas.
- Instrua os pacientes a relatar imediatamente sinais de hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou problemas urinários que se desenvolvem ou se intensificam durante o tratamento, pois podem ser causados por câncer de bexiga.
- Antes do início da terapia com pioglitazona e glimepirida, pacientes e familiares responsáveis devem ser explicados quanto aos riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e as condições predisponentes ao seu desenvolvimento. A terapia combinada de pioglitazona e glimepirida com outros agentes anti-hiperglicêmicos também pode causar hipoglicemia.
- Pacientes que experimentam ganho de peso incomumente rápido ou aparência estéril ou falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca enquanto tomam pioglitazona e glimepirida devem relatar esses sintomas ao médico imediatamente.
- Instrua os pacientes a parar de tomar pioglitazona e glimepirida imediatamente e consultar um médico imediatamente se tiver náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura, pois esses sintomas podem ser causados por hepatotoxicidade.
- Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com pioglitazona, como outras tiazolidinediona, pode levar à gravidez não intencional em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa devido aos seus efeitos na ovulação.
- Os pacientes devem ser instruídos a tomar uma dose única de pioglitazona e glimepirida uma vez ao dia com a primeira refeição principal e instruídos que qualquer alteração na dose deve ser feita apenas conforme indicado pelo seu médico.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram realizadas experiências com animais com pioglitazona e glimepirida. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados individualmente com pioglitazona ou glimepirida.
Pioglitazona
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes a dose oral máxima recomendada em humanos de 45 mg com base em mg / m2). Tumores induzidos por drogas não foram observados em nenhum órgão que não seja a bexiga de ratos machos. Neoplasias benignas e / ou malignas de células de transição foram observadas em ratos machos a 4 mg / kg / dia e acima (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada em humanos com base em mg / m2). Pedras urinárias com irritação e hiperplasia subsequentes foram postuladas como um mecanismo para tumores da bexiga que foram observados em ratos machos. Um estudo mecanicista de dois anos em ratos machos usando acidificação de alimentos para reduzir a formação de cal foi concluído em 2009. A acidificação dos alimentos diminuiu, mas não eliminou alterações hiperplásicas na bexiga. A presença de cálculos piorou a reação hiperplásica à pioglitazona, mas não foi considerada a principal causa de alterações hiperplásicas.
A relevância da bolha encontrada no rato macho para humanos não pode ser excluída.
Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas em doses orais até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 11 vezes a dose oral máxima recomendada em humanos com base em mg / m2). Nenhum órgão observou tumores induzidos por drogas.
O cloridrato de pioglitazona tem sido realizado em vários estudos toxicológicos genéticos, incluindo o ensaio de ames bacterianos, um teste de mutação genética para células de mamíferos (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), um ensaio de citogenética in vitro com células CHL, um ensaio de síntese de DNA não programado e um ensaio de micronúcleo in vivo não mutagênico.
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais até 40 mg / kg de cloridrato de pioglitazona diariamente antes e durante o acasalamento e a gravidez (aproximadamente nove vezes a dose oral máxima recomendada em humanos com base em mg / m2).
Glimepirida
Estudos em ratos em doses de até 5000 partes por milhão (ppm) na alimentação completa (aproximadamente 340 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos, com base na superfície) durante um período de 30 meses não mostraram evidências de carcinogênese. Em camundongos, a administração de glimepirida durante um período de 24 meses levou a um aumento na formação pancreática benigna, que dependia da dose e foi considerada o resultado de estimulação pancreática crônica. Não foi observada formação de adenoma em camundongos com uma dose de 320 ppm em alimentos para animais inteiros ou 46-54 mg / kg de peso corporal / dia. Isso é aproximadamente 35 vezes a dose máxima recomendada pelo homem de 8 mg uma vez ao dia, com base na superfície.
A glimepirida está em vários estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo não mutagênico (teste de nomes, mutação celular somática, aberração cromossômica, síntese de DNA não programada e teste de micronúcleo de camundongo).
Não houve efeito da glimepirida na fertilidade masculina de camundongos em animais expostos a até 2500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 vezes a dose máxima humana recomendada com base na superfície). A glimepirida não teve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 vezes a dose máxima humana recomendada com base na superfície).
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Dados limitados com pioglitazona e glimepirida ou pioglitazona em mulheres grávidas não são suficientes para determinar o risco de um medicamento para defeitos congênitos graves ou abortos. Existem considerações clínicas relacionadas aos efeitos colaterais fetais e neonatais e descontinuação de medicamentos quando a glimepirida é usada durante a gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado durante a gravidez.
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando ratos e coelhos prenhes de pioglitazona durante a organogênese em exposições até 5 ou. 35 vezes a dose clínica de 45 mg, dependendo da superfície do corpo. A administração de glimepirida em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese induziu hipoglicemia materna e também aumentou a mortalidade fetal nas doses 50 (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) da dose clínica de 8 mg, com base na superfície corporal.
O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes gestacional com HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença
O diabetes mal controlado durante a gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, natimorto e complicações no parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de defeitos congênitos graves, natimortos e morbidade relacionada à macrosomia.
Efeitos colaterais fetais / neonatais
Os recém-nascidos de mulheres com diabetes gestacional tratadas com sulfonilureias durante a gravidez podem ter um risco aumentado de ingerir recém-nascidos na unidade de terapia intensiva e podem desenvolver falta de ar, hipoglicemia e lesões de nascimento e ser grandes para a idade gestacional. Hipoglicemia grave persistente de 4-10 dias foi relatada em recém-nascidos nascidos em mães que receberam sulfonilureia no momento do parto e foi relatado que usam agentes de meia-vida prolongados. Observe os recém-nascidos quanto a sintomas de hipoglicemia e falta de ar e trate-os de acordo.
Ajustes de dose durante a gravidez e após o nascimento
A pioglitazona e a glimepirida devem ser descontinuadas pelo menos duas semanas antes do parto esperado, devido a relatos de hipoglicemia grave persistente em recém-nascidos nascidos de mães que receberam sulfonilureia no momento do parto.
Dados
Dados em animais
Pioglitazona e glimepirida
Não foram realizados estudos de reprodução animal com os produtos combinados em pioglitazona e glimepirida. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados com os componentes individuais da pioglitazona e glimepirida.
Pioglitazona
Pioglitazona, o rato grávida foi administrado durante a organogênese, causado na dose de 20 mg / kg (~ 5 vezes a dose clínica de 45 mg) sem efeitos adversos no desenvolvimento, Contudo, atraso no nascimento e viabilidade embrionária reduzida em 40 e 80 mg / kg ou ≥9 vezes a dose clínica de 45 mg por superfície corporal. Em coelhos prenhes que receberam pioglitazona durante a organogênese, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento a 80 mg / kg (~ 35 vezes a dose clínica de 45 mg) mas reduziu a viabilidade do embrião em 160 mg / kg ou ~ 69 vezes a dose clínica de 45 mg por superfície corporal. Quando ratos grávidas receberam pioglitazona durante o final da gravidez e lactação, ocorreu um atraso no desenvolvimento pós-natal devido à redução do peso corporal na prole em doses maternas de 10 mg / kg e acima ou ≥2 vezes a dose clínica de 45 mg, pela superfície corporal.
Glimepirida
Mortes fetais ocorreram em ratos e coelhos que receberam glimepirida durante a organogênese em doses 50 vezes (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) da dose clínica de 8 mg com base na superfície corporal. Essa fetotoxicidade, que é observada apenas em doses que desencadeiam hipoglicemia materna, está diretamente relacionada aos efeitos farmacológicos (hipoglicêmicos) da glimepirida e foi encontrada de maneira semelhante em outras sulfonilureias.
Aleitamento
Visão geral do risco
Não há informações sobre a presença de pioglitazona ou glimepirida no leite materno, os efeitos no filho amamentado ou os efeitos na produção de leite. Pioglitazona e glimepirida estão presentes no leite de rato; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, os dados em animais não podem prever com segurança o nível de medicamentos no leite materno.
Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados com a necessidade clínica da mãe de pioglitazona e glimepirida e possíveis efeitos adversos no filho amamentado de pioglitazona e glimepirida ou da condição materna subjacente.
Dados
Durante estudos pré e pós-natal em ratos, a glimepirida esteve presente no leite para lactação e nos filhotes de ratos que amamentam soro. Descendentes expostos a altos níveis de glimepirida durante a lactação desenvolveram anormalidades esqueléticas (abreviamento, espessamento e flexão do úmero) durante o período pós-natal.
Mulheres e homens com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia da pioglitazona e glimepirida em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Pioglitazona e glimepirida não são recomendadas para uso em pacientes pediátricos com base nos efeitos colaterais observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca, fraturas e tumores do trato urinário.
Glimepirida
A farmacocinética, eficácia e segurança da glimepirida foram estudadas em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, conforme descrito abaixo. A glimepirida não é recomendada em pacientes pediátricos devido aos seus efeitos adversos no peso corporal e na hipoglicemia.
A farmacocinética de uma única dose de 1 mg de glimepirida foi estudada em 30 pacientes com diabetes tipo 2 (masculino = 7; feminino = 23) entre as idades de 10 e 17. Isso significa (± DP) AUC (0-último) (339 ± 203 ng • h / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) e t1/2 (3,1 ± 1,7 horas) para glimepirida foram comparáveis aos dados históricos de adultos (AUC (0-último) 315 ± 96 ng • h / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL e t1/2 5,3 ± 4,1 horas).
A segurança e eficácia da glimepirida em pacientes pediátricos foram examinadas em um único estudo de 24 semanas, no qual 272 pacientes (8 a 17 anos) com diabetes tipo 2 foram randomizados para glimepirida (n = 135) ou metformina (n = 137). Ambos os pacientes com tratamento ingênuo (pacientes que foram tratados com dieta e exercício por pelo menos duas semanas antes da randomização) e pacientes tratados anteriormente (doentes que foram tratados anteriormente com outros medicamentos antidiabéticos orais durante pelo menos três meses ou que são atualmente tratados com outros medicamentos orais) eram elegíveis para participar. Os pacientes que receberam medicamentos antidiabéticos orais no momento do estudo não desistiram desses medicamentos antes da randomização sem um período de lavagem. A glimepirida foi introduzida em 1 mg e depois em 2, 4 ou 8 mg (última dose média 4 mg) titulado na semana 12, para um pepino de jejum auto-monitorado com alvo de açúcar no sangue <126 mg / dL. A metformina foi iniciada com 500 mg duas vezes ao dia e titulada até 1000 mg duas vezes ao dia na semana 12 (última dose média 1365 mg).
Após 24 semanas de fraude, a diferença média de tratamento com HbA1c entre glimepirida e metformina foi de 0,2%, o que favoreceu a metformina (95% - intervalo de confiança -0, 3% a +0, 6%).
Com base nesses resultados, o estudo não atingiu seu objetivo principal de mostrar uma redução semelhante na HbA1c com glimepirida em comparação com a metformina.
O perfil dos efeitos colaterais em pacientes pediátricos tratados com glimepirida foi semelhante ao observado em adultos.
Eventos hipoglicêmicos documentados por níveis de açúcar no sangue <36 mg / dL foram observados em 4% dos pacientes pediátricos tratados com glimepirida e em 1% dos pacientes pediátricos tratados com metformina. Um paciente em cada grupo de tratamento experimentou um episódio hipoglicêmico grave (a gravidade foi determinada pelo investigador com base nos sinais e sintomas observados).
Aplicação geriátrica
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, o aumento da dose e a dose de manutenção de pioglitazona e glimepirida devem ser conservadores. Durante o início da terapia com pioglitazona e glimepirida e todos os ajustes subsequentes da dose, os pacientes geriátricos devem ser cuidadosamente examinados quanto à hipoglicemia.
Pioglitazona
Um total de 92 pacientes (15,2%) tratados com pioglitazona nos três estudos de monoterapia, controlados por placebo, em 16 a 26 semanas, com dupla ocultação e 26 semanas, tinham 65 anos e dois pacientes (0,3%) tinham ≥75 anos. Nas duas semanas de pool-16 a 24 semanas adicionais aos estudos de sulfonilureia, 201 pacientes (18,7%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,8%) tinham ≥75 anos. Nos estudos complementares de 16 a 24 semanas da piscina, 155 pacientes (15,5%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,9%) tinham ≥75 anos. Nos dois estudos combinados de 16 a 24 semanas com insulina, 272 pacientes (25,4%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 22 (2,1%) tinham ≥75 anos. Em proativos, 1068 pacientes (41,0%) tratados com pioglitazona, com idade ≥65 anos e 42 (1,6%) tinham idade ≥75 anos.
Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes idosos e jovens em estudos farmacocinéticos com pioglitazona.
Embora a experiência clínica não tenha encontrado diferenças de eficácia e segurança entre idosos (≥65 anos) e pacientes mais jovens, essas conclusões são limitadas por pequenas amostras para pacientes com idade ≥75 anos.
Glimepirida
Em estudos clínicos com glimepirida, 1053 dos 3491 pacientes (30%) tinham 65 anos. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.
Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre pacientes com diabetes tipo 2 & le; 65 anos (n = 49) e aqueles> 65 anos (n = 42).
A glimepirida é essencialmente excretada no rim. Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter insuficiência renal. Além disso, pode ser difícil detectar hipoglicemia em idosos. Deve-se ter cuidado ao iniciar pioglitazona e glimepirida e aumentar a dose de pioglitazona e glimepirida nessa população de pacientes.
Compromisso renal
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, o aumento da dose e a dose de manutenção de pioglitazona e glimepirida devem ser conservadores. Durante o início da terapia com pioglitazona e glimepirida e todos os ajustes subsequentes da dose, esses pacientes devem ser cuidadosamente examinados quanto à hipoglicemia.
Um estudo de titulação com doses múltiplas foi realizado em 16 pacientes com diabetes tipo 2 e disfunção renal em doses de 1 mg a 8 mg por dia durante três meses. A depuração basal da creatinina foi entre 10 e 60 mL / min. A farmacocinética da glimepirida foi examinada no estudo de titulação com doses múltiplas e os resultados foram consistentes com os observados em pacientes que participaram de um estudo de dose única. Nos dois estudos, a depuração total relativa da glimepirida aumentou quando a função renal foi prejudicada. Ambos os estudos também mostraram que a eliminação dos dois principais metabólitos foi reduzida em pacientes com insuficiência renal.
Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em outras partes do rótulo :
- Insuficiência cardíaca congestiva
- Hipoglicemia
- Edema
- Fraturas
- Anemia hemolítica
estudos clínicos experimentados
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Os eventos adversos, em pelo menos 5% dos pacientes nos ensaios clínicos controlados de 16 semanas entre placebo mais sulfonilureia e pioglitazona (15 mg e 30 mg combinados) bem como foram relatados braços de tratamento com sulfonilureia, foram infecções do trato respiratório superior (15, 5% e 16, 6%) Lesões por acidente (8o, 6% e 3, 5%) e edema combinado / edema periférico (2nd, 1% ou.
A incidência e o tipo de efeitos colaterais, relataram em pelo menos 5% dos pacientes em um grupo de tratamento combinado do estudo de 24 semanas comparando pioglitazona 30 mg mais sulfonilureia e pioglitazona 45 mg mais sulfonilureia, são mostrados na Tabela 1; A taxa de eventos adversos, o que levou à descontinuação do estudo entre os dois grupos de tratamento, Fraude 6% e 9%.0,7%, respectivamente..
Quadro 1. Efeitos colaterais que ocorreram em ≥5% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento durante o estudo de 24 semanas
| Evento indesejado | Pioglitazona 30 mg + Sulfonilureia N = 351 n (%) | Pioglitazona 45 mg + Sulfonilureia N = 351 n (%) |
| Hipoglicemia | 47 (13,4) | 55 (15,7) |
| Infecção do trato respiratório superior | 43 (12,3) | 52 (14,8) |
| Peso aumentado | 32 (9.1) | 47 (13,4) |
| A extremidade inferior | 20 (5,7) | 43 (12,3) |
| < | 25 (7,1) | 14 (4,0) |
| Infecção do trato urinário | 20 (5,7) | 24 (6,8) |
| < | 21 (6,0) | 15 (4,3) |
| < | 18 (5.1) | 14 (4,0) |
| Dor nos membros | 19 (5,4) | 14 (4,0) |
Anemia foi relatada em ≤2% dos pacientes tratados com pioglitazona mais sulfonilureia em estudos duplo-cegos dos EUA.
Pioglitazona
Mais de 8.500 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com pioglitazona em ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, incluindo 2.605 pacientes com diabetes tipo 2 e doenças macrovasculares que foram tratados com pioglitazona no ensaio clínico proativo. Nesses estudos, mais de 6.000 pacientes foram tratados com pioglitazona por seis meses ou mais, mais de 4.500 pacientes por ano ou mais com pioglitazona e mais de 3.000 pacientes com pioglitazona por pelo menos dois anos.
Em seis estudos combinados de terapia combinada de 16 a 26 semanas, controlados por placebo e estudos de terapia combinada de 16 a 24 semanas, a incidência de retiradas de eventos adversos foi de 4,5% para pacientes tratados com pioglitazona e 5,8% para pacientes comparativos. Os eventos adversos mais comuns que levaram à retirada foram associados ao controle inadequado do açúcar no sangue, embora a incidência desses eventos tenha sido menor (1,5%) na pioglitazona do que no placebo (3,0%).
No estudo proativo, a incidência de retiradas de eventos adversos foi de 9,0% para pacientes tratados com pioglitazona e 7,7% para pacientes tratados com placebo. A insuficiência cardíaca congestiva foi o evento adverso grave mais comum que resultou na retirada em 1,3% dos pacientes tratados com pioglitazona e em 0,6% dos pacientes tratados com placebo.
Efeitos colaterais comuns: estudos de monoterapia de 16 a 26 semanas
A Tabela 2 resume a incidência e a natureza dos eventos adversos comuns relatados em três estudos combinados de monoterapia controlados por placebo de 16 a 26 semanas com pioglitazona. Os termos relatados são aqueles que ocorreram com uma incidência> 5% e mais frequentemente em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes que receberam placebo. Nenhum desses eventos adversos foi relacionado à dose de pioglitazona.
Quadro 2. Três ensaios clínicos combinados de 16 a 26 semanas, controlados por placebo, para monoterapia com pioglitazona: eventos indesejáveis com incidência> 5% e mais comuns em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes tratados com placebo
% de pacientes placebo
N = 259) pioglitazona
N = 606 Infecção do trato respiratório superior 8,5 13,2 3 6,9 9,1 Infecção do seio por sopro 4,6 6,3 Mialgia 2,7 5,4 Faringite 0,8 5,1
A Tabela 3 resume a incidência geral e os tipos de eventos adversos comuns relatados no estudo proativo. Os termos relatados são aqueles que ocorreram com uma incidência> 5% e mais frequentemente em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes que receberam placebo.
Quadro 3. Estudo proativo: Incidência e tipos de eventos adversos Em> 5% dos pacientes tratados com pioglitazona e com mais frequência que o placebo
| % de pacientes | ||
| Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
| Hipoglicemia | 18,8 | 27,3 |
| 5 | 15,3 | 26,7 |
| Insuficiência cardíaca | 6.1 | 8.1 |
| Dor nas extremidades | 5.7 | 6.4 |
| Dor nas costas | 5.1 | 5.5 |
| Dor no peito | 5.0 | 5.1 |
| o período médio de acompanhamento do paciente foi de 34,5 meses. |
Insuficiência cardíaca
Um resumo da frequência de eventos adversos relacionados à insuficiência cardíaca pode ser encontrado na Tabela 4 para os estudos complementares de 16 a 24 semanas sobre sulfonilureia, para os estudos complementares de 16 a 24 semanas sobre insulina e para os estudos complementares de 16 a 24 semanas estudos adicionais sobre metformina. Nenhum dos eventos foi fatal.
Quadro 4.máx. 1%) 0 0 1 (0,3%) 6 (1,7%) Estacionário 2 (1,1%) 0 0 0 2 (0.máx. 0%) 2nd (1,1%) 3o (0,9%) 5) (1,4%) Estacionário 0 2 (1,0%) 1 (0,5%) 1 (0,3%) 3o (0,9%) Pacientes, adicionado com pioglitazona ou placebo, pelo número da metformina (%) estudo controlado por placebo do paciente
(16 semanas) estudo duplo-cego descontrolado
(24 semanas) placebo
+ Metformina
N = 160 pioglitazona 30 mg + metformina
N = 168 pioglitazona
30 mg
+ metformina
N = 411 pioglitazona
45 mg
+ Metformina
N = 416 pelo menos um evento de insuficiência cardíaca 0 1 (0,6%) 0 1 (0,2%) estacionário 0 1 (0,6%) 0 1 (0,2%)
Pacientes com diabetes tipo 2 e NYHA classe II ou insuficiência cardíaca congestiva no início da classe III receberam aleatoriamente um tratamento duplo-cego de 24 semanas com pioglitazona em doses diárias de 30 mg a 45 mg (n = 262) ou gliburida em doses diárias de 10 mg a 15 mg (n = 256). Um resumo da incidência de eventos adversos relacionados à insuficiência cardíaca congestiva relatados neste estudo pode ser encontrado na Tabela 5.
Quadro 5. Eventos adversos emergentes do tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em pacientes com insuficiência cardíaca classe II ou iikongestive da NYHA tratados com pioglitazona ou gliburida
| Número (%) de indivíduos | ||
| Pioglitazona N = 262 | Glyburide N = 256 | |
| Morte por causas cardiovasculares (decididas) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
| Hospitalização durante a noite devido à deterioração do CHF (adjudicado) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
| Visite a sala de emergência para CHF (via) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
| Visite a sala de emergência para CHF (via) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
| Pacientes com progressão de ICC durante o estudo | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Eventos congestivos de insuficiência cardíaca que levaram à hospitalização durante o estudo proativo estão resumidos na Tabela 6.
Quadro 6. Tratamento Eventos adversos emergentes de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) no PROactiveTrial
| Número (%) de pacientes | ||
| Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
| pelo menos um evento de CHF hospitalizado | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
| Fata | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
| Hospital, não - | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Segurança cardiovascular
No estudo proativo, 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e histórico de doenças macrovasculares foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), titulada até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633), além do padrão de atendimento. Quase todos os pacientes (95%) receberam medicação cardiovascular (bloqueadores beta, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas e fibratos). No início do estudo, os pacientes tinham uma idade média de 62 anos, uma duração média de diabetes de 9,5 anos e um valor médio de HbA1c de 8,1%. A duração média de acompanhamento da fraude foi de 34,5 meses.
O objetivo principal deste estudo foi investigar os efeitos da pioglitazona na mortalidade e morbidade macrovascular em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que apresentavam alto risco de eventos macrovasculares. A variável de eficácia primária foi o tempo até o primeiro evento ocorrer em um endpoint de composto cardiovascular, a mortalidade por todas as causas, o infarto do miocárdio não fatal (MI) incluindo MI silencioso, Acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, intervenção cardíaca, incluindo transplante de desvio de artéria coronária ou intervenção percutânea, amputação da perna principal sobre o tornozelo e cirurgia de ponte ou revascularização na perna da perna.. Um total de 514 (19,7%) pacientes tratados com pioglitazona e 572 (21,7%) placebo experimentou pelo menos um evento do endpoint do composto primário (taxa de risco 0,90; intervalo de confiança de 95%: 0,80, 1,02; p = 0, 0,10).
Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre pioglitazona e placebo nos três anos de incidência de um primeiro evento nessa rede, não houve aumento na mortalidade ou eventos macrovasculares gerais com pioglitazona. O número de eventos individuais que contribuem para o endpoint composto primário é mostrado na Tabela 7.
Quadro 7. Proativo: número de eventos primeiro e total para cada componente dentro do endpoint composto cardiovascular
| eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
| Primeiros eventos n (%) | Eventos gerais n | Primeiros eventos N (%) | Total de eventos N | |
| todo evento | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
| Mortalidade por todas as causas | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
| Infarto do miocárdio não fatal (IM) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
| Acidente vascular cerebral | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
| Síndrome coronariana aguda | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
| Intervenção cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
| Amputação de pernas grandes - | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
| Revascularização da perna | 57 (2,2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
| CRM = transplante de desvio das artérias coronárias; ICP = intervenção percutânea |
Ganho de peso
O ganho de peso relacionado à dose ocorre quando a pioglitazona é usada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos. O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente inclui uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.
As Tabelas 8 e 9 resumem as alterações no peso corporal com pioglitazona e placebo nos estudos randomizados de 16 a 26 semanas, em monoterapia duplo-cega e em terapia combinada de 16 a 24 semanas e no estudo proativo.
Quadro 8. Alterações de peso (kg) em comparação com a linha de base durante ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos
| Grupo de controle (Placebo) | Pioglitazona 15 mg | Pioglitazona 30 mg | Pioglitazona 45 mg | ||
| Mediana (25th/ 75th Percentil) | Mediana (25th/ 75th Percentil) | Mediana (25th/ 75th Percentil) | Mediana (25th/ 75th Percentil) | ||
| Monoterapia (16 a 26 semanas) | -1,4 (-2,7 / 0,0) N = 256 | 0,9 (-0,5 / 3,4) N = 79 | 1,0 (-0,9 / 3,4) N = 188 | 2,6 (0,2 / 5,4) N = 79 | |
| Terapia combinada (16 a 24 semanas) | Sulfonilureia | -0,5 (-1,8 / 0,7) N = 187 | 2,0 (0,2 / 3,2) N = 183 | 3.1 (1.1 / 5.4) N = 528 | 4.1 (1.8 / 7.3) N = 333 |
| Metformina | -1,4 (-3,2 / 0,3) N = 160 | N / A | 0,9 (-1,3 / 3,2) N = 567 | 1,8 (-0,9 / 5,0) N = 407 | |
| Insulina | 0,2 (-1,4 / 1,4) N = 182) | 2,3 (0,5 / 4,3) N = 190 | 3,3 (0,9 / 6,3) N = 522 | 4.1 (1.4 / 6.8) N = 338 | |
Quadro 9. Alteração mediana do peso corporal em pacientes tratados com pioglitazona v pacientes tratados com placebo durante tratamento duplo-cego no estudo proativo
| Placebo | Pioglitazona | |
| Mediana (25th/ 75th Percentil) | Mediana (25th/ 75th Percentil) | |
| Altere da linha de base para a visita final (kg) | -0,5 (-3,3, 2,0) N = 2581 | +3,6 (0,0, 7,5) N = 2560 |
| Nota: a exposição média à fraude com pioglitazona e placebo é de 2,7 anos |
>
O edema causado pelo uso de pioglitazona é reversível quando a pioglitazona é descontinuada. O edema geralmente não requer hospitalização, a menos que haja insuficiência cardíaca coexistente. A Tabela 10 resume a frequência e os tipos de efeitos colaterais do edema que ocorrem em estudos clínicos de pioglitazona.
Quadro 10. Efeitos colaterais do edema em pacientes tratados com pioglitazona
| Número (%) de pacientes | |||||
| Placebo | Pioglitazona 15 mg | Pioglitazona 30 mg | Pioglitazona 45 mg | ||
| Monoterapia (16 a 26 semanas) | 3 (1,2%) N = 259) | 2 (2,5%) N = 81 | 13 (4,7%) N = 275 | 11 (6,5%) N = 169 | |
| Terapia combinada (16 a 24 semanas) | Sulfonilureia | 4 (2,1%) N = 187 | 3 (1,6%) N = 184 | 61 (11,3%) N = 540 | 81 (23,1%) N = 351 |
| Metformina | 4 (2,5%) N = 160 | N / A | 34 (5,9%) N = 579 | 58 (13,9%) N = 416 | |
| Insulina | 13 (7,0%) N = 187 | 24 (12,6%) N = 191 | 109 (20,5%) N = 533 | 90 (26,1%) N = 345 | |
| Nota: os termos preferidos edema periférico, edema generalizado, edema pitting e retenção de líquidos foram combinados para formar o termo agregado de “edema." | |||||
Quadro 11. Efeitos colaterais do edema em pacientes no estudo proativo
| Número (%) de pacientes | |
| Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 |
| 419 (15,9%) | 712 (27,3%) |
| Nota: os termos preferidos edema periférico, edema generalizado, edema pitting e retenção de líquidos foram combinados para formar o termo agregado de “edema." |
Efeitos hepáticos
Até o momento, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por pioglitazona no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona. Um randomizado, estudo duplo-cego de 3 anos, em que a pioglitazona foi comparada à gliburida como um complemento à metformina e à terapia com insulina, foi especialmente desenvolvido, avaliar a incidência do ALT sérico aumentar para mais de três vezes o limite superior do intervalo de referência, medido a cada oito semanas nas primeiras 48 semanas do estudo e depois a cada 12 semanas a partir de então.. Um total de 3/1051 (0,3%) pacientes tratados com pioglitazona e 9/1046 (0). 9%) Os pacientes tratados com gliburida desenvolveram valores de ALT superiores a três vezes o limite superior da faixa de referência . Nenhum dos pacientes tratados com pioglitazona no banco de dados de estudos clínicos controlados por pioglitazona tinha um ALT sérico até o momento, superior a três vezes o limite superior do intervalo de referência e uma bilirrubina total correspondente, superior ao dobro do limite superior do intervalo de referência, uma combinação, que previa o potencial de lesão hepática grave induzida por drogas.
Hipoglicemia
Em estudos clínicos com pioglitazona, foram relatados eventos adversos de hipoglicemia com base em julgamentos clínicos por pesquisadores e não precisaram ser confirmados com testes de glicose com palitos de dedo.
No estudo de 16 semanas com adição à sulfonilureia, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,7% em 30 mg de pioglitazona e 0,5% em placebo. No estudo de 16 semanas com adição de insulina, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 7,9% para pioglitazona 15 mg, 15,4% para pioglitazona 30 mg e 4,8% para placebo.
A incidência de hipoglicemia relatada foi 45 mg maior na pioglitazona do que em 30 mg de pioglitazona no estudo de 24 semanas de adição à sulfonilureia (15,7% versus 13,4%) e no estudo de 24 semanas de adição à insulina (47,3).
Três pacientes nesses quatro estudos foram hospitalizados por hipoglicemia. Todos os três pacientes receberam pioglitazona 30 mg (0,9%) no estudo de 24 semanas com adição de insulina. Outros 14 pacientes relataram hipoglicemia grave (definida como atividades usuais significativas do distúrbio do paciente) que não exigiram hospitalização. Esses pacientes receberam pioglitazona 45 mg em combinação com sulfonilureia (N = 2) ou pioglitazona 30 mg ou 45 mg em combinação com insulina (N = 12).
Tumores da bexiga
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, foram observados tumores na bexiga de ratos machos. Durante o ensaio clínico proativo de três anos, 14 dos 2605 pacientes (0,54%) randomizados para pioglitazona e 5 dos 2633 (0,19%) randomizados para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes que foram expostos ao medicamento por menos de um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de cuidados posteriores proativos e de observação, a diferença no câncer de bexiga não ocorre entre pacientes que foram randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; IC 95%: 0,59-1,72).
Glimepirida
Os eventos adversos que ocorreram em ensaios clínicos controlados com placebo e monoterapia com glimepirida, exceto hipoglicemia, incluíram: dor de cabeça (7,8% e 8,2%), lesões por acidente (3,4% e 5,8%), síndrome da gripe (4, 4% e 5,4%), náusea (3,4% e 5.
Hipoglicemia
Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duração de 14 semanas, os pacientes que já receberam terapia com sulfonilureia foram submetidos a uma fase de lavagem de 3 semanas e depois randomizados para glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Pacientes randomizados para glimepirida 4 mg ou 8 mg foram submetidos a titulação forçada de uma dose inicial de 1 mg para essas doses finais, conforme tolerado. A incidência geral de possível hipoglicemia (definido pela presença de pelo menos um sintoma, dos quais o pesquisador acreditava, que poderia estar relacionado à hipoglicemia; a medição simultânea de glicose não era necessária) Fraude 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg e 0% para placebo. Todos esses eventos foram tratados por eles mesmos.
Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duração de 22 semanas, os pacientes receberam uma dose inicial de 1 mg de glimepirida ou placebo diariamente. A dose de glimepirida foi titulada para uma glicose plasmática rápida alvo de 90 a 150 mg / dL. As doses diárias finais de glimepirida foram de 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. A incidência geral de possível hipoglicemia (conforme definida acima para o estudo de 14 semanas) por glimepirida versus fraude com placebo é de 19,7% versus 3,2%. Todos esses eventos foram tratados por eles mesmos.
Ganho de peso
Como todas as sulfonilureias, a glimepirida pode levar ao ganho de peso.
Reações alérgicas
Em ensaios clínicos, ocorreram reações alérgicas como prurido, eritema, urticária e erupções morbiliformes ou maculopapulares em menos de 1% dos pacientes tratados com glimepirida. Estes podem dissolver apesar do tratamento continuado com glimepirida. Existem relatos pós-comercialização de reações alérgicas mais graves (por exemplo,. dispnéia, hipotensão, choque).
Testes de laboratório
Aumento da alanina aminotransferase sérica (ALT)
Em 11 estudos combinados controlados por placebo com glimepirida, 1,9% dos pacientes tratados com glimepirida e 0,8% dos pacientes tratados com placebo desenvolveram uma ALT sérica superior ao dobro do limite superior da faixa de referência.
Anomalias laboratoriais
Pioglitazona
Efeitos hematológicos
A pioglitazona pode levar a uma diminuição na hemoglobina e no hematócrito. Em estudos de monoterapia controlados por placebo, os níveis médios de hemoglobina diminuíram 2% a 4% nos pacientes tratados com pioglitazona, em comparação com uma alteração média na hemoglobina de -1% a + 1% nos pacientes tratados com placebo. Essas alterações ocorreram principalmente nas primeiras 4 a 12 semanas de terapia e depois permaneceram relativamente constantes. Essas alterações podem estar relacionadas a um aumento do volume plasmático associado à terapia com pioglitazona e dificilmente estão associadas a efeitos hematológicos clinicamente significativos.
Creatina fosfoquinase
Durante a medição específica do protocolo da creatin fosfoquinase sérica (CPK) em estudos clínicos com pioglitazona, houve nove (0) casos um aumento isolado na CPK para mais de 10 vezes o limite superior da faixa de referência. 2%) pacientes tratados com pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI / L) e em pacientes não tratados com comparadores. Seis desses nove pacientes continuaram recebendo pioglitazona, e verificou-se que dois pacientes tiveram o aumento da CPK no último dia de administração e interromperam a pioglitazona do paciente devido ao aumento. Essas pesquisas foram resolvidas sem conseqüências clínicas óbvias. A relação desses eventos com a terapia com pioglitazona é desconhecida.
Pós-experiência de marketing
Os seguintes efeitos colaterais foram identificados com o uso de pioglitazona e glimepirida após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Pioglitazona
- edema macular diabético emergente ou agravado com acuidade visual reduzida.
- Insuficiência hepática mortal e não fatal.
Relatos pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva foram relatados em pacientes tratados com pioglitazona, com e sem doença cardíaca conhecida anteriormente e com e sem administração simultânea de insulina.
Na experiência pós-comercialização, houve relatos de ganho de peso e ganho de peso incomumente rápidos que foram além dos aumentos geralmente observados em ensaios clínicos. Pacientes que experimentam esses aumentos devem ser examinados quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Glimepirida
- Reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica em pacientes com e sem deficiência de G6PD
- Função hepática prejudicada (por exemplo,. com colestase e icterícia) e hepatite, que pode levar à insuficiência hepática.
- Porphyria cutanea tarda, reações de sensibilidade à luz e vasculite alérgica
- Leucopenia, agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia
- Trombocitopenia (incluindo casos graves com uma contagem de plaquetas inferior a 10.000 / mcL) e púrpura trombocitopênica
- Reações de porfiria hepática e reações do tipo dissulfiram
- Hiponatremia e síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (siadh), mais comum em pacientes que tomam outros medicamentos ou sofrem de doenças conhecidas por causar hiponatremia ou aumentar a liberação do hormônio antidiurético
Pioglitazona
Foi relatado um caso de sobredosagem com pioglitazona durante ensaios clínicos controlados. Um paciente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias e depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou todos os sintomas clínicos durante esse período.
No caso de uma overdose, deve ser iniciado tratamento de suporte adequado, dependendo dos sinais e sintomas clínicos do paciente.
Glimepirida
A sobredosagem de glimepirida, como outras sulfonilureias, pode levar a hipoglicemia grave. Episódios leves de hipoglicemia podem ser tratados com glicose oral. Reações hipoglicêmicas graves são emergências médicas que requerem tratamento imediato. Hipoglicemia grave com coma, convulsão ou comprometimento neurológico pode ser tratada com glucagon ou glicose intravenosa. Observações adicionais e ingestão adicional de carboidratos podem ser necessárias porque a hipoglicemia pode se repetir após recuperação clínica óbvia.
Absorção e biodisponibilidade:
Pioglitazona e glimepirida
Os estudos de bioequivalência foram realizados após uma dose única de pioglitazona e glimepirida 30 mg / 2 mg e comprimidos de 30 mg / 4 mg e administração simultânea de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em condições de jejum em voluntários saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e na concentração máxima (Cmax) de pioglitazona e glimepirida, pioglitazona e glimepirida foram 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg bioequivalente à pioglitazona 30 mg co-administrada com glimepirida (2 mg ou.
Os alimentos não alteraram a exposição sistêmica da glimepirida ou pioglitazona após a administração de pioglitazona e glimepirida. A presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para a maior concentração sérica (Tmax) de glimepirida ou pioglitazona e Cmax da pioglitazona. Para a glimepirida, no entanto, houve um aumento de 22% na Cmax quando a pioglitazona e a glimepirida foram administradas com alimentos.
Pioglitazona
Após administração diária única de pioglitazona, as concentrações séricas no estado estacionário de pioglitazona e seus principais metabólitos ativos, M-III (cetoderivato de pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila da pioglitazona) são atingidas em sete dias. No estado estacionário, M-III e M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabólitos ativos) e 20% a 25% da AUC total em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2
As concentrações séricas de Cmax, AUC e calha (Cmin) para pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona ficou dentro de duas horas. Os alimentos atrasam a Tmax por três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Estudos com doses orais únicas de glimepirida em voluntários saudáveis e com doses orais múltiplas em pacientes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas de medicamentos (Cmax) duas a três horas após a dose. Quando a glimepirida foi administrada nas refeições, a Cmax e a AUC médias foram de 8% ou.
Após doses múltiplas, a glimepirida não se acumula no soro. A farmacocinética da glimepirida não difere entre voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. A depuração (CL / F) da glimepirida após administração oral não muda ao longo da faixa de doses de 1 mg para 8 mg, o que indica farmacocinética linear.
Em voluntários saudáveis, a variabilidade intra e interindividual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foi de 15% a 23% e.
Distribuição
Pioglitazona
O volume aparente médio de distribuição (Vd / F) da pioglitazona após administração única é de 0,63 ± 0,41 (média ± DP) L / kg de peso corporal. A pioglitazona é amplamente ligada às proteínas (> 99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona também se liga a outras proteínas séricas, mas com menos afinidade. M-III e M-IV também estão extensivamente ligados (> 98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em voluntários saudáveis, fraude Vd / F 8,8 L (113 mL / kg) e depuração corporal total (CL) 47,8 mL / min. A ligação às proteínas foi superior a 99,5%.
Metabolismo
Pioglitazona
A pioglitazona é amplamente metabolizada por hidroxilação e oxidação; os metabólitos às vezes também se convertem em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabólitos M-III e M-IV são os metabólitos ativos circulantes mais importantes em humanos.
in vitro Os dados mostram que várias isoformas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principal CYP1A1 extra-hepático. in vivo o estudo da pioglitazona em combinação com o gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, mostrou que a pioglitazona é um substrato do CYP2C8. A razão urina 6ß - hidroxicortisol / cortisol, medida em pacientes tratados com pioglitazona, mostrou que a pioglitazona não é um potente indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada pela biotransformação oxidativa após uma dose intravenosa ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroximetil (M1) e o derivado carboxil (M2). O CYP2C9 está na biotransformação da glimepirida para M1. M1 é ainda metabolizado em M2 por uma ou mais enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 tem cerca de um terço da atividade farmacológica da glimepirida, mas não está claro se o M1 tem efeitos clinicamente significativos no açúcar no sangue em humanos. M2 está inativo.
Eliminação e eliminação
Pioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona na urina é recuperada. A eliminação renal da pioglitazona é insignificante e o medicamento é excretado principalmente como metabólitos e seus conjugados. Acredita-se que a maior parte da dose oral seja excretada inalterada ou como metabolito na bílis e excretada nas fezes.
A meia-vida média do soro (T1/2) da pioglitazona e seus metabólitos (M-III e M-IV) variam de três a sete horas ou. Pioglitazon tem uma depuração aparente, CL / F, calculada em cinco a sete L / H .
Glimepirida
E se 14C-glimepirida três indivíduos saudáveis do sexo masculino foram administrados por via oral, aproximadamente 60% da radioatividade total na urina foi recuperada em sete dias. M1 e M2 representaram 80% a 90% da radioatividade recuperada na urina. A proporção de M1 para M2 na fraude na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4: 1 em um sujeito. Cerca de 40% da radioatividade total foi recuperada nas fezes. M1 e M2 representaram aproximadamente 70% (razão M1 a M2 fraude 1: 3) da radioatividade recuperada nas fezes. Nenhuma droga materna foi obtida da urina ou fezes. Não foi observada excreção biliar significativa de glimepirida ou seu metabólito M1 após administração intravenosa em pacientes.
Compromisso renal
Pioglitazona
A meia-vida de eliminação sérica de pioglitazona, M-III e M-IV permanece grave (CLcr <30 mL / min) em pacientes com depuração moderada [da creatinina (CLcr) de 30 a 50 mL / min] e grave (CLcr <30 mL / min) insuficiência renal em comparação com indivíduos com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.
Glimepirida
Em uma dose única, glimepirida foi de 3 mg em um estudo aberto em pacientes com leveza, insuficiência renal moderada e grave, estimado pelo CLcr: o grupo I consistiu em cinco pacientes com insuficiência renal leve (CLcr> 50 mL / min) O grupo II consistiu em 3 pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr = 20 a 50 mL / min) e o Grupo III consistiu em sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL / min). Embora as concentrações séricas de glimepirida tenham diminuído com a função renal decrescente, o grupo III teve uma AUC média 2,3 vezes maior para M1 e AUC média 8,6 vezes maior para M2 em comparação com as AUC médias correspondentes no grupo I. The t½ para glimepirida não mudou enquanto o t½ aumentou para M1 e M2 com função renal decrescente. A excreção média de urina de M1 mais M2 como porcentagem da dose diminuiu de 44,4% para o grupo I para 21,9% para o grupo II e 9,3% para o grupo III
Compromisso hepático
Pioglitazona
Comparado a controles saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (Child-Turcotte-Pugh grau B / C) têm uma redução de aproximadamente 45% na pioglitazona e na pioglitazona total (pioglitazona, M-III e M-IV) média da Cmax, mas nenhuma alteração na média valores da AUC. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática.
Existem relatos pós-comercialização de insuficiência hepática com pioglitazona e estudos clínicos geralmente excluíram pacientes com ALT sérico> 2,5 vezes o limite superior da faixa de referência.
Use pioglitazona e glimepirida com cautela em pacientes com doença hepática.
Glimepirida
Não se sabe se a disfunção hepática afeta a farmacocinética da glimepirida, porque a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente estudada em pacientes com disfunção hepática.
Pacientes geriátricos
Pioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax da pioglitazona não diferiu significativamente, mas os valores da AUC foram aproximadamente 21% maiores que em indivíduos mais jovens. O meio t & frac12; a pioglitazona também foi prolongada em indivíduos mais velhos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de sete horas). Essas mudanças não foram de magnitude que seriam consideradas clinicamente relevantes.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2 & le; 65 anos e aqueles> 65 anos foram avaliados em um estudo de doses múltiplas com uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre as duas faixas etárias. O auc médio no estado estacionário para idosos foi aproximadamente 13% menor que o dos pacientes mais jovens; a depuração média ajustada ao peso para idosos foi aproximadamente 11% maior que a dos pacientes mais jovens.
Pacientes pediátricos
Não foram realizados estudos farmacocinéticos sobre pioglitazona e glimepirida em pacientes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Pioglitazona e glimepirida não são recomendados para uso em pacientes pediátricos.
Gênero
Pioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona foram aumentados em 20% a 60% nas mulheres em comparação aos homens. Em ensaios clínicos controlados, as reduções de HbA1c foram geralmente maiores do que nos homens em comparação com a linha de base nas mulheres (diferença média média em HbA1c 0,5%). Como a terapia deve ser ajustada individualmente para cada paciente, a fim de obter o controle do açúcar no sangue, não é recomendado nenhum ajuste de dose com base apenas no sexo.
Glimepirida
Não houve diferença entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida ao se ajustar para diferenças no peso corporal.
Etnia
Pioglitazona
Dados farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos não estão disponíveis.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas em estudos controlados por placebo com glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2, a redução de HbA1c em caucasianos (n = 536), preto (n = 63) e Hispânicos (n = 63) comparáveis.
Pacientes adiposos
A farmacocinética da glimepirida e seus metabólitos foi medida em um estudo de dose única em 28 pacientes com diabetes tipo 2 que tinham peso corporal normal ou eram patologicamente obesos. Enquanto o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos pacientes patologicamente obesos eram semelhantes aos do grupo de peso normal, os patologicamente obesos tinham uma Cmax e AUC mais baixas do que aqueles com peso corporal normal. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida em normal vs. pacientes obesos mórbidos foram 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 horas · ng / mL vs. 2820 ± 1110 horas · ng / mL e 4000 ± 1320 horas · ng / mL versus 3280 ± 1360 horas · ng / mL, ou..
