Sonias HD

Sonias HD é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 que já são tratados com tiazolidinediona e sulfonilureia ou que têm controle glicêmico inadequado apenas em uma tiazolidinediona ou em uma sulfonilureia.

Limitações importantes de uso

A pioglitazona exerce seu efeito anti-hiperglicêmico apenas na presença de insulina endógena. Sonias HD não deve ser usado para tratar diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética, pois não seria eficaz nessas configurações.

Tenha cuidado em pacientes com doença hepática.

Recomendações para todos os pacientes

Sonias HD deve ser tomado uma vez ao dia com a primeira refeição principal.

Os comprimidos de Sonias HD estão disponíveis como um comprimido de 30 mg de pioglitazona mais 2 mg de glimepirida ou 30 mg de pioglitazona mais 4 mg de glimepirida. Se a terapia com um comprimido combinado contendo pioglitazona e glimepirida for considerada apropriada, a dose inicial recomendada é:

• 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg uma vez ao dia e titulados gradualmente, conforme necessário, após avaliar a adequação da resposta terapêutica e da tolerabilidade
• para pacientes inadequadamente controlados em monoterapia com glimepirida: 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg uma vez ao dia e titulados gradualmente, conforme necessário, após avaliar a adequação da resposta terapêutica e da tolerabilidade
• para pacientes inadequadamente controlados em monoterapia com pioglitazona: 30 mg / 2 mg uma vez ao dia e titulados gradualmente, conforme necessário, após avaliar a adequação da resposta terapêutica e da tolerabilidade,
• para pacientes que estão mudando da terapia combinada de pioglitazona mais glimepirida como comprimidos separados: Sonias HD deve ser tomado em doses o mais próximas possível da dose de pioglitazona e glimepirida já em uso
• para pacientes atualmente em monoterapia com sulfonilureia diferente ou comutação da terapia combinada de pioglitazona mais uma sulfonilureia diferente (por exemplo,., gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg / 2 mg uma vez ao dia e ajustado após avaliar a adequação da resposta terapêutica. Observe a hipoglicemia por uma a duas semanas devido ao potencial efeito sobreposto do medicamento.
• para pacientes com disfunção sistólica, a dose mais baixa aprovada de Sonias HD deve ser prescrita somente após a titulação de 15 mg a 30 mg de pioglitazona ter sido tolerada com segurança.

Após o início do Sonias HD ou com aumento da dose, monitore cuidadosamente os pacientes quanto à hipoglicemia e reações adversas relacionadas à retenção de líquidos, como ganho de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Testes hepáticos (alanina sérica e aspartato aminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubina total) devem ser obtidos antes do início do Sonias HD. O monitoramento periódico da rotina dos testes hepáticos durante o tratamento com Sonias HD não é recomendado em pacientes sem doença hepática. Pacientes que apresentam anormalidades nos testes hepáticos antes do início do Sonias HD ou que apresentam testes hepáticos anormais enquanto tomam Sonias HD devem ser gerenciados conforme descrito em Avisos e Precauções.

Uso concomitante com um secretagogo de insulina ou insulina

Se ocorrer hipoglicemia em um paciente administrado Sonias HD e em um secretago de insulina, a dose do secretago da insulina deve ser reduzida.

Se ocorrer hipoglicemia em um paciente co-administrado Sonias HD e insulina, a dose de insulina deve ser reduzida em 10% a 25%. Ajustes adicionais à dose de insulina devem ser individualizados com base na resposta glicêmica.

Uso concomitante com inibidores fortes do CYP2C8

A administração concomitante de pioglitazona e gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, aumenta a exposição à pioglitazona aproximadamente 3 vezes. Portanto, a dose máxima recomendada de pioglitazona é de 15 mg por dia quando usada em combinação com gemfibrozil ou outros inibidores fortes do CYP2C8. Se o gemfibrozil ou outros inibidores do CYP2C8 precisarem ser co-administrados, os pacientes devem mudar para componentes individuais do Sonias HD, porque a dose mínima de pioglitazona no Sonias HD excede 15 mg INTERAÇÕES DE DROGAS e FARMACOLOGIA CLÍNICA].

Uso concomitante com colesevelam

Quando o colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Portanto, Sonias HD deve ser administrado pelo menos quatro horas antes da visualização do colesevelam INTERAÇÕES DE DROGAS e FARMACOLOGIA CLÍNICA].

• Início em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida na classe III ou IV da NYHA.
• Use em pacientes com hipersensibilidade conhecida à pioglitazona, glimepirida ou qualquer outro componente do Sonias HD
• Uso em pacientes com histórico conhecido de reação alérgica a derivados de sulfonamida.

As reações de hipersensibilidade relatadas com glimepirida incluem erupções cutâneas com ou sem prurido, bem como reações mais graves (por exemplo,.anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispnéia)

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Pioglitazona

A pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar retenção de líquidos relacionada à dose quando usada sozinha ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos e é mais comum quando Sonias HD é usado em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar ou exacerbar a insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva, ela deve ser gerenciada de acordo com os padrões atuais de atendimento e a descontinuação ou redução da dose de Sonias HD deve ser considerada.

Hipoglicemia

Glimepirida

Todas as sulfonilureias, incluindo a glimepirida, um componente do Sonias HD, podem causar hipoglicemia grave. A capacidade do paciente de se concentrar e reagir pode ser prejudicada como resultado de hipoglicemia. Essas deficiências podem representar um risco em situações em que essas habilidades são especialmente importantes, como dirigir ou operar outras máquinas. A hipoglicemia grave pode levar à inconsciência ou convulsões e pode resultar em comprometimento temporário ou permanente da função ou morte do cérebro.

Os pacientes devem ser educados para reconhecer e gerenciar a hipoglicemia. Tenha cuidado ao iniciar e aumentar as doses de Sonias HD em pacientes que podem estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo,., idosos, pacientes com insuficiência renal, pacientes com outros medicamentos antidiabéticos). Pacientes debilitados ou desnutridos e com comprometimento adrenal, hipofisário ou hepático são particularmente suscetíveis à ação hipoglicêmica dos medicamentos que reduzem a glicose. Também é mais provável que a hipoglicemia ocorra quando a ingestão calórica é deficiente, após exercícios graves ou prolongados ou quando o álcool é ingerido.

Os sintomas de alerta precoce da hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados em pacientes com neuropatia autonômica, idosos e em pacientes que estão tomando medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes simpatolíticos. Essas situações podem resultar em hipoglicemia grave antes que o paciente esteja ciente da hipoglicemia.

Reações de hipersensibilidade

Glimepirida

Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com glimepirida, um componente do Sonias HD, incluindo reações graves como anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, interrompa imediatamente o Sonias HD, avalie outras causas potenciais para a reação e institua tratamento alternativo para diabetes.

Potencial aumento do risco de mortalidade cardiovascular com sulfonilureias

Glimepirida

Foi relatado que a administração de medicamentos hipoglicêmicos orais está associada ao aumento da mortalidade cardiovascular em comparação ao tratamento apenas com dieta ou dieta mais insulina. Este aviso é baseado no estudo realizado pelo Programa de Diabetes do Grupo Universitário (UGDP), um ensaio clínico prospectivo de longo prazo, projetado para avaliar a eficácia dos medicamentos que reduzem a glicose na prevenção ou atraso de complicações vasculares em pacientes com diabetes não dependente de insulina . O estudo envolveu 823 pacientes que foram aleatoriamente designados para um dos quatro grupos de tratamento.

O UGDP relatou que os pacientes tratados por 5 a 8 anos com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida (1,5 gramas por dia) apresentaram uma taxa de mortalidade cardiovascular aproximadamente 2,5 vezes a dos pacientes tratados apenas com dieta. Um aumento significativo na mortalidade total não foi observado, mas o uso de tolbutamida foi interrompido com base no aumento da mortalidade cardiovascular, limitando assim a oportunidade de o estudo mostrar um aumento na mortalidade geral. Apesar da controvérsia sobre a interpretação desses resultados, as conclusões do estudo UGDP fornecem uma base adequada para esse aviso. O paciente deve ser informado dos riscos e vantagens potenciais dos comprimidos de glimepirida e dos modos alternativos de terapia.

Embora apenas um medicamento na classe sulfonilureia (tolbutamida) foi incluído neste estudo, é prudente do ponto de vista da segurança considerar que esse aviso também pode se aplicar a outros medicamentos hipoglicêmicos orais nesta classe, tendo em vista suas estreitas semelhanças no modo de ação e na estrutura química.

Efeitos hepáticos

Pioglitazona

Houve relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de pioglitazona, embora os relatórios contenham informações insuficientes necessárias para estabelecer a causa provável. Não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por medicamentos no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona até o momento.

Pacientes com diabetes tipo 2 podem ter doença hepática gordurosa ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca congestiva episódica, os quais podem causar anormalidades nos testes hepáticos e também podem ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou gerenciadas. Portanto, recomenda-se a obtenção de um painel de teste hepático (alanina aminotransferase sérica [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) e a avaliação do paciente antes de iniciar o tratamento com Sonias HD. Em pacientes com testes hepáticos anormais, o Sonias HD deve ser iniciado com cautela.

Meça os testes hepáticos prontamente em pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Nesse contexto clínico, se for constatado que o paciente possui testes hepáticos anormais (ALT maior que 3 vezes o limite superior da faixa de referência), o tratamento com Sonias HD deve ser interrompido e a investigação deve ser feita para estabelecer a causa provável. Sonias HD não deve ser reiniciado nesses pacientes sem outra explicação para as anormalidades nos testes hepáticos.

Pacientes com ALT sérica superior a três vezes a faixa de referência com bilirrubina total sérica superior a duas vezes a faixa de referência sem etiologias alternativas correm risco de lesão hepática grave induzida por medicamentos e não devem ser reiniciados no Sonias HD. Para pacientes com elevações menores da ALT sérica ou bilirrubina e com uma causa provável alternativa, o tratamento com Sonias HD pode ser usado com cautela.

Tumores da bexiga urinária Pioglitazona

Tumores foram observados na bexiga urinária de ratos machos no estudo de carcinogenicidade de dois anos. Além disso, durante os três anos de ensaio clínico PROactive, 14 pacientes em 2605 (0,54%) randomizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0,19%) randomizados para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes nos quais a exposição ao medicamento em estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de acompanhamento PROativo e observacional, a ocorrência de câncer de bexiga não diferiu entre pacientes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; [IC 95%: 0,59–1,72]).

As descobertas sobre o risco de câncer de bexiga em pacientes expostos à pioglitazona variam entre os estudos observacionais; alguns não encontraram um risco aumentado de câncer de bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros o fizeram.

Um grande estudo de coorte observacional de 10 anos realizado nos Estados Unidos não encontrou aumento estatisticamente significativo no risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos já expostos à pioglitazona, em comparação com aqueles nunca expostos à pioglitazona (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26]).

Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do Reino Unido encontrou uma associação estatisticamente significativa entre a exposição constante ao câncer de pioglitazona e bexiga (HR: 1,63; [IC 95%: 1,22–2,19]).

Associações entre dose cumulativa ou duração cumulativa da exposição ao pioglitazona e câncer de bexiga não foram detectadas em alguns estudos, incluindo o estudo observacional de 10 anos nos EUA, mas ocorreram em outros. Achados e limitações inconsistentes inerentes a esses e outros estudos impedem interpretações conclusivas dos dados observacionais.

A pioglitazona pode estar associada a um aumento no risco de tumores na bexiga urinária. Não existem dados suficientes para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores para tumores da bexiga urinária.

Consequentemente, o Sonias HD não deve ser usado em pacientes com câncer de bexiga ativo e os benefícios do controle glicêmico versus riscos desconhecidos de recorrência do câncer com Sonias HD devem ser considerados em pacientes com histórico prévio de câncer de bexiga.

Edema

Pioglitazona

Em ensaios clínicos controlados, o edema foi relatado com mais frequência em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes tratados com placebo e está relacionado à dose. Na experiência pós-comercialização, foram recebidos relatos de novo início ou agravamento do edema.

Sonias HD deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Como as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou levar a insuficiência cardíaca congestiva, o Sonias HD deve ser usado com cautela em pacientes em risco de insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes tratados com Sonias HD devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Fraturas

Pioglitazona

No PROactive (o Prospective Pioglitazone Clinical Trial em Macrovascular Events), 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e um histórico de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), com força titulada até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633) além do padrão de atendimento. Durante um acompanhamento médio de 34,5 meses, a incidência de fratura óssea em mulheres foi de 5,1% (44/870) para pioglitazona versus 2,5% (23/905) para placebo. Essa diferença foi observada após o primeiro ano de tratamento e persistiu durante o curso do estudo. A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino foram fraturas não vertebrais, incluindo membro inferior e membro superior distal. Não foi observado aumento na incidência de fratura em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus placebo (2,1%). O risco de fratura deve ser considerado no atendimento de pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino, tratados com Sonias HD e deve-se prestar atenção à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com os padrões atuais de atendimento.

Anemia hemolítica

Glimepirida

As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD). Como o Sonias HD contém glimepirida, que pertence à classe dos agentes da sulfonilureia, tenha cautela em pacientes com deficiência de G6PD e considere o uso de uma alternativa à não sulfonilureia. Há também relatos pós-comercialização de anemia hemolítica em pacientes recebendo glimepirida que não conheciam deficiência de G6PD.

Edema macular

Pioglitazona

Edema macular foi relatado na experiência pós-comercialização em pacientes diabéticos que estavam tomando pioglitazona ou outra tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas outros foram diagnosticados no exame oftalmológico de rotina.

A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento em que o edema macular foi diagnosticado. Alguns pacientes tiveram melhora no edema macular após a descontinuação da tiazolidinediona.

Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares por um oftalmologista, de acordo com os padrões atuais de atendimento. Pacientes com diabetes que relatam sintomas visuais devem ser encaminhados imediatamente a um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou de outros achados físicos.

Resultados Macrovasculares

Não houve estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com Sonias HD

Informações de aconselhamento ao paciente

Consulte a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

• Informe os pacientes que Sonias HD não é recomendado para pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca.
• Informe os pacientes que pacientes com insuficiência cardíaca grave (NYHA Classe III ou IV) não podem iniciar o Sonias HD, pois os riscos excedem os benefícios desses pacientes.
• É importante instruir os pacientes a aderirem às instruções alimentares e a testar regularmente a glicose no sangue e a hemoglobina glicosilada. Durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, os requisitos de medicamentos podem mudar e os pacientes devem ser lembrados para procurar aconselhamento médico imediatamente. Os pacientes também devem ser informados dos riscos e vantagens potenciais do Sonias HD e dos modos alternativos de terapia.
• Diga aos pacientes para relatar prontamente qualquer sinal de hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência urinária, que se desenvolvam ou aumentam durante o tratamento, pois podem ser causados por câncer de bexiga.
• Antes do início da terapia com Sonias HD, os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicados aos pacientes e membros responsáveis da família. A terapia combinada de Sonias HD com outros agentes anti-hiperglicêmicos também pode causar hipoglicemia.
• Pacientes que experimentam um aumento incomumente rápido de peso ou edema ou que desenvolvem falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca enquanto estão no Sonias HD devem relatar imediatamente esses sintomas a um médico.
• Diga aos pacientes para parar imediatamente de tomar Sonias HD e procurar aconselhamento médico imediato se houver náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura inexplicáveis, pois esses sintomas podem ser causados por hepatotoxicidade.
• Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em uma gravidez não intencional em algumas fêmeas anovulatórias na pré-menopausa devido ao seu efeito na ovulação.
• Os pacientes devem ser instruídos a tomar uma dose única de Sonias HD uma vez ao dia com a primeira refeição principal e instruídos que qualquer alteração na dose deve ser feita apenas se indicado pelo médico.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos em animais com Sonias HD. Os dados a seguir são baseados em descobertas em estudos realizados com pioglitazona ou glimepirida individualmente.

Pioglitazona

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes a dose oral humana máxima recomendada de 45 mg com base em mg / m²). Tumores induzidos por drogas não foram observados em nenhum órgão, exceto na bexiga urinária de ratos machos. Neoplasias celulares transitórias benignas e / ou malignas foram observadas em ratos machos a 4 mg / kg / dia e acima (aproximadamente igual à dose oral humana máxima recomendada com base em mg / m²). Os cálculos urinários com irritação e hiperplasia subsequentes foram postulados como o mecanismo para tumores da bexiga observados em ratos machos. Um estudo mecanicista de dois anos em ratos machos utilizando acidificação alimentar para reduzir a formação de cálculos foi concluído em 2009. A acidificação alimentar diminuiu, mas não aboliu as alterações hiperplásicas na bexiga. A presença de cálculos exacerbou a resposta hiperplástica à pioglitazona, mas não foi considerada a principal causa das alterações hiperplásicas.

A relevância para os seres humanos dos achados da bexiga no rato macho não pode ser excluída.

Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas em doses orais de até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 11 vezes a dose oral humana máxima recomendada com base em mg / m²). Não foram observados tumores induzidos por drogas em nenhum órgão.

O cloridrato de pioglitazona não foi mutagênico em uma bateria de estudos de toxicologia genética, incluindo o ensaio bacteriano de Ames, um ensaio de mutação genética para a frente de células de mamíferos (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), an in vitro ensaio citogenético usando células CHL, um ensaio de síntese de DNA não programado e um in vivo ensaio de micronúcleos.

Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 40 mg / kg de cloridrato de pioglitazona diariamente antes e durante o acasalamento e gestação (aproximadamente nove vezes a dose oral humana máxima recomendada com base em mg / m²).

Glimepirida

Estudos em ratos com doses de até 5000 partes por milhão (ppm) na alimentação completa (aproximadamente 340 vezes a dose máxima humana recomendada, com base na área da superfície) por 30 meses não mostraram evidências de carcinogênese. Em camundongos, a administração de glimepirida por 24 meses resultou em um aumento na formação benigna de adenoma pancreático que estava relacionada à dose e foi pensado para ser o resultado de estimulação crônica do pâncreas. Não foi observada formação de adenoma em camundongos na dose de 320 ppm na alimentação completa ou 46 - 54 mg / kg de peso corporal / dia. Isso é cerca de 35 vezes a dose máxima recomendada pelo homem de 8 mg uma vez ao dia, com base na área da superfície.

A glimepirida não era mutagênica em uma bateria de in vitro e in vivo estudos de mutagenicidade (teste de Ames, mutação celular somática, aberração cromossômica, síntese de DNA não programada e teste de micronúcleo de camundongo).

Não houve efeito da glimepirida na fertilidade masculina de camundongos em animais expostos até 2500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície). A glimepirida não teve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área da superfície).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Dados limitados com Sonias HD ou pioglitazona em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos ou aborto espontâneo. Existem considerações clínicas relacionadas a reações adversas fetais e neonatais e descontinuação do medicamento se a glimepirida for usada durante a gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez.

Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a pioglitazona foi administrada a ratos e coelhos prenhes durante a organogênese em exposições de até 5 e 35 vezes a dose clínica de 45 mg, respectivamente, com base na área da superfície corporal. A administração de glimepirida em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese induziu hipoglicemia materna e também aumentou a mortalidade fetal nas doses 50 (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) na dose clínica de 8 mg, respectivamente, com base na área da superfície corporal.

O risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com um HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença

O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, complicações ainda de nascimento e parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.

Reação adversa fetal / neonatal

Neonatos de mulheres com diabetes gestacional, tratadas com sulfonilureias durante a gravidez, podem estar em risco aumentado de admissão na unidade de terapia intensiva neonatal e podem desenvolver dificuldade respiratória, hipoglicemia, lesão ao nascimento e ser grandes para a idade gestacional. A hipoglicemia grave prolongada, com duração de 4-10 dias, foi relatada em neonatos nascidos de mães que recebem uma sulfonilureia no momento do parto e foi relatada com o uso de agentes com meia-vida prolongada. Observe os recém-nascidos quanto a sintomas de hipoglicemia e dificuldade respiratória e gerencie de acordo.

Ajustes de dose durante a gravidez e o período pós-parto

Devido a relatos de hipoglicemia grave prolongada em neonatos nascidos de mães que recebem uma sulfonilureia no momento do parto, o Sonias HD deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes do parto esperado.

Dados

Dados de animais

Pioglitazona e glimepirida

Não foram realizados estudos de reprodução animal com os produtos combinados no Sonias HD. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados com os componentes individuais do Sonias HD

Pioglitazona

A pioglitazona administrada a ratos prenhes durante a organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento na dose de 20 mg / kg (~ 5 vezes a dose clínica de 45 mg), mas atrasou o parto e reduziu a viabilidade embrionária em 40 e 80 mg / kg, ou ≥9 vezes a dose clínica de 45 mg, por área da superfície corporal. Em coelhos prenhes administrados pioglitazona durante a organogênese, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em 80 mg / kg (~ 35 vezes a dose clínica de 45 mg), mas reduziram a viabilidade embrionária em 160 mg / kg ou ~ 69 vezes a dose clínica de 45 mg , por área da superfície corporal. Quando ratos prenhes receberam pioglitazona durante gestação e lactação tardias, ocorreu um atraso no desenvolvimento pós-natal, atribuído à diminuição do peso corporal na prole em doses maternas de 10 mg / kg e acima ou ≥2 vezes a dose clínica de 45 mg, por área da superfície corporal.

Glimepirida

Mortes fetais ocorreram em ratos e coelhos que receberam glimepirida durante o período de organogênese em doses 50 vezes (ratos) e 0,1 vezes (coelhos) na dose clínica de 8 mg, com base na área da superfície corporal. Acredita-se que essa fetotoxicidade, observada apenas em doses que induzem hipoglicemia materna, esteja diretamente relacionada à ação farmacológica (hipoglicêmica) da glimepirida e tenha sido observada de maneira semelhante com outras sulfonilureias.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de pioglitazona ou glimepirida no leite humano, os efeitos no bebê amamentado ou os efeitos na produção de leite. Pioglitazona e glimepirida estão presentes no leite de rato; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, os dados em animais podem não prever com segurança os níveis de drogas no leite humano.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para Sonias HD e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado da Sonias HD ou da condição materna subjacente.

Dados

Durante estudos pré e pós-natal em ratos, a glimepirida esteve presente no leite lactacional e no soro dos filhotes de ratos de amamentação. Os filhos expostos a altos níveis de glimepirida durante a lactação desenvolveram anormalidades esqueléticas (abreviação, espessamento e flexão do úmero) durante o período pós-natal.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Sonias HD em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Sonias HD não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com base nos efeitos adversos observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca congestiva, fraturas e tumores da bexiga urinária.

Glimepirida

A farmacocinética, eficácia e segurança da glimepirida foram avaliadas em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, conforme descrito abaixo. A glimepirida não é recomendada em pacientes pediátricos devido aos seus efeitos adversos no peso corporal e na hipoglicemia.

A farmacocinética de uma dose única de 1 mg de glimepirida foi avaliada em 30 pacientes com diabetes tipo 2 (masculino = 7; feminino = 23) entre as idades de 10 e 17 anos. A AUC média (± DP) (0-último) (339 ± 203 ng • h / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) e t_1/2 (3,1 ± 1,7 horas) para glimepirida foram comparáveis aos dados históricos de adultos (AUC (0-último) 315 ± 96 ng • h / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL e t_1/2 5,3 ± 4,1 horas).

A segurança e eficácia da glimepirida em pacientes pediátricos foram avaliadas em um estudo de 24 semanas, cego, que randomizou 272 pacientes (8 a 17 anos de idade) com diabetes tipo 2 para glimepirida (n = 135) ou metformina (n = 137). Pacientes sem tratamento (aqueles tratados apenas com dieta e exercício por pelo menos duas semanas antes da randomização) e pacientes previamente tratados (aqueles tratados anteriormente ou atualmente com outros medicamentos antidiabéticos orais por pelo menos três meses) foram elegíveis para participar. Os pacientes que estavam recebendo agentes antidiabéticos orais no momento da entrada no estudo interromperam esses medicamentos antes da randomização sem um período de lavagem. A glimepirida foi iniciada em 1 mg, e depois titulado até 2, 4 ou 8 mg (última dose média 4 mg) até a semana 12, visando uma glicemia de palito de dedo em jejum auto-monitorada <126 mg / dL. A metformina foi iniciada com 500 mg duas vezes ao dia e titulada na semana 12 até 1000 mg duas vezes ao dia (última dose média 1365 mg).

Após 24 semanas, a diferença média geral de tratamento na HbA1c entre glimepirida e metformina foi de 0,2%, favorecendo a metformina (intervalo de confiança de 95% -0,3% a + 0,6%).

Com base nesses resultados, o estudo não atingiu seu objetivo principal de mostrar uma redução semelhante na HbA1c com glimepirida em comparação à metformina.

O perfil de reações adversas em pacientes pediátricos tratados com glimepirida foi semelhante ao observado em adultos.

Eventos hipoglicêmicos documentados por valores de glicose no sangue <36 mg / dL foram observados em 4% dos pacientes pediátricos tratados com glimepirida e em 1% dos pacientes pediátricos tratados com metformina. Um paciente em cada grupo de tratamento experimentou um episódio hipoglicêmico grave (a gravidade foi determinada pelo investigador com base nos sinais e sintomas observados).

Uso geriátrico

Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, os incrementos de dose e a dose de manutenção de Sonias HD devem ser conservadores. Durante o início da terapia com Sonias HD e quaisquer ajustes subsequentes da dose, pacientes geriátricos devem ser observados cuidadosamente quanto à hipoglicemia.

Pioglitazona

Um total de 92 pacientes (15,2%) tratados com pioglitazona nos três ensaios combinados de monoterapia, duplo-cego e controlado por placebo, de 16 a 26 semanas, tinham ≥65 anos e dois pacientes (0,3%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de 16 a 24 semanas com sulfonilureia, 201 pacientes (18,7%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,8%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de 16 a 24 semanas com metformina, 155 pacientes (15,5%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,9%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de 16 a 24 semanas com insulina, 272 pacientes (25,4%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 22 (2,1%) tinham ≥75 anos. No PROactive, 1068 pacientes (41,0%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 42 (1,6%) tinham ≥75 anos.

Em estudos farmacocinéticos com pioglitazona, não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes idosos e mais jovens.

Embora as experiências clínicas não tenham identificado diferenças de eficácia e segurança entre idosos (≥65 anos) e pacientes mais jovens, essas conclusões são limitadas por pequenas amostras para pacientes com idade ≥75 anos.

Glimepirida

Em ensaios clínicos de glimepirida, 1053 de 3491 pacientes (30%) tinham idade igual ou superior a 65 anos. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre pacientes com diabetes tipo 2 ≤65 anos (n = 49) e aqueles> 65 anos (n = 42).

A glimepirida é substancialmente excretada pelo rim. Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter insuficiência renal. Além disso, pode ser difícil reconhecer hipoglicemia em idosos. Tenha cuidado ao iniciar o Sonias HD e aumentar a dose de Sonias HD nesta população de pacientes.

Compromisso renal

Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, os incrementos de dose e a dose de manutenção de Sonias HD devem ser conservadores. Durante o início da terapia com Sonias HD e quaisquer ajustes subsequentes da dose, esses pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto à hipoglicemia.

Um estudo de titulação de doses múltiplas foi realizado em 16 pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal usando doses variando de 1 mg a 8 mg por dia durante três meses. A depuração da creatinina na linha de base variou de 10 a 60 mL / min. A farmacocinética da glimepirida foi avaliada no estudo de titulação de doses múltiplas e os resultados foram consistentes com os observados em pacientes inscritos em um estudo de dose única. Nos dois estudos, a depuração total relativa da glimepirida aumentou quando a função renal foi prejudicada. Ambos os estudos também demonstraram que a eliminação dos dois principais metabólitos foi reduzida em pacientes com insuficiência renal.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Congestive Heart Failure
• Hypoglycemia
• Edema
• Fractures
• Hemolytic Anemia

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.

The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.

Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study

In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.

Pioglitazone

Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.

In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).

In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.

Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials

A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.

Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo

A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.

Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo

Congestive Heart Failure

A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.

Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.

Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide

Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.

Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial

Cardiovascular Safety

In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.

The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).

Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.

Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint

Weight Gain

Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.

Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.

Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials

Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial

Edema

Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.

Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone

Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial

Hepatic Effects

There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.

Hypoglycemia

In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.

In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.

The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).

Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).

Urinary Bladder Tumors

Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).

Glimepiride

Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.

Hypoglycemia

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.

Weight Gain

Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.

Allergic Reactions

In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).

Laboratory Tests

Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)

In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.

Laboratory Abnormalities

Pioglitazone

Hematologic Effects

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatine Phosphokinase

During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.

Postmarketing Experience

Pioglitazone

• New onset or worsening diabetic macular edema with decreased visual acuity.
• Fatal and nonfatal hepatic failure.

Postmarketing reports of congestive heart failure have been reported in patients treated with pioglitazone, both with and without previously known heart disease and both with and without concomitant insulin administration.

In postmarketing experience, there have been reports of unusually rapid increases in weight and increases in excess of that generally observed in clinical trials. Patients who experience such increases should be assessed for fluid accumulation and volume-related events such as excessive edema and congestive heart failure.

Glimepiride

• Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, and Stevens-Johnson Syndrome
• Hemolytic anemia in patients with and without G6PD deficiency
• Impairment of liver function (e.g. with cholestasis and jaundice), as well as hepatitis, which may progress to liver failure.
• Porphyria cutanea tarda, photosensitivity reactions and allergic vasculitis
• Leukopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and pancytopenia
• Thrombocytopenia (including severe cases with platelet count less than 10,000/mcL) and thrombocytopenic purpura
• Hepatic porphyria reactions and disulfiram-like reactions
• Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), most often in patients who are on other medications or who have medical conditions known to cause hyponatremia or increase release of antidiuretic hormone

Pioglitazona

Durante os ensaios clínicos controlados, foi relatado um caso de sobredosagem com pioglitazona. Um paciente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias e depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou qualquer sintoma clínico durante esse período.

No caso de superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.

Glimepirida

Uma superdosagem de glimepirida, como em outras sulfonilureias, pode produzir hipoglicemia grave. Episódios leves de hipoglicemia podem ser tratados com glicose oral. Reações hipoglicêmicas graves constituem emergências médicas que requerem tratamento imediato. Hipoglicemia grave com coma, convulsão ou comprometimento neurológico pode ser tratada com glucagon ou glicose intravenosa. A observação continuada e a ingestão adicional de carboidratos podem ser necessárias porque a hipoglicemia pode se repetir após aparente recuperação clínica.

Absorption And Bioavailability:

Sonias HD

Bioequivalence studies were conducted following a single dose of the Sonias HD 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg tablets and concomitant administration of pioglitazone (30 mg) and glimepiride (2 mg or 4 mg) under fasting conditions in healthy subjects.

Based on the area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) of both pioglitazone and glimepiride, Sonias HD 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg were bioequivalent to pioglitazone 30 mg concomitantly administered with glimepiride (2 mg or 4 mg, respectively).

Food did not change the systemic exposures of glimepiride or pioglitazone following administration of Sonias HD. The presence of food did not significantly alter the time to peak serum concentration (Tmax) of glimepiride or pioglitazone and Cmax of pioglitazone. However, for glimepiride, there was a 22% increase in Cmax when Sonias HD was administered with food.

Pioglitazone

Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady-state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady-state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes, pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20% to 25% of the total AUC.

Cmax, AUC, and trough serum concentrations (Cmin) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day.

Following oral administration of pioglitazone, Tmax of pioglitazone was within two hours. Food delays Tmax to three to four hours but does not alter the extent of absorption (AUC).

Glimepiride

Studies with single oral doses of glimepiride in healthy subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes showed peak drug concentrations (Cmax) two to three hours post-dose. When glimepiride was given with meals, the mean Cmax and AUC were decreased by 8% and 9%, respectively.

Glimepiride does not accumulate in serum following multiple dosing. The pharmacokinetics of glimepiride does not differ between healthy subjects and patients with type 2 diabetes. Clearance (CL/F) of glimepiride after oral administration does not change over the 1 mg to 8 mg dose range, indicating linear pharmacokinetics.

In healthy subjects, the intra-and inter-individual variabilities of glimepiride pharmacokinetic parameters were 15% to 23% and 24% to 29%, respectively.

Distribution

Pioglitazone

The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin.

Glimepiride

After intravenous (IV) dosing in healthy subjects, Vd/F was 8.8 L (113 mL/kg), and the total body clearance (CL) was 47.8 mL/min. Protein binding was greater than 99.5%.

Metabolism

Pioglitazone

Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Glimepiride

Glimepiride is completely metabolized by oxidative biotransformation after either an IV or oral dose. The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2). CYP2C9 is involved in the biotransformation of glimepiride to M1. M1 is further metabolized to M2 by one or several cytosolic enzymes. In animals, M1 possesses about one-third of the pharmacological activity of glimepiride, but it is unclear whether M1 results in clinically meaningful effects on blood glucose in humans. M2 is inactive.

Excretion And Elimination

Pioglitazone

Following oral administration, approximately 15% to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces.

The mean serum half-life (t_1/2) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr.

Glimepiride

When ¹⁴C-glimepiride was given orally to three healthy male subjects, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days. M1 and M2 accounted for 80% to 90% of the radioactivity recovered in the urine. The ratio of M1 to M2 in the urine was approximately 3:2 in two subjects and 4:1 in one subject. Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in feces. M1 and M2 accounted for approximately 70% (ratio of M1 to M2 was 1:3) of the radioactivity recovered in feces. No parent drug was recovered from urine or feces. After IV dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.

Renal Impairment

Pioglitazone

The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III, and M-IV remains unchanged in patients with moderate [creatinine clearance (CLcr) 30 to 50 mL/min] and severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dose adjustment in patients with renal impairment is required.

Glimepiride

In a single-dose, open-label study glimepiride 3 mg was administered to patients with mild, moderate and severe renal impairment as estimated by CLcr: Group I consisted of five patients with mild renal impairment (CLcr >50 mL/min), Group II consisted of 3 patients with moderate renal impairment (CLcr = 20 to 50 mL/min) and Group III consisted of seven patients with severe renal impairment (CLcr <20 mL/min). Although, glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function, Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 and an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The t_½ for glimepiride did not change, while the t_½ for M1 and M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II and 9.3% for Group III.

Hepatic Impairment

Pioglitazone

Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean Cmax but no change in the mean AUC values. Therefore, no dose adjustment in patients with hepatic impairment is required.

There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range.

Use Sonias HD with caution in patients with liver disease.

Glimepiride

It is unknown whether there is an effect of hepatic impairment on glimepiride pharmacokinetics because the pharmacokinetics of glimepiride has not been adequately evaluated in patients with hepatic impairment.

Geriatric Patients

Pioglitazone

In healthy elderly subjects, Cmax of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t_½ of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about 10 hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes were not of a magnitude that would be considered clinically relevant.

Glimepiride

A comparison of glimepiride pharmacokinetics in patients with type 2 diabetes ≤65 years and those >65 years was evaluated in a multiple-dose study using 6 mg daily dose. There were no significant differences in glimepiride pharmacokinetics between the two age groups. The mean AUC at steady state for the older patients was approximately 13% lower than that for the younger patients; the mean weight-adjusted clearance for the older patients was approximately 11% higher than that for the younger patients.

Pediatric Patients

No pharmacokinetic studies of Sonias HD were performed in pediatric patients.

Pioglitazone

Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Sonias HD is not recommended for use in pediatric patients.

Gender

Pioglitazone

The mean Cmax and AUC values of pioglitazone were increased 20% to 60% in women compared to men. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dose adjustment is recommended based on gender alone.

Glimepiride

There were no differences between males and females in the pharmacokinetics of glimepiride when adjustment was made for differences in body weight.

Ethnicity

Pioglitazone

Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available.

Glimepiride

No studies have been conducted to assess the effects of race on glimepiride pharmacokinetics but in placebo-controlled trials of glimepiride in patients with type 2 diabetes, the reduction in HbA1c was comparable in Caucasians (n=536), blacks (n=63), and Hispanics (n=63).

Obese Patients

The pharmacokinetics of glimepiride and its metabolites were measured in a single-dose study involving 28 patients with type 2 diabetes who either had normal body weight or were morbidly obese. While the Tmax, CL/F, and Vd/F of glimepiride in the morbidly obese patients were similar to those in the normal weight group, the morbidly obese had lower Cmax and AUC than those of normal body weight. The mean Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ values of glimepiride in normal vs. morbidly obese patients were 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 hours·ng/mL vs. 2820 ± 1110 hours·ng/mL and 4000 ± 1320 hours·ng/mL versus 3280 ± 1360 hours·ng/mL, respectively.