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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 08.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Dibiglim-P
Glimepirida, Cloridrato De Pioglitazona
Dibiglim-P é indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2, que já são tratados com um thiazolidinedione e sulfoniluréia ou que tenham inadequado controle glicêmico em um thiazolidinedione sozinho ou uma sulfoniluréia sozinho.
Limitações Importantes Da Utilização
A pioglitazona exerce o seu efeito antihiperglicémico apenas na presença de insulina endógena. O Dibiglim-P não deve ser utilizado no tratamento da diabetes tipo 1 ou da cetoacidose diabética, uma vez que não seria eficaz nestas situações.
Tome precaução em doentes com doença hepática.
Recomendações Para Todos Os Doentes
Dibiglim-P deve ser tomado uma vez por dia com a primeira refeição principal.
Os comprimidos de Dibiglim-P estão disponíveis sob a forma de um comprimido de 30 mg de pioglitazona mais 2 mg de glimepirida ou de um comprimido de 30 mg de pioglitazona mais 4 mg de glimepirida. Se a terapêutica com um comprimido de combinação contendo pioglitazona e glimepirida for considerada apropriada, a dose inicial recomendada é:
- 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg uma vez por dia e gradualmente certificados, conforme necessário, após avaliação da adequação da resposta terapêutica e da tolerabilidade,
- para doentes insuficientemente controlados com glimepirida em monoterapia: 30 mg / 2 mg uo 30 mg / 4 mg uma vez por dia e gradualmente titulados, conforme necessário, após avaliação da adequação da resposta terapêutica e da tolerabilidade,
- para doentes inadequadamente controlados com pioglitazona em monoterapia: 30 mg / 2 mg uma vez por dia e gradualmente titulados, conforme necessário, após avaliação da adequação da resposta terapêutica e da tolerabilidade,
- para doentes que estão a mudar da terapêutica de combinação de pioglitazona e glimepirida em comprimidos separados: Dibiglim-P deve ser tomado em doses o mais próximas possível da dose de pioglitazona e glimepirida já a ser tomadas.,
- para os pacientes atualmente em diferentes sulfoniluréia monoterapia uo mudar de terapia de combinação de pioglitazona além de um diferente sulfoniluréia (por exemplo, glibenclamida, glipizida, chlorpropamide, tolbutamida, acetohexamide): 30 mg/2 mg uma vez por dia e ajustado depois de avaliar a adequação da resposta terapêutica. Observe para hipoglicemia por uma a duas semanas devidas ao potencial efeito de sobreposição de drogas.
- em doentes com disfunção sistólica, uma dose mais baixa aprovada de Dibiglim-P só deve ser prescrita após titulação de 15 mg para 30 mg de pioglitazona ter sido tolerada com segurança.
Após o início do Dibiglim-P ou com o aumento da dose, os doentes devem monitorizar cuidadosamente a hipoglicemia e as reacções adversas relacionadas com a retenção de fluidos, tais como aumento de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
Os testes hepáticos (alanina sérica e aspartato aminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubina total) devem ser obtidos antes de se iniciar o Dibiglim-P. não se recomenda a monitorização periódica de rotina dos testes hepáticos durante o tratamento com Dibiglim-P em doentes sem doença hepática. Os doentes com anomalias nos testes hepáticos antes do início do Dibiglim-P ou que se verifique terem alterações nos testes hepáticos durante o tratamento com Dibiglim-P devem ser tratados como descrito nas advertências e precauções.
Uso Concomitante Com Um Secretagogo De Insulina Ou Insulina
Se ocorrer hipoglicemia num doente que esteja a ser co-administrado com Dibiglim-P e um secretagogo de insulina, a dose do secretagogo de insulina deve ser reduzida.
Se ocorrer hipoglicemia num doente co-administrado com Dibiglim-P e insulina, a dose de insulina deve ser diminuída em 10% a 25%. Outros ajustes da dose de insulina devem ser individualizados com base na resposta glicémica.
Utilização concomitante com fortes inibidores do CYP2C8
A co-administração de pioglitazona e gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, aumenta a exposição à pioglitazona aproximadamente 3 vezes. Assim, a dose máxima recomendada de pioglitazona é de 15 mg por dia quando utilizada em combinação com gemfibrozil ou outros fortes inibidores da CYP2C8. Se gemfibrozil ou outros CYP2C8 inibidores da necessidade de co-administrado, os pacientes devem mudar para componentes individuais do Dibiglim-P, porque a dose mínima de pioglitazona em Dibiglim-P exceder 15 mg ver INTERACCAO e FARMACOLOGIA CLÍNICA].
Utilização Concomitante Com Colesevelam
Quando o colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Assim, Dibiglim-P deve ser administrado pelo menos quatro horas antes de colesevelam ver INTERACCAO e FARMACOLOGIA CLÍNICA].
- Início em dias com insufficiência cardíaca estabelecida das classes III ou IV da NYHA.
- Utilização em doentes com hipersensibilidade mantida à pioglitazona, glimepirida ou a qualquer outro componente de Dibiglim-P.
- Utilização em dias com história associada de reacção química a derivados das sulfonamidas.
As reacções de hipersensibilidade notificadas com glimepirida incluem erupções cutâneas com ou sem prurido, bem como reacções mais graves (por ex., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispneia).)
AVISO
Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao
PRECAUCAO
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Pioglitazona
A pioglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode causar retenção de líquidos relacionada com a dose quando utilizada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos e é mais frequente quando o Dibiglim-P é utilizado em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar a ou exacerbar insuficiência cardíaca congestiva. Os doentes devem ser observados para detecção de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Caso se desenvolva insuficiência cardíaca congestiva, esta deve ser controlada de acordo com os actuais padrões de cuidados e deve ser considerada a interrupção ou redução da dose de Dibiglim-P.
Hipoglicemia
Glimepirida
Todas as sulfonilureias, incluindo a glimepirida, um componente do Dibiglim-P, podem causar hipoglicemia grave. A capacidade de concentração e reação do paciente pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Estes efeitos adversos podem apresentar um risco em situações nas quais estas capacidades são especialmente importantes, tais como conduzir ou utilizar máquinas. A hipoglicemia grave pode levar a inconsciência ou convulsões e pode resultar em comprometimento temporário ou permanente da função cerebral ou morte.
Os pacientes devem ser educados para reconhecer e gerenciar a hipoglicemia. Tenha cuidado ao iniciar e aumentar as doses de Dibiglim-P em doentes que possam estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo, idosos, doentes com compromisso renal, doentes medicados com outros medicamentos antidiabéticos). Os doentes debilitados ou malnutridos e os doentes com insuficiência supra-renal, pituitária ou hepática são particularmente susceptíveis à acção hipoglicemiante dos medicamentos que baixam a glucose. A hipoglicemia também é mais provável de ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, após exercício severo ou prolongado, ou quando o álcool é ingerido.
Os sintomas de alerta precoce da hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados em doentes com neuropatia Autónoma, idosos e em doentes que estejam a tomar medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes simpaticolíticos. Estas situações podem resultar em hipoglicemia grave antes que o paciente esteja ciente da hipoglicemia.
Reacções De Hipersensibilidade
Glimepirida
Após comercialização foram notificadas reacções de hipersensibilidade em doentes tratados com glimepirida, um componente de Dibiglim-P, incluindo reacções graves tais como anafilaxia, angioedema e Síndrome de Stevens-Johnson. Em caso de suspeita de reacção de hipersensibilidade, interromper imediatamente o tratamento com Dibiglim-P, avaliar outras causas potenciais para a reacção e instituir um tratamento alternativo para a diabetes.
Potencial Aumento Do Risco De Mortalidade Cardiovascular Com Sulfonilureias
Glimepirida
A administração de fármacos hipoglicemiantes orais foi relatada como estando associada a um aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com o tratamento com dieta isolada ou dieta mais insulina. Este Aviso baseia-se no estudo realizado pelo Programa de Diabetes do grupo universitário (UGDP), um ensaio clínico prospectivo a longo prazo concebido para avaliar a eficácia dos fármacos que diminuem a glucose na prevenção ou atraso das complicações vasculares em doentes com diabetes não insulino-dependente. O estudo envolveu 823 doentes que foram distribuídos aleatoriamente a um dos quatro grupos de tratamento.
O UGDP informou que os doentes tratados durante 5 a 8 anos com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida (1.5 gramas por dia) teve uma taxa de mortalidade cardiovascular aproximadamente 2.5 vezes superior à dos doentes tratados com dieta isoladamente. Não foi observado um aumento significativo da mortalidade total, mas a utilização de tolbutamida foi interrompida com base no aumento da mortalidade cardiovascular, limitando assim a oportunidade para o estudo mostrar um aumento na mortalidade global.. Apesar da controvérsia sobre a interpretação destes resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base adequada para este Aviso. O doente deve ser informado dos potenciais riscos e vantagens dos comprimidos de glimepirida e dos modos alternativos de tratamento.
Apesar de apenas uma droga no sulfoniluréia classe (tolbutamida) foi incluído neste estudo, é prudente a partir de um ponto de vista da segurança considerar que esse aviso também pode aplicar outros oral hipoglicêmico drogas nesta classe, em virtude de suas semelhanças no modo de acção e estrutura química.
Efeitos Hepáticos
Pioglitazona
Após comercialização foram notificados casos de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar Pioglitazona, embora os relatórios contenham informação insuficiente necessária para estabelecer a causa provável. Até à data, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida pelo fármaco na base de dados de ensaios clínicos controlados com pioglitazona.
Doentes com diabetes tipo 2 podem ter doença hepática gorda ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca congestiva episódica, ambas as quais podem causar anomalias nos testes hepáticos, e também podem ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou controladas. Assim, recomenda-se a obtenção de um painel de testes hepáticos (alanina aminotransferase sérica [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) e a avaliação do doente antes de iniciar a terapêutica com Dibiglim-P. Em doentes com alterações nos testes hepáticos, o Dibiglim-P deve ser iniciado com precaução.
Medir prontamente os testes hepáticos em doentes que relatem sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Neste contexto clínico, se se verificar que o doente apresenta alterações nos testes hepáticos (ALT superior a 3 vezes o limite superior do intervalo de referência), deve interromper-se o tratamento com Dibiglim-P e efectuar-se uma investigação para determinar a causa provável. O Dibiglim-P não deve ser reiniciado nestes doentes sem outra explicação para as anomalias das análises hepáticas.
Os pacientes que têm ALT sérica maior que três vezes o intervalo de referência com níveis de bilirrubina total maior do que duas vezes o intervalo de referência sem alternativa etiologias estão em risco de grave induzida por drogas lesão hepática e não deve ser reiniciado no Dibiglim-P. Para pacientes com menor elevações de ALT sérica ou da bilirrubina e por um suplente, causa provável, o tratamento com Dibiglim-P pode ser usada com cuidado.
Tumores Urinários Pioglitazona
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, observaram-se tumores na bexiga de ratos machos.. Além disso, durante o ensaio clínico proactivo de três anos, 14 doentes de 2605 (0,.54%) aleatorizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0.19%) aleatorizados para placebo foram diagnosticados com cancro da bexiga. Após a exclusão dos doentes em que a exposição ao fármaco em estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico do cancro da bexiga, foram 6 (0.23%) casos de pioglitazona e dois (0.08%) casos com placebo. Após conclusão do ensaio, foi observado um grande subgrupo de doentes durante 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona.. Durante os 13 anos de acompanhamento proactivo e observacional, a ocorrência de cancro da bexiga não diferiu entre doentes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR =1.00, [95% IC: 0.59–1.72])
Os resultados relativos ao risco de cancro da bexiga em doentes expostos à pioglitazona variam entre os estudos de observação, alguns não encontraram um risco aumentado de cancro da bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros o fizeram.
Um grande potencial de 10 anos observacional de coorte estudo realizado nos Estados Unidos, não encontrou nenhum aumento estatisticamente significativo no risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos, sempre exposto à pioglitazona, em comparação com aqueles que nunca expostos à pioglitazona (HR =1.06 [IC 95% 0.89–1.26]).
Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do Reino Unido revelou uma associação estatisticamente significativa entre a exposição alguma vez à pioglitazona e ao cancro da bexiga (HR: 1, 63, [95% IC: 1, 22–2, 19]).
Não foram detectadas associações entre a dose cumulativa ou a duração cumulativa da exposição à pioglitazona e ao cancro da bexiga em alguns estudos, incluindo o estudo de observação de 10 anos nos EUA, mas noutros. Achados e limitações inconsistentes inerentes a estes e outros estudos impedem interpretações conclusivas dos dados observacionais.
A pioglitazona pode estar associada a um aumento do risco de tumores na bexiga. Não existem dados suficientes para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores na bexiga.
Consequentemente, o Dibiglim-P não deve ser utilizado em doentes com cancro da bexiga activo e os benefícios do controlo glicémico versus riscos desconhecidos de recorrência do cancro com Dibiglim-P devem ser considerados em doentes com antecedentes de cancro da bexiga.
Edema
Pioglitazona
Em ensaios clínicos controlados, o edema foi notificado mais frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes tratados com placebo e está relacionado com a dose. Na experiência pós-comercialização, foram notificados novos casos de edema ou agravamento.
O Dibiglim-P deve ser utilizado com precaução em doentes com edema. Uma vez que as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou conduzir a insuficiência cardíaca congestiva, o Dibiglim-P deve ser utilizado com precaução em doentes com risco de insuficiência cardíaca congestiva. Os doentes tratados com Dibiglim-P devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
Fractura
Pioglitazona
Pró-ativa (o Potencial Pioglitazona Ensaio Clínico em Macrovascular Eventos), 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e uma história de a doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (N=2605), força-titular até 45 mg / dia ou placebo (N=2633), além de padrão de atendimento. Durante um seguimento médio de 34.5 meses, a incidência de fracturas ósseas nas mulheres foi de 5.1% (44 /70) de pioglitazona versus 2.5% (23 / 905) para o placebo. Esta diferença foi observada após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decurso do estudo.. A maioria das fracturas observadas em doentes do sexo feminino foram fracturas não vertebrais incluindo membros inferiores e Membros Superiores distais. Não se observou um aumento na incidência de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1.7%) versus placebo (2.1%). O risco de fractura deve ser considerado no tratamento de doentes, especialmente doentes do sexo feminino, tratados com Dibiglim-P e deve ser dada atenção à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com os actuais padrões de cuidados de saúde.
Anemia Hemolítica
Glimepirida
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Uma vez que o Dibiglim-P contém glimepirida, que pertence à classe dos agentes sulfonilureia, tome cuidado em doentes com deficiência de G6PD e considere a utilização de uma alternativa não-sulfonilureia. Existem também notificações pós-comercialização de anemia hemolítica em doentes a receber glimepirida que não tinham conhecido deficiência de G6PD.
Edema Macular
Pioglitazona
Foi notificado edema Macular na experiência pós-comercialização em doentes diabéticos que estavam a tomar Pioglitazona ou outra tiazolidinediona. Alguns doentes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas outros foram diagnosticados no exame oftalmológico de rotina.
A maioria dos doentes tinha edema periférico na altura em que foi diagnosticado edema macular. Alguns doentes apresentaram melhoria no seu edema macular após descontinuação da tiazolidinediona.
Os pacientes com diabetes devem ter exames oculares regulares por um oftalmologista de acordo com os padrões atuais de cuidados. Pacientes com diabetes que relatam quaisquer sintomas visuais devem ser prontamente encaminhados a um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou outros achados físicos.
Resultados Macrovasculares
Não foram realizados estudos clínicos que estabeleçam evidência conclusiva de redução do risco macrovascular com Dibiglim-P.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Ver Rotulagem de doentes aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).
- Informa os doentes que o Dibiglim-P não é recomendado em doenças com sintomas de insinuação cardíaca.
- Informe os doentes que os doentes com insuficiência cardíaca grave (classe III uo IV da NYHA) não podem iniciar o tratamento com Dibiglim-P, uma vez que os riscos excedem os dos benefícios dimensão doentes.
- É importante instruir os doentes a adorirem às instruções dietéticas e a fazer análises regulares à glucose sanguínea e à hemoglobina glicosilada. Durante períodos de stress, tais como febres, trauma, infecção ou Cirugia, os requisitos de medicação podem mudar e os agentes devem ser lembrados de procurar um tratamento médico espontâneo. Os doentes devem ser informados dos potenciais riscos e vantagens do Dibiglim-P e dos modos alternativos de tratamento.
- Diga aos doentes para comunicarem prontamente qualquer sinal de hematúria macroscópica uo outros sintomas, tais como disúria uo urgência urinária que se desenvolvam uo aumentem durante o tratamento, uma vez que estes podem ser devidos a um cancro da bexiga.
- Antes do início da terapêutica com Dibiglim-P, os riscos de hipoglicemia, os seus sintomas e tratamento e as condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicados aos doentes e aos familiares responsáveis. A terapêutica combinada de Dibiglim-P com outros agentes antihiperglicémos podem também causar hipoglicemia.
- Os doentes que apresentem um aumento invulgarmente rápido do peso uo edema uo que desenvolvam falta de ar uo outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Dibiglim-P devem comunicar imediatamente estes sintomas ao médico.
- Diga aos doentes para pararem imediatamente de tomar Dibiglim-P e procurar aconselhamento médico imediato se houver náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia uo urina escura, Uma vez que estes sintomas podem ser devidos a uma hepatotoxicidade.
- Informe como doentes fazer sexo feminino que o tratamento com pioglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode resultar numa gravidez não intencional em algumas mulheres anovulatórias pré-menopáusicas devido ao seu efeito na ovulação.
- Os doentes devem ser aconselhados a tomar uma dose única de Dibiglim-P uma vez por dia com uma primeira refeição principal e instruídos nenhum sentido de que qualquer alteração na dosagem só deve ser efectuada se o médico o instruir.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Não foram realizados estudos em animais com Dibiglim-P. Os seguintes dados baseiam-se em resultados em estudos realizados com pioglitazona ou glimepirida individualmente.
Pioglitazona
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos macho e fêmea com doses orais até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes a dose oral máxima recomendada no homem de 45 mg com base em mg / m2). Não foram observados tumores induzidos pelo fármaco em nenhum órgão, excepto na bexiga urinária de ratos machos. Foram observadas neoplasias celulares benignas e/ou malignas no rato macho com doses iguais ou superiores a 4 mg/kg / dia (aproximadamente iguais à dose oral máxima recomendada no homem com base em mg / m2). Os cálculos urinários com subsequente irritação e hiperplasia foram postulados como o mecanismo para tumores da bexiga observado em ratos machos. Em 2009 foi concluído um estudo mecanístico de dois anos em ratos machos que utilizavam a acidificação alimentar para reduzir a formação de cálculos. A acidificação dietética diminuiu, mas não aboliu as alterações hiperplásticas na bexiga. A presença de cálculos exacerbou a resposta hiperplástica à pioglitazona, mas não foi considerada a principal causa das alterações hiperplásicas.
Não se pode excluir a relevância para o ser humano dos resultados da bexiga no rato macho.
Foi também realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratinhos macho e fêmea em doses orais até 100 mg / kg / dia (aproximadamente 11 vezes a dose oral máxima recomendada no homem com base em mg / m2). Não foram observados tumores induzidos pelo fármaco em nenhum órgão.
A pioglitazona, cloridrato não foi mutagênica em uma bateria de estudos de toxicologia genética, incluindo o Ames bacteriana ensaio, um celular de mamíferos para a frente gene ensaio de mutação (CHO/HPRT e AS52/XPRT), um in vitro ensaio de citogenética utilizando células CL, um ensaio não programado de síntese de ADN e um ensaio de in vivo ensaio de micronúcleo.
Não se observaram quaisquer efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais até 40 mg/kg de cloridrato de pioglitazona diariamente antes e durante o acasalamento e a gestação (aproximadamente nove vezes a dose oral máxima recomendada no homem com base em mg / m2).
Glimepirida
Os estudos realizados em ratos com doses até 5000 partes por milhão (ppm) em alimentos completos para animais (cerca de 340 vezes a dose máxima recomendada em seres humanos, com base na área de superfície) durante 30 meses não revelaram evidência de carcinogénese. No ratinho, a administração de glimepirida durante 24 meses resultou num aumento da formação benigna de adenoma pancreático, relacionado com a dose e que se pensava ser o resultado de estimulação pancreática crónica. Não se observou formação de adenoma em ratinhos com uma dose de 320 ppm em alimentos completos para animais, ou 46 − 54 mg/kg de peso corporal/dia. Esta dose é cerca de 35 vezes a dose máxima recomendada no ser humano de 8 mg uma vez por dia, com base na área de superfície.
A glimepirida foi não mutagénica numa bateria de in vitro e in vivo estudos de mutagenicidade (teste de Ames, mutação das células somáticas, aberração cromossómica, síntese não programada de ADN e teste do micronúcleo no ratinho).
Não se verificou qualquer efeito da glimepirida na fertilidade masculina de ratos em animais expostos até 2500 mg/kg de peso corporal (>1 700 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área de superfície). A glimepirida não teve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4000 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 4000 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área de superfície).
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Resumo Do Risco
Dados limitados com Dibiglim-P ou pioglitazona em mulheres grávidas não são suficientes para determinar um risco associado ao fármaco para defeitos congénitos graves ou aborto. Existem considerações clínicas relacionadas com as reacções adversas fetais e neonatais e com a interrupção do fármaco se a glimepirida for utilizada durante a gravidez. Existem riscos para a mãe e para o feto associados a diabetes mal controlada durante a gravidez.
Não se observaram efeitos adversos no desenvolvimento quando a pioglitazona foi administrada a ratos e coelhos grávidas durante a organogénese, com exposições até 5 e 35 vezes a dose clínica de 45 mg, respectivamente, com base na área de superfície corporal. A administração de glimepirida a ratos e coelhos grávidas durante a organogénese induziu hipoglicemia materna e também aumentou a mortalidade fetal com doses de 50 (ratos) e 0, 1 vezes (coelhos) a dose clínica de 8 mg, respectivamente, com base na área de superfície corporal.
O risco de antecedentes estimado dos principais defeitos à nascença é de 6-10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com uma HbA1c >7 e tem sido referido como sendo tão elevado como 20-25% em mulheres com uma HbA1c >10. Desconhece-se o risco inicial estimado de aborto espontâneo para a população indicada. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações Clínicas
Risco material e / ou embrionário/fetal associado à data
Diabetes mal controlada na gravidez aumenta o risco materno para cetoacidose diabética, pré-eclampsia, abortos espontâneos, parto prematuro, complicações no parto. Diabetes mal controlada aumenta o risco fetal para grandes defeitos de nascença, ainda nascimento, e morbilidade relacionada com macrosomia.
Reacção Adversa Fetal / Neonatal
Os recém-nascidos de mulheres com diabetes gestacional, que são tratadas com sulfonilureias durante a gravidez, podem estar em maior risco de admissão na unidade de cuidados intensivos neonatais, e podem desenvolver dificuldade respiratória, hipoglicemia, lesão no nascimento, e ser grandes para a idade gestacional. Hipoglicemia grave prolongada, com duração de 4 a 10 dias, tem sido relatada em recém nascidos de mães que receberam uma sulfonilureia no momento do parto e tem sido relatada com o uso de agentes com uma semi-vida prolongada. Observar recém-nascidos Para sintomas de hipoglicemia e dificuldade respiratória e gerenciar de acordo.
Adjustes posológicos durante a gravidez e o período pelos-parto
Devido a relatos de hipoglicémia grave prolongada em recém-nascidos nascidos de mães a receber uma sulfonilureia no momento do parto, o Dibiglim-P deve ser interrompido pelo menos duas semanas antes do parto esperado.
Dado
animal
Pioglitazona e glimepirida
Os seguintes dados baseiam-se em estudos realizados com os componentes individuais do Dibiglim-P.
Pioglitazona
A pioglitazona administrada a ratos grávidas durante a organogénese não causou efeitos adversos no desenvolvimento numa dose de 20 mg/kg (~5 vezes a dose clínica de 45 mg), mas atrasou o parto e reduziu a viabilidade embriofetal em 40 e 80 mg / kg, ou ≥9 vezes a dose clínica de 45 mg, por área de superfície corporal.. Em coelhas grávidas às quais se administrou pioglitazona durante a organogénese, não se observaram efeitos adversos no desenvolvimento com 80 mg/kg (~35 vezes a dose clínica de 45 mg), mas reduziu a viabilidade embriofetal com 160 mg / kg, ou ~69 vezes a dose clínica de 45 mg, por área de superfície corporal. Quando as fêmeas grávidas receberam pioglitazona durante a gestação e lactação tardias, o desenvolvimento pós-natal retardado, atribuído à diminuição do peso corporal, ocorreu em crias com doses maternas de 10 mg / kg ou superiores ou ≥2 vezes a dose clínica de 45 mg, por área de superfície corporal
Glimepirida
Ocorreram mortes fetais em ratos e coelhos aos quais se administrou glimepirida durante o período de organogénese em doses 50 vezes (ratos) e 0, 1 vezes (coelhos) a dose clínica de 8 mg, com base na área de superfície corporal. Acredita-se que esta fetotoxicidade, observada apenas em doses que induzem hipoglicemia materna, está diretamente relacionada com a ação farmacológica (hipoglicemiante) da glimepirida e tem sido observada de forma semelhante com outras sulfonilureias.
Lactacao
Resumo Do Risco
Não existem informações relativas à presença de pioglitazona ou glimepirida no leite humano, aos efeitos no lactente amamentado ou aos efeitos na produção de leite. A pioglitazona e a glimepirida estão presentes no leite de rato, no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia do aleitamento, os dados em animais podem não prever de forma fiável os níveis do fármaco no leite humano.
Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Dibiglim-P e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente amamentado do Dibiglim-P ou da condição materna subjacente.
Dado
Durante os estudos pré e pós-natais em ratos, a glimepirida esteve presente no leite lactacional e no soro das crias de rato amamentadas. As crias expostas a níveis elevados de glimepirida durante a lactação desenvolveram anomalias esqueléticas (encurtamento, espessamento e flexão do úmero) durante o período pós-natal.
Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor
Discuta o potencial para uma gravidez não intencional com mulheres pré-menopáusicas uma vez que a terapêutica com pioglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia do Dibiglim-P em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos com base nos efeitos adversos observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca congestiva, fracturas e tumores urinários da bexiga.
Glimepirida
A farmacocinética, eficácia e segurança da glimepirida foram avaliadas em doentes pediátricos com diabetes tipo 2, Tal como descrito abaixo. A glimepirida não é recomendada em doentes pediátricos devido aos seus efeitos adversos no peso corporal e hipoglicemia.
A farmacocinética de uma dose única de 1 mg de glimepirida foi avaliada em 30 doentes com diabetes tipo 2 (homens = 7, mulheres = 23) entre os 10 e os 17 anos de idade. A AUC média (±DP) (0-última) (339±203 ng * hr / mL), Cmax( 102±48 ng / mL) e t1/2 (3, 1±1, 7 horas) para a glimepirida foram comparáveis a dados históricos de adultos (AUC (0-última) 315±96 ng * hr / mL, Cmax 103±34 ng / mL e t1/2 5, 3±4, 1 horas).
A segurança e eficácia da glimepirida em doentes pediátricos foi avaliada num ensaio clínico de 24 semanas, em dupla ocultação, em que foram aleatorizados 272 doentes (8 a 17 anos de idade) com diabetes tipo 2 para glimepirida (n=135) ou metformina (n = 137). Tratamento-ingênuo pacientes (aqueles tratados apenas com dieta e exercício por pelo menos duas semanas antes da randomização) e tratados anteriormente pacientes (aqueles previamente tratados ou tratados com outros medicamentos anti-diabética oral por pelo menos três meses) foram elegíveis para participar. Doentes que estavam a receber agentes antidiabéticos orais no momento da entrada no estudo interromperam estes medicamentos antes da aleatorização sem um período de washout. A glimepirida foi iniciada com 1 mg e depois titulada até 2, 4 ou 8 mg (última dose média de 4 mg) até à Semana 12, visando um auto-monitorizado glicémia em jejum <126 mg / dL. A metformina foi iniciada com 500 mg duas vezes por dia e titulada na semana 12 até 1000 mg duas vezes por dia (média da última dose de 1365 mg)
Após 24 semanas, a diferença global média do tratamento na HbA1c entre a glimepirida e a metformina foi de 0, 2%, favorecendo a metformina (intervalo de confiança 95% - 0, 3% a 0, 6%).
Com base nestes resultados, o ensaio não atingiu o seu objectivo primário de demonstrar uma redução semelhante da HbA1c com glimepirida em comparação com a metformina.
O perfil de reacções adversas em doentes pediátricos tratados com glimepirida foi semelhante ao observado em adultos.
Os acontecimentos hipoglicémicos documentados pelos valores de glucose no sangue <36 mg/dL foram observados em 4% dos doentes pediátricos tratados com glimepirida e em 1% dos doentes pediátricos tratados com metformina. Um doente em cada grupo de tratamento experimentou um episódio hipoglicémico grave (a gravidade foi determinada pelo investigador com base nos sinais e sintomas observados).
Uso Geriátrico
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dosagem inicial, os incrementos de dose e a dosagem de manutenção do Dibiglim-P devem ser conservadoras. Durante o início da terapêutica com Dibiglim-P e quaisquer ajustes de dose subsequentes, os doentes geriátricos devem ser cuidadosamente observados para hipoglicémia.
Pioglitazona
Um total de 92 doentes (15.2%) tratados com pioglitazona nos três ensaios combinados, de 16 a 26 semanas, em dupla ocultação, controlados com placebo, em monoterapia, tinham ≥65 anos e dois doentes (0, 0%)..3%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de adições de 16 a 24 semanas à sulfonilureia, 201 doentes (18.7%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos de idade e 19 (1.8%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados com adição de 16 a 24 semanas à metformina, 155 doentes (15.5%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos de idade e 19 (1.9%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de 16 a 24 semanas de adições à insulina, 272 doentes (25.4%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos de idade e 22 (2.1%) tinham ≥75 anos. Em PROactive, 1068 doentes (41.0%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos de idade e 42 (1.6%) tinham ≥75 anos
Nos estudos farmacocinéticos com pioglitazona não se observaram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre doentes idosos e doentes mais jovens.
Embora as experiências clínicas não tenham identificado diferenças de eficácia e segurança entre os doentes idosos (≥65 anos) e os doentes mais jovens, estas conclusões são limitadas por pequenas dimensões de amostras para doentes com idade ≥75 anos.
Glimepirida
Nos ensaios clínicos da glimepirida, 1053 de 3491 doentes (30%) tinham ≥65 anos de idade. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes doentes e os doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.
Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos (n=49) e doentes com >65 anos (n=42).
A glimepirida é substancialmente excretada pelo rim. Os doentes idosos têm maior probabilidade de sofrer de compromisso renal. Além disso, a hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer nos idosos. Tenha cuidado ao iniciar o Dibiglim-P e ao aumentar a dose de Dibiglim-P nesta população de doentes.
Compromisso Renal
Para minimizar o risco de hipoglicemia, a dose inicial, os aumentos de dose e a dose de manutenção do Dibiglim-P devem ser conservadoras. Durante o início da terapêutica com Dibiglim-P e quaisquer ajustes posológicos subsequentes, estes doentes devem ser cuidadosamente observados quanto à hipoglicemia.
Foi realizado um estudo de titulação de doses múltiplas em 16 doentes com diabetes tipo 2 e compromisso renal, utilizando doses entre 1 mg e 8 mg diários durante três meses. A depuração da creatinina basal variou entre 10 e 60 mL / min. A farmacocinética da glimepirida foi avaliada no estudo de titulação de doses múltiplas e os resultados foram consistentes com os observados em doentes incluídos num estudo de dose única. Em ambos os estudos, a depuração total relativa da glimepirida aumentou quando a função renal foi comprometida. Ambos os estudos demonstraram também que a eliminação dos dois principais metabolitos foi reduzida em doentes com compromisso renal.
As seguintes reacções adversas graves são discutidas noutro local da rotulagem:
- Insuficiência Cardíaca Congestiva
- Hipoglicemia
- Edema
- Fractura
- Anemia Hemolítica
Experiência Em Ensaios Clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Os eventos adversos relatados em pelo menos 5% dos pacientes controlados 16-semana de estudos clínicos entre placebo, além de uma sulfoniluréia e pioglitazona (15 mg e 30 mg combinado), além de sulfoniluréia tratamento braços foram infecção do trato respiratório superior (15,5% e 16.6%), lesão acidental (de 8,6% e 3,5%), e combinado edema/edema periférico (2.1% e 7,2%), respectivamente.
A incidência e o tipo de eventos adversos relatados em pelo menos 5% dos pacientes em qualquer tratamento combinado de grupo a partir de 24 semanas de estudo comparando a pioglitazona 30 mg mais uma sulfoniluréia e a pioglitazona 45 mg mais uma sulfoniluréia, são apresentados na Tabela 1, a taxa de eventos adversos, resultando em estudo descontinuidade entre os dois grupos de tratamento foi de 6% e 9,7%, respectivamente.
Quadro 1. Aconteci mentos anúncios que representam em ≥5% dos doentes em qualquer grupo de tratamento durante o estudo de 24 semanas
Contexto Adverso | Pioglitazona 30 mg Sulfonilureia N=351 n (%) | Pioglitazona 45 mg Sulfonilureia N=351 n (%) |
Hipoglicemia | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infecção Do Tracto Respiratório Superior | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Aumento De Peso | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Edema Dos Membros Inferiores | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Dor | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Infecção Do Tracto Urinário | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarréia | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausea | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Dor nos membros | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
Nos estudos em dupla ocultação realizados nos EUA, foi notificada anemia em ≤2% dos doentes tratados com pioglitazona e sulfonilureia.
Pioglitazona
Mais de 8500 doentes com diabetes tipo 2 foram tratados com pioglitazona em ensaios clínicos randomizados, duplamente cegos e controlados, incluindo 2605 doentes com diabetes tipo 2 e doença macrovascular tratados com pioglitazona no ensaio clínico proactivo. Nestes ensaios, mais de 6000 pacientes foram tratados com pioglitazona por seis meses ou mais, mais de 4.500 pacientes foram tratados com pioglitazona por um ano ou mais, e mais de 3000 pacientes foram tratados com pioglitazona por pelo menos dois anos.
Em seis pool 16-a 26-semana placebo-controlados de monoterapia e de 16 a 24-semana add-on terapia de combinação de ensaios clínicos, a incidência de retiradas devido a eventos adversos foi de 4,5% para os pacientes tratados com pioglitazona e 5,8% do comparador de doentes tratados. Os eventos adversos mais comuns, levando a retirada foram relacionadas à falta de controle glicêmico, embora a incidência destes eventos foi menor (de 1,5%) com pioglitazona do que com placebo (3.0%).
No ensaio PROactive, a incidência de retiradas devidas a acontecimentos adversos foi de 9, 0% nos doentes tratados com pioglitazona e de 7, 7% nos doentes tratados com placebo. A insuficiência cardíaca congestiva foi o acontecimento adverso grave mais frequente que conduziu à interrupção em 1, 3% dos doentes tratados com pioglitazona e 0, 6% dos doentes tratados com placebo.
Acontecimentos adversos frequentes: ensaios em monoterapia de 16 a 26 semanas
No quadro 2 é apresentado um resumo da incidência e tipo de acontecimentos adversos comuns notificados em três ensaios agrupados de 16 a 26 semanas controlados com placebo em monoterapia com pioglitazona. Os Termos notificados representam os que ocorreram com uma incidência >5% e mais frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes que receberam placebo. Nenhum destes acontecimentos adversos esteve relacionado com a dose de pioglitazona.
Quadro 2. Três ensaios clínicos agrupados, de 16 a 26 semanas, controlados com Placebo, com pioglitazona em monoterapia: expectativas # adversos notificados com uma incidência >5% e mais frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes tratados com Placebo
% de doentes | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazona N = 606 | |
Infecção Do Tracto Respiratório Superior | 8.5 | 13.2 |
Dor | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringite | 0.8 | 5.1 |
No quadro 3 é apresentado um resumo da incidência global e dos tipos de acontecimentos adversos comuns notificados no ensaio proactivo. Os Termos notificados representam os que ocorreram com uma incidência >5% e mais frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes que receberam placebo.
Quadro 3. Ensaio proactivo: incidência e tipos de expectativas # adversos notificados em >5% de doentes tratados com pioglitazona e mais frequentemente do que o Placebo
% de doentes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
Hipoglicemia | 18.8 | 27.3 |
Dor | 15.3 | 26.7 |
Insuficiência Cardíaca | 6.1 | 8.1 |
Dor nas extremidades | 5.7 | 6.4 |
dor | 5.1 | 5.5 |
dor | 5.0 | 5.1 |
A duração média do COMPROMISSO do dia foi de 34, 5 meses. |
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Um resumo da incidência de eventos adversos relacionados à insuficiência cardíaca congestiva é fornecida na Tabela 4 para 16 a 24-semana add-on para sulfoniluréia ensaios, por 16 a 24 semanas add-on para insulina provações, e para os de 16 a 24-semana add-on para metformin ensaios. Nenhum dos acontecimentos foi fatal.
Quadro 4. Contactos concorrentes da insinuação cardíaca congestiva emergentes do tratamento (ICC))
Doentes tratados com pioglitazona ou com Placebo tratados a uma sulfonilureia | |||||
Número ( % ) de doentes | |||||
Ensaio Controlado Com Placebo (16 semanas)) | Ensaio Duplo Cego Não Controlado (24 semanas)) | ||||
Placebo Sulfonilureia N = 187 | Pioglitazona 15 mg Sulfonilureia N = 184 | Pioglitazona 30 mg Sulfonilureia N = 189 | Pioglitazona 30 mg Sulfonilureia N=351 | Pioglitazona 45 mg Sulfonilureia N=351 | |
Pelo menos um acontecimento de insinuação cardíaca congestiva | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Hospitalizar | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Doentes tratados com pioglitazona ou com Placebo tratados à insulina | |||||
Número ( % ) de doentes | |||||
Ensaio Controlado Com Placebo (16 semanas)) | Ensaio Duplo Cego Não Controlado (24 semanas)) | ||||
Placebo Insulina N = 187 | Pioglitazona 15 mg Insulina N=191 | Pioglitazona 30 mg Insulina N = 188 | Pioglitazona 30 mg Insulina N = 345 | Pioglitazona 45 mg Insulina N = 345 | |
Pelo menos um acontecimento de insinuação cardíaca congestiva | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Hospitalizar | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Doentes tratados com pioglitazona ou com Placebo tratados à metformina | |||||
Número ( % ) de doentes | |||||
Ensaio Controlado Com Placebo (16 semanas)) | Ensaio Duplo Cego Não Controlado (24 semanas)) | ||||
Placebo Metformina N = 160 | Pioglitazona 30 mg metformina N = 168 | Pioglitazona 30 mg Metformina N = 411 | Pioglitazona 45 mg Metformina N = 416 | ||
Pelo menos um acontecimento de insinuação cardíaca congestiva | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hospitalizar | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Os doentes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva classe II ou classe III precoce foram aleatorizados para receberem 24 semanas de tratamento em dupla ocultação com pioglitazona em doses diárias de 30 mg a 45 mg (n=262) ou gliburida em doses diárias de 10 mg a 15 mg (n=256). No quadro 5 é apresentado um resumo da incidência de acontecimentos adversos relacionados com insuficiência cardíaca congestiva notificados neste estudo.
Quadro 5. Contactos potenciais emergentes do tratamento da insinuação cardíaca congestiva (ICC) em doentes com insinuação cardíaca Classe II da NYHA ou Iiicongestiva tratados com pioglitazona ou gliburida
Número ( % ) de índios | ||
Pioglitazona N = 262 | Gliburida N = 256 | |
Morte por causas cardiovasculares () | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalização nocturna por agravamento da ICC (adjudicada) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Visita às urgências da CHF (adjudicada) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Visita às urgências da CHF (adjudicada) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Doentes com progresso da ICC durante o estudo | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Os acontecimentos de insuficiência cardíaca congestiva que levaram à hospitalização que ocorreram durante o ensaio proactivo estão resumidos na Tabela 6.
Quadro 6. Contactos potenciais emergentes do tratamento da insinuação cardíaca congestiva (ICC) no PROactiveTrial
Número ( % ) de doentes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
Pelo menos um evento de CHF hospitalizado | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospitalizado, não fatal | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Segurança Cardiovascular
No ensaio PROactive, 5238 doentes com diabetes tipo 2 e história de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (n=2605), titulados com força até 45 mg por dia ou placebo (n=2633) para além dos cuidados Padrão. Quase todos os doentes (95%) estavam a tomar medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas e fibratos). No início, os doentes tinham uma idade média de 62 anos, uma duração média de diabetes de 9, 5 anos e uma HbA1c média de 8, 1%. A duração média do acompanhamento foi de 34, 5 meses.
O objectivo principal deste ensaio foi o de examinar o efeito da pioglitazona na mortalidade e morbilidade macrovascular em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com elevado risco de acontecimentos macrovasculares.. A variável primária de eficácia foi o tempo até à primeira ocorrência de qualquer acontecimento num endpoint cardiovascular composto que incluiu mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio (em) não fatal, incluindo enfarte do miocárdio (em) Silencioso, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, intervenção cardíaca incluindo bypass da artéria coronária enxertia ou intervenção percutânea, amputação major da perna acima do Tornozelo, Cirurgia de bypass ou revascularização da perna. Um total de 514 (19.7%) doentes tratados com pioglitazona e 572 (21.7%) Os doentes tratados com placebo tiveram pelo menos um acontecimento a partir do objectivo primário composto (taxa de risco 0.Intervalo De Confiança De 90, 95%: 0.80, 1.02, p=0.10)
Apesar de não ter havido diferença estatisticamente significativa entre a pioglitazona e o placebo para a incidência de um primeiro acontecimento de três anos neste composto, não houve aumento na mortalidade ou nos acontecimentos macrovasculares totais com pioglitazona. O número de primeiras ocorrências e de eventos individuais totais que contribuem para o objectivo primário composto é apresentado na Tabela 7.
Quadro 7. Proactivo: número de eventos oficiais e totais para dada componente no Endpoint composto cardiovascular
Acontecimentos Cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
Eventos Primários n (%) | Total Dos Eventos n | Eventos Primários n (%) | Total Dos Eventos n | |
Evento | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalidade por todas as causas | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Enfarte do miocárdio não fatal (em)) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Curso | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Sondrome coronária aguda | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervenção cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputação da perna principal | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularização das pernas | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = enverto por bypass da arte coronária, PCI = intervenção percutânea |
peso
O aumento de peso relacionado com a Dose ocorre quando a pioglitazona é utilizada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos. O mecanismo do aumento de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de fluidos e acumulação de gordura.
As tabelas 8 e 9 resumem as alterações no peso corporal com pioglitazona e placebo nos ensaios de terapêutica adjuvante de 16 a 26 semanas aleatorizados, em dupla ocultação e de associação de 16 a 24 semanas, e no ensaio proactivo.
Quadro 8. Alterações de peso (kg) em relação aos valores basais durante grupos clínicos aleatórios, em dupla ocultação
grupo (Placebo) | Pioglitazona 15 mg | Pioglitazona 30 mg | Pioglitazona 45 mg | ||
Mediana (25para/75para percentil) | Mediana (25para/75para percentil) | Mediana (25para/75para percentil) | Mediana (25para/75para percentil) | ||
Em monoterápia (16 a 26 semanas)) | -1.4 (-2.7/0.0) N = 256 | 0.9 (-0.5/3.4) N = 79 | 1.0 (-0.9/3.4) N = 188 | 2.6 (0.2/5.4) N = 79 | |
Terapêutica Combinada (16 a 24 semanas)) | Sulfonilureia | -0.5 (-1.8/0.7) N = 187 | 2.0 (0.2/3.2) N = 183 | 3.1 (1.1/5.4) N = 528 | 4.1 (1.8/7.3) N = 333 |
Metformina | -1.4 (-3.2/0.3) N = 160 | N / A | 0.9 (-1.3/3.2) N = 567 | 1.8 (-0.9/5.0) N = 407 | |
Insulina | 0.2 (-1.4/1.4) N = 182 | 2.3 (0.5/4.3) N = 190 | 3.3 (0.9/6.3) N = 522 | 4.1 (1.4/6.8) N = 338 |
Quadro 9. Alteração mediana do peso corporal em doentes tratados com pioglitazona vspatitivos tratados com Placebo durante o período de tratamento em dupla ocultação nenhum ensaio proactivo
Placebo | Pioglitazona | |
Mediana (25para/75para percentil) | Mediana (25para/75para percentil) | |
Alteração da consulta inicial para a consulta final (kg)))) | -0.5 (-3.3, 2.0) N = 2581 | 3.6 (0.0, 7.5) N = 2560 |
Nota: a exposição mediana à pioglitazona e ao Placebo foi de 2, 7 anos |
Edema
Edema induzido pela administração de pioglitazona é reversível quando a pioglitazona é descontinuada. O edema geralmente não requer hospitalização a menos que haja insuficiência cardíaca congestiva coexistente. Na Tabela 10 é apresentado um resumo da frequência e tipos de edema dos acontecimentos adversos que ocorreram nas investigações clínicas da pioglitazona.
Quadro 10. Acontecimentos anúncios de Edema em dentes tratados com pioglitazona
Número ( % ) de doentes | |||||
Placebo | Pioglitazona 15 mg | Pioglitazona 30 mg | Pioglitazona 45 mg | ||
Em monoterápia (16 a 26 semanas)) | 3 (1.2%) N = 259 | 2 (2.5%) N = 81 | 13 (4.7%) N = 275 | 11 (6.5%) N = 169 | |
Terapêutica Combinada (16 a 24 semanas)) | Sulfonilureia | 4 (2.1%) N = 187 | 3 (1.6%) N = 184 | 61 (11.3%) N = 540 | 81 (23.1%) N=351 |
Metformina | 4 (2.5%) N = 160 | N / A | 34 (5.9%) N = 579 | 58 (13.9%) N = 416 | |
Insulina | 13 (7.0%) N = 187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N = 533 | 90 (26.1%) N = 345 | |
Nota: os Termos preferidos de sistema periférico, sistema generalizado, sistema depressivo e retenção de fluidos foram combinados para formar o termo agregado de Sistema.” |
Quadro 11. Contactos anúncios de sistema em doentes no ensino proactivo
Número ( % ) de doentes | |
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Nota: os Termos preferidos de sistema periférico, sistema generalizado, sistema depressivo e retenção de fluidos foram combinados para formar o termo agregado de Sistema.” |
Efeitos Hepáticos
Não houve evidência de hepatotoxicidade induzida pela pioglitazona na base de dados de ensaios clínicos controlados com pioglitazon até à data.. Um estudo randomizado, duplo-cego, de 3 anos de julgamento, comparar a pioglitazona para glyburide como complemento à metformina e insulina, a terapia foi projetado especificamente para avaliar a incidência de elevação da ALT sérica maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência, medido a cada oito semanas para as primeiras 48 semanas de ensaio, em seguida, a cada 12 semanas. Um total de 3/1051 (0.3%) doentes tratados com pioglitazona e 9 / 1046 (0.9%) Os doentes tratados com gliburida desenvolveram valores de ALT superiores a três vezes o limite superior do intervalo de referência.. Nenhum dos pacientes tratados com pioglitazona em pioglitazone-ensaio clínico controlado de banco de dados para data tiveram um ALT sérica maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência correspondente bilirrubina total maior que duas vezes o limite superior do intervalo de referência, uma combinação preditivo do potencial de grave induzida por drogas lesão hepática
Hipoglicemia
Nos ensaios clínicos da pioglitazona, os acontecimentos adversos da hipoglicemia foram notificados com base no julgamento clínico dos investigadores e não requereram confirmação com o teste de glucose com o dedo.
No ensaio adicional de 16 semanas à sulfonilureia, a incidência da hipoglicemia notificada foi de 3, 7% com pioglitazona 30 mg e 0, 5% com placebo. Na 16 semana add-on para insulina julgamento, a incidência da hipoglicemia foi de 7,9%, com pioglitazona 15 mg, 15,4% com pioglitazona 30 mg, e 4,8% com o placebo.
A incidência da hipoglicemia foi maior com pioglitazona 45 mg comparada à pioglitazona 30 mg em ambos a 24-semana add-on para sulfoniluréia de avaliação (de 15,7% em relação 13.4%) e a 24-semana add-on para insulina de avaliação (de 47,8% em relação 43.5%).
Três pacientes nestes quatro ensaios foram hospitalizados devido à hipoglicemia. Os três doentes estavam a tomar Pioglitazona 30 mg (0, 9%) no ensaio adicional de 24 semanas à insulina. Um adicional de 14 pacientes relatou hipoglicemia grave (definida como causando interferência considerável nas atividades habituais do paciente) que não requereu hospitalização. Estes doentes estavam a tomar Pioglitazona 45 mg em combinação com sulfonilureia (N=2) ou pioglitazona 30 mg ou 45 mg em combinação com insulina (N=12).
Tumores Urinários Da Bexiga
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, observaram-se tumores na bexiga de ratos machos.. Durante o ensaio clínico proactivo de três anos, 14 doentes em 2605 (0.54%) aleatorizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0.19%) aleatorizados para placebo foram diagnosticados com cancro da bexiga. Após a exclusão dos doentes em que a exposição ao fármaco em estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico do cancro da bexiga, foram 6 (0.23%) casos de pioglitazona e dois (0.08%) casos com placebo. Após conclusão do ensaio, foi observado um grande subgrupo de doentes durante 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona.. Durante os 13 anos de acompanhamento proactivo e observacional, a ocorrência de cancro da bexiga não diferiu entre doentes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR =1.00, 95% IC: 0.59-1.72)
Glimepirida
Eventos adversos que ocorreram em ensaios clínicos controlados com placebo e glimepiride em monoterapia, outros de hipoglicemia, incluídos: dor de cabeça (de 7,8% e 8,2%), lesão acidental (3.4% e 5,8%), síndrome gripal (4.4% e 5,4%), náuseas (3,4% e 5,0%) e tontura (2.4% e 5,0%), respectivamente.
Hipoglicemia
Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em monoterapia, com a duração de 14 semanas, os doentes já submetidos a terapêutica com sulfonilureia foram submetidos a um período de washout de 3 semanas, sendo então aleatorizados para glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo.. Os doentes aleatorizados para glimepirida 4 mg ou 8 mg foram submetidos a titulação forçada de uma dose inicial de 1 mg para estas doses finais, conforme tolerado. A incidência global de possível hipoglicemia (definida pela presença de pelo menos um sintoma de que o pesquisador acreditava que podem ser relacionados à hipoglicemia, uma simultâneas de medição de glicose não foi necessário) foi de 4% para glimepiride 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepiride 8 mg e 0% para o placebo. Todos estes acontecimentos foram auto-tratados
Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de 22 semanas de duração, os doentes receberam uma dose inicial de 1 mg de glimepirida ou placebo por dia. A dose de glimepirida foi titulada para um nível alvo de glucose plasmática em jejum de 90-150 mg/dL. As doses diárias finais de glimepirida foram de 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. A incidência global de possível hipoglicemia (tal como definida acima para o ensaio de 14 semanas) para a glimepirida versus placebo foi de 19, 7% vs. 3, 2%. Todos estes eventos foram auto-tratados.
peso
A glimepirida, como todas as sulfonilureias, pode causar aumento de peso.
alergico
Em ensaios clínicos, ocorreram reacções alérgicas, tais como prurido, eritema, urticária e erupções morbilliformes ou maculopapulares em menos de 1% dos doentes tratados com glimepirida. Estes podem desaparecer apesar da continuação do tratamento com glimepirida. Após comercialização foram notificadas reacções alérgicas mais graves (por ex. dispneia, hipotensão, choque).
exame
Elevação da alanina Aminotransferase sérica (ALT)
Em 11 ensaios combinados de glimepirida controlados com placebo, 1, 9% dos doentes tratados com glimepirida e 0, 8% dos doentes tratados com placebo desenvolveram ALT sérica superior a duas vezes o limite superior do intervalo de referência.
Alterações Laboratoriais
Pioglitazona
Efeitos Hematológicos
A pioglitazona pode causar diminuições na hemoglobina e hematócrito. Nos ensaios em monoterapia controlados com placebo, os valores médios da hemoglobina diminuíram 2% a 4% em doentes tratados com pioglitazona, em comparação com uma alteração média da hemoglobina de-1% a 1% em doentes tratados com placebo. Estas alterações ocorreram principalmente durante as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento e mantiveram-se relativamente constantes a partir daí. Estas alterações podem estar relacionadas com o aumento do volume plasmático associado à terapêutica com pioglitazona e não são susceptíveis de estar associadas a quaisquer efeitos hematológicos clinicamente significativos.
Creatina Fosfoquinase
Durante a medição especificada pelo protocolo da creatina fosfoquinase sérica (CPK) em ensaios clínicos com pioglitazona, observou-se uma elevação isolada da CPK para mais de 10 vezes o limite superior do intervalo de referência em nove (0.2%) doentes tratados com pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI / L) e em doentes não tratados com comparador. Seis destes nove doentes continuaram a receber pioglitazona, verificou-se que dois doentes tinham o aumento da CPK no último dia de tratamento e um doente interrompeu a pioglitazona devido ao aumento da. Estas elevações resolveram - se sem quaisquer sequelas clínicas aparentes.. A relação destes acontecimentos com a terapêutica com pioglitazona é desconhecida.
Frequente (≥1 / 10)
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação da pioglitazona e da glimepirida. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, não é geralmente possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Pioglitazona
- Novo início ou agravamento do sistema macular diabético com diminuição da acuidade visual.
- Doença hepática Fatal e não fatal.
Após comercialização foram notificados casos de insuficiência cardíaca congestiva em doentes tratados com pioglitazona, quer com ou sem doença cardíaca previamente conhecida, quer com e sem administração concomitante de insulina.
Na experiência pós-comercialização foram notificados aumentos de peso invulgarmente rápidos e aumentos superiores aos geralmente observados em ensaios clínicos. Os doentes que apresentem tais aumentos devem ser avaliados relativamente à acumulação de fluidos e a acontecimentos relacionados com o volume, tais como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Glimepirida
- Reacções de hipersensibilidad graves, incluindo anafilaxia, angioedema e Sondrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica em doentes com e sem deficiência de G6PD
- Compromisso da função hepática (por exemplo, com base e icterícia), bem como hepatite, que pode progredir para insuficiência hepática.
- Porfiria cutanea tarda, reacções de fotossensibilidade e vasculite alemã
- Leucopenia, agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia
- Trombocitopenia (incluindo casos graves com contágio de plaquetas inferior a 10. 000 / mcL) e púrpura trombocitopénica
- Reacções hepáticas de porfiria e reacções do tipo dissulfiram
- Hiponatremia e síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética( SIADH), na maioria das vezes em doentes que estão a tomar outros medicamentos uo que têm condições médicas que causam hiponatremia uo aumentam a libertação da hormona antidiurética
Pioglitazona
Durante ensaios clínicos controlados, foi notificado um caso de sobredosagem com pioglitazona. Um doente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias, e depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou quaisquer sintomas clínicos durante este período.
Em caso de sobredosagem, deve ser iniciado um tratamento de suporte adequado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.
Glimepirida
Uma sobredosagem de glimepirida, como com outras sulfonilureias, pode produzir hipoglicemia grave. Episódios leves de hipoglicemia podem ser tratados com glicose oral. Reacções hipoglicêmicas graves constituem emergências médicas que requerem tratamento imediato. A hipoglicemia grave com coma, convulsões ou perturbações neurológicas pode ser tratada com glucagon ou glucose intravenosa. A observação contínua e a ingestão adicional de hidratos de carbono podem ser necessárias porque a hipoglicemia pode reaparecer após a aparente recuperação clínica.
Absorção E Biodisponibilidade:
Dibiglim-P
Foram realizados estudos de bioequivalência após uma dose única dos comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e a administração concomitante de pioglitazona (30 mg) e glimepirida (2 mg ou 4 mg) em jejum em indivíduos saudáveis.
Com base na área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os pioglitazone and glimepiride, Dibiglim-P de 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg foram bioequivalente à pioglitazona 30 mg administrado concomitantemente com glimepirida (2 mg ou 4 mg, respectivamente).
Os alimentos não alteraram as exposições sistémicas da glimepirida ou da pioglitazona após a administração de Dibiglim-P. a presença de alimentos não alterou significativamente o tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmax) da glimepirida ou da pioglitazona e a Cmax da pioglitazona. No entanto, para a glimepirida, verificou-se um aumento de 22% na Cmax quando o Dibiglim-P foi administrado com alimentos.
Pioglitazona
Após a administração de pioglitazona uma vez por dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio tanto da pioglitazona como dos seus principais metabolitos activos, M-III (derivado do ceto da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona), são atingidas dentro de sete dias. No estado estacionário, O M-III e o M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do Pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total.
A Cmax, a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Após a administração oral de pioglitazona, o Tmax da pioglitazona teve uma duração de duas horas. Os alimentos atrasam o Tmax para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Glimepirida
Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) duas a três horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração (CL/F) da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter-individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15% a 23% e de 24% a 29%, respectivamente.
Distribuicao
Pioglitazona
O volume médio aparente de distribuição (Vd/F) da pioglitazona após administração de dose única é de 0, 63 ± 0, 41 (média ± Dp) l/kg de peso corporal. A pioglitazona liga-se extensamente às proteínas (>99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona liga-se também a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os M-III e M-IV também se ligam extensivamente (>98%) à albumina sérica.
Glimepirida
Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, a Vd/F foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
Metabolismo
Pioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabolitos M-III e M-IV são os principais metabolitos activos circulantes no ser humano.
In vitro os dados demonstram que as isoformas múltiplas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona, que inclui o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o principalmente o CYP1A1 extra-hepático. In vivo o estudo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, demonstrou que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. A razão 6ß-hidroxicortisol/cortisol urinária, medida em doentes tratados com pioglitazona, demonstrou que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Glimepirida
A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). A CYP2C9 está envolvida na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. Nos animais, o M1 possui cerca de um terço da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano. O M2 está inactivo.
Excreção E Eliminação
Pioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente como metabolitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral é excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A semi-vida sérica média (t1/2) da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) variam entre três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em cinco a sete L / H.
Glimepirida
Quando 14A C-glimepirida foi administrada por via oral a três indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias. . M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo.. Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes.. M1 e M2 foram responsáveis por aproximadamente 70% (a relação M1-M2 foi de 1: 3) da radioactividade recuperada nas fezes.. Nenhum fármaco original foi recuperado da urina ou fezes.. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1.
Compromisso Renal
Pioglitazona
A semi-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em doentes com insuficiência renal moderada [depuração da creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] e grave (CLcr <30 mL/min), quando comparada com indivíduos com função renal normal. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.
Glimepirida
Em uma dose única, estudo aberto glimepiride 3 mg foi administrada a pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal estimado pela CLcr: Grupo I consistiu de cinco pacientes com leve comprometimento renal (CLcr >50 mL/min), Grupo II é constituída de 3 pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr = 20 a 50 mL/min) e Grupo III consistiu de sete pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <20 mL/min). Apesar de as concentrações séricas de glimepirida terem diminuído com a diminuição da função renal, o Grupo III apresentou uma AUC média para M1 2, 3 vezes superior e uma AUC média para M2 8, 6 vezes superior, em comparação com as AUCs médias correspondentes no Grupo I.½ para a glimepirida não se alterou, enquanto que a½ para M1 e M2 aumentou à medida que a função renal diminuía. A excreção urinária média de M1 mais M2 em percentagem da dose diminuiu de 44, 4% para o Grupo I para 21, 9% para o Grupo II e 9, 3% para o Grupo III.
hepatica
Pioglitazona
Em comparação com controlos saudáveis, os indivíduos com insuficiência hepática (grau B/C De Child-Turcotte-Pugh) apresentam uma redução aproximada de 45% de pioglitazona e total de pioglitazona (pioglitazona, M-III e M-IV) Cmax média, mas sem alterações nos valores médios da AUC. Assim, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Após comercialização foram notificados casos de falência hepática com pioglitazona, e os ensaios clínicos excluíram geralmente doentes com ALT sérica >2, 5 vezes o limite superior do intervalo de referência.
Utilize Dibiglim-P com precaução em doentes com doença hepática.
Glimepirida
Desconhece-se se existe um efeito do compromisso hepático na farmacocinética da glimepirida, uma vez que a farmacocinética da glimepirida não foi adequadamente avaliada em doentes com compromisso hepático.
Doentes Idosos
Pioglitazona
Em indivíduos idosos saudáveis, a Cmax de pioglitazona não foi significativamente diferente, mas os valores de AUC foram aproximadamente 21% mais elevados do que os atingidos em indivíduos mais jovens. A média t½ a pioglitazona foi também prolongada em indivíduos idosos (cerca de 10 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas alterações não foram de uma magnitude que fosse considerada clinicamente relevante.
Glimepirida
Uma comparação da farmacocinética da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2 ≤65 anos e em doentes com >65 anos foi avaliada num estudo de dose múltipla, utilizando uma dose diária de 6 mg. Não houve diferenças significativas na farmacocinética da glimepirida entre os dois grupos etários. A AUC média no estado estacionário para os doentes mais velhos foi aproximadamente 13% inferior à dos doentes mais jovens, a depuração média ajustada ao peso para os doentes mais velhos foi aproximadamente 11% superior à dos doentes mais jovens.
Doentes Pediátricos
Não foram realizados estudos farmacocinéticos de Dibiglim-P em doentes pediátricos.
Pioglitazona
A segurança e eficácia da pioglitazona em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O Dibiglim-P não é recomendado em doentes pediátricos.
Genero
Pioglitazona
Os valores médios de Cmax e AUC da pioglitazona aumentaram 20% a 60% em mulheres comparativamente com homens. Em ensaios clínicos controlados, as diminuições da HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente superiores para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c 0, 5%). Uma vez que a terapêutica deve ser individualizada para cada doente para atingir o controlo glicémico, não se recomenda ajuste de dose com base no sexo em monoterapia.
Glimepirida
Não houve diferenças entre homens e mulheres na farmacocinética da glimepirida quando foi feito o ajuste para diferenças no peso corporal.
Etnia
Pioglitazona
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos.
Glimepirida
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da raça na farmacocinética da glimepirida, mas nos ensaios controlados com placebo da glimepirida em doentes com diabetes tipo 2, a redução da HbA1c foi comparável em caucasianos (n=536), Negros (n=63) e hispânicos (n=63).
Doentes Obesos
A farmacocinética da glimepirida e dos seus metabolitos foi medida num estudo de dose única que incluiu 28 doentes com diabetes tipo 2 com peso corporal normal ou com obesidade mórbida.. Enquanto que o Tmax, CL / F e Vd / F da glimepirida nos doentes com obesidade mórbida foram semelhantes aos do grupo de peso normal, os doentes com obesidade mórbida apresentaram Cmax e AUC mais baixas do que os doentes com peso corporal normal.. Os valores médios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ da glimepirida Em vs. doentes morbidamente obesos foram 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas·ng/mL e 4000 ± 1320 horas·ng/mL versus 3280 ± 1360 horas·ng/mL, respectivamente