Componentes:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 07.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
Injeção: 50 mg / 10 mL (5 mg / mL)
Injeção: 200 mg / 40 mL (5 mg / mL)
Armazenamento e manuseio
YERVOY está disponível da seguinte forma:
Conteúdo da caixa | NDC |
Um frasco para injetáveis de 50 mg (5 mg / mL), frasco para injetáveis de uso único | NDC 0003-2327-11 |
Um frasco para injetáveis de 200 mg (5 mg / mL), frasco para injetáveis de uso único | NDC 0003-2328-22 |
Armazene YERVOY sob refrigeração de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Não congele. Proteja os frascos da luz.
Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 EUA. Revisado: dez 2017
Melanoma não ressecável ou metastático
YERVOY está indicado no tratamento de melanoma irreseptável ou metastático em adultos e pacientes pediátricos (12 anos ou mais).
Tratamento adjuvante do melanoma
YERVOY está indicado no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma cutâneo com envolvimento patológico de gânglios linfáticos regionais de mais de 1 mm que foram submetidos a ressecção completa, incluindo linfadenectomia total.
Dosagem recomendada para melanoma não ressecável ou metastático
A dose recomendada de YERVOY é de 3 mg / kg, administrada por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas, para um máximo de 4 doses. Em caso de toxicidade, as doses podem ser atrasadas, mas todo o tratamento deve ser administrado dentro de 16 semanas após a primeira dose.
Dosagem recomendada para tratamento adjuvante do melanoma
A dose recomendada de YERVOY é de 10 mg / kg administrada por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas para 4 doses seguidas de 10 mg / kg a cada 12 semanas por até 3 anos. Em caso de toxicidade, as doses são omitidas, não atrasadas.
Modificações de dose recomendadas
Tabela 1: Modificações de tratamento recomendadas para reações adversas mediadas por imunização de YERVOY
Sistema alvo / órgão | Reação Adversa (CTCAE v4) | Modificação de tratamento |
Endócrino | Endocrinopatia sintomática | Retenha YERVOY Retomar YERVOY em pacientes com resolução total ou parcial de reações adversas (Grau 0 a 1) e que estejam recebendo menos de 7,5 mg de prednisona ou equivalente por dia. |
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Interrompa permanentemente o YERVOY | |
Oftalmológico | Reações de grau 2 a 4
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Interrompa permanentemente o YERVOY |
Todos os outros | Grau 2 | Retenha YERVOY Retomar YERVOY em pacientes com resolução total ou parcial de reações adversas (Grau 0 a 1) e que estejam recebendo menos de 7,5 mg de prednisona ou equivalente por dia. |
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Interrompa permanentemente o YERVOY |
Preparação e administração
- Não agite o produto.
- Inspecione visualmente os medicamentos parenterais quanto a partículas e descoloração antes da administração. Descarte o frasco se a solução estiver turva, houver descoloração pronunciada (a solução pode ter cor amarelo-claro) ou houver partículas estranhas que não sejam partículas amorfas de toquita translúcida.
Preparação da solução
- Deixe os frascos para injetáveis em temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos antes da preparação da infusão.
- Retire o volume necessário de YERVOY e transfira para uma bolsa intravenosa.
- Diluir com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou injeção de dextrose a 5%, USP para preparar uma solução diluída com uma concentração final variando de 1 mg / mL a 2 mg / mL. Misture a solução diluída por inversão suave.
- Armazene a solução diluída por não mais de 24 horas sob refrigeração (2 ° C a 8 ° C, 36 ° F a 46 ° F) ou em temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C, 68 ° F a 77 ° F) .
- Descarte frascos parcialmente usados ou frascos vazios de YERVOY .
Instruções de administração
- Não misture YERVOY com ou administre como infusão com outros medicamentos.
- Lave a linha intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou injeção de de dextrose a 5%, USP após cada dose.
- Administre a solução diluída por 90 minutos através de uma linha intravenosa contendo um filtro em linha estéril, não pirogênico e de baixa ligação à proteína.
Nenhum.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
YERVOY pode resultar em reações imunomediadas graves e fatais.
Enterocolite mediada por imunologia
Enterocolite mediada por imunologia, incluindo casos fatais, pode ocorrer com YERVOY
Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de enterocolite (como diarréia, dor abdominal, muco ou sangue nas fezes, com ou sem febre) e perfuração intestinal (como sinais peritoneais e íleo). Em pacientes sintomáticos, descarte etiologias infecciosas e considere a avaliação endoscópica para sintomas persistentes ou graves.
Interrompa permanentemente o YERVOY em pacientes com enterocolite grave e inicie corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente. Após a melhora para o grau 1 ou menos, inicie o cone do corticosteróide e continue a diminuir por pelo menos 1 mês. Em ensaios clínicos, a redução rápida de corticosteróides resultou em recorrência ou agravamento dos sintomas de enterocolite em alguns pacientes. Considere adicionar anti-TNF ou outros agentes imunossupressores para o tratamento de enterocolite imunomediada sem resposta aos corticosteróides sistêmicos dentro de 3 a 5 dias ou recorrente após a melhora dos sintomas.
Retenha a dose de YERVOY para enterocolite moderada; administrar tratamento antidiarréico e, se persistente por mais de 1 semana, iniciar corticosteróides sistêmicos na dose de 0,5 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente.
Melanoma metastático
Em doentes a receber YERVOY 3 mg / kg no ensaio 1, severo, com risco de vida, ou fatal (diarréia de 7 ou mais fezes acima da linha de base, febre, ileus, sinais peritoneais; Grau 3 a 5) enterocolite imunomediada ocorreu em 34 pacientes tratados com YERVOY (7%) e moderado (diarréia com até 6 fezes acima da linha de base, dor abdominal, muco ou sangue nas fezes; Grau 2) enterocolite ocorreu em 28 pacientes tratados com YERVOY (5%). Em todos os pacientes tratados com YERVOY (n = 511), 5 pacientes (1%) desenvolveram perfuração intestinal, 4 pacientes (0,8%) morreram como resultado de complicações e 26 pacientes (5%) foram hospitalizados por enterocolite grave.
O tempo médio para o início da enterocolite de Grau 3 a 5 foi de 1,7 meses (intervalo: 11 dias a 3,1 meses) e para a enterocolite de Grau 2 foi de 1,4 meses (intervalo: 2 dias a 4,3 meses).
Vinte e nove pacientes (85%) com enterocolite de Grau 3 a 5 foram tratados com corticosteróides de alta dose (≥40 mg equivalente a prednisona por dia), com uma dose média de 80 mg / dia de prednisona ou equivalente; a duração média do tratamento foi de 16 dias (variando até 3,2 meses), seguida de cone corticosteróide. Dos 28 pacientes com enterocolite moderada, 46% não foram tratados com corticosteróides sistêmicos, 29% foram tratados com <40 mg de prednisona ou equivalente por dia, durante um período médio de 1,2 meses, e 25% foram tratados com corticosteróides em altas doses por um período médio de 10 dias antes do cone de corticosteróides. O infliximab foi administrado a 5 (8%) dos 62 pacientes com enterocolite imunomediada moderada, grave ou com risco de vida após resposta inadequada aos corticosteróides.
Dos 34 pacientes com enterocolite de Grau 3 a 5, 74% apresentaram resolução completa, 3% apresentaram melhora na gravidade de Grau 2 e 24% não melhoraram. Entre os 28 pacientes com enterocolite de Grau 2, 79% apresentaram resolução completa, 11% melhoraram e 11% não melhoraram.
Tratamento adjuvante do melanoma
Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg no estudo 2, ocorreu enterocolite imunomediada de grau 3 a 5 em 76 pacientes (16%) e enterocolite de grau 2 em 68 pacientes (14%). Sete pacientes (1,5%) desenvolveram perfuração intestinal e 3 pacientes (0,6%) morreram como resultado de complicações.
O tempo médio de início da enterocolite de Grau 3 a 4 foi de 1,1 meses (intervalo: 1 dia a 33,1 meses) e para a enterocolite de Grau 2 foi de 1,1 meses (intervalo: 1 dia a 20,6 meses).
Setenta e um pacientes (95%) com enterocolite de Grau 3 a 4 foram tratados com corticosteróides sistêmicos. A duração média do tratamento foi de 4,7 meses (variando até 52,3 meses).
Dos 68 pacientes com enterocolite moderada, 51 pacientes (75%) foram tratados com corticosteróides sistêmicos com duração média de tratamento de 3,5 meses (variando até 52,2 meses). A imunossupressão de não-corticosteróides, consistindo quase exclusivamente em infliximabe, foi usada para tratar 36% dos pacientes com enterocolite de Grau 3 a 4 e 15% dos pacientes com um evento de Grau 2.
Dos 75 pacientes com enterocolite imunomediada de Grau 3 a 4, 86% apresentaram resolução completa, 3% apresentaram melhora no Grau 1 e 11% não melhoraram. Entre os 68 pacientes com enterocolite de Grau 2, 94% apresentaram resolução completa, 3% apresentaram melhora no Grau 1 e 3% não melhoraram.
Hepatite mediada por imunologia
Hepatite mediada por imunologia, incluindo casos fatais, pode ocorrer com YERVOY
Monitore os testes de função hepática (níveis de transaminase hepática e bilirrubina) e avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de hepatotoxicidade antes de cada dose de YERVOY. Em pacientes com hepatotoxicidade, descarte causas infecciosas ou malignas e aumente a frequência do monitoramento do teste da função hepática até a resolução.
Interrompa permanentemente o YERVOY em pacientes com hepatotoxicidade de Grau 3 a 4 e administre corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente. Quando os testes de função hepática mostrarem melhora sustentada ou retornarem à linha de base, inicie a redução do corticosteróide e continue a diminuir por 1 mês. Em todo o programa de desenvolvimento clínico para YERVOY, o tratamento com micofenolato foi administrado em pacientes com hepatite grave persistente, apesar dos corticosteróides em altas doses. Retenha YERVOY em pacientes com hepatotoxicidade de Grau 2.
Melanoma metastático
Em doentes a receber YERVOY 3 mg / kg no ensaio 1, severo, com risco de vida, ou hepatotoxicidade fatal (Elevações AST ou ALT superiores a 5 vezes o limite superior de elevações normais ou totais de bilirrubina mais de 3 vezes o limite superior do normal; Grau 3 a 5) ocorreu em 8 pacientes tratados com YERVOY (2%) com insuficiência hepática fatal em 0,2% e hospitalização em 0,4% dos pacientes tratados com YERVOY. Mais 13 pacientes (2,5%) experimentou hepatotoxicidade moderada manifestada por anormalidades nos testes de função hepática (Elevações AST ou ALT superiores a 2,5 vezes, mas não superiores a 5 vezes o limite superior da elevação normal ou total da bilirrubina superior a 1,5 vezes, mas não superior a 3 vezes o limite superior do normal; Grau 2). A patologia subjacente não foi verificada em todos os pacientes, mas em alguns casos incluiu hepatite imunomediada. Não houve número suficiente de pacientes com hepatite comprovada por biópsia para caracterizar o curso clínico deste evento.
Tratamento adjuvante do melanoma
Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg no estudo 2, ocorreu hepatite imunomediada de grau 3 a 4 em 51 pacientes (11%) e hepatite imunomediada de grau 2 moderada ocorreu em 22 pacientes (5%). A biópsia hepática realizada em 6 pacientes com hepatite de Grau 3 a 4 mostrou evidência de hepatite tóxica ou autoimune. O tempo médio de início da hepatite de Grau 3 a 4 foi de 2,0 meses (intervalo: 1 dia a 4,2 meses) e para a hepatite de Grau 2 foi de 1,4 meses (intervalo: 13 dias a 6,5 meses). Dos 51 pacientes com hepatite imunomediada de Grau 3 a 4, 94% apresentaram resolução completa, 4% apresentaram melhora no Grau 1 e 2% não melhoraram. Dos 22 pacientes com hepatite imunomediada de Grau 2, 91% apresentaram resolução completa e 9% não melhoraram.
Quarenta e seis pacientes (90%) com hepatite de Grau 3 a 4 foram tratados com corticosteróides sistêmicos. A duração média do tratamento foi de 4,4 meses (variando até 56,1 meses). Dezesseis pacientes (73%) com hepatite moderada foram tratados com corticosteróides sistêmicos. A duração média do tratamento foi de 2,6 meses (variando até 41,4 meses).
Administração simultânea com Vemurafenib
Num ensaio de determinação da dose, ocorreram aumentos de grau 3 nas transaminases com ou sem aumentos concomitantes na bilirrubina total em 6 de 10 pacientes que receberam YERVOY simultâneo (3 mg / kg) e vemurafenibe (960 mg BID ou 720 mg BID).
Dermatite mediada por imunidades
Dermatite mediada por imunidades, incluindo casos fatais, pode ocorrer com YERVOY
Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de dermatite, como erupção cutânea e prurido. A menos que uma etiologia alternativa tenha sido identificada, sinais ou sintomas de dermatite devem ser considerados imunomediados.
Interrompa permanentemente o YERVOY em pacientes com síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou erupção cutânea complicada por ulceração dérmica de espessura total ou manifestações necróticas, bolhosas ou hemorrágicas. Administre corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente. Quando a dermatite é controlada, a redução do corticosteróide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês. Retenha a dose de YERVOY em pacientes com sinais e sintomas moderados a graves.
Para dermatite leve a moderada, como erupção cutânea localizada e prurido, trate de maneira sintomática. Administre corticosteróides tópicos ou sistêmicos se não houver melhora dos sintomas dentro de 1 semana.
Melanoma metastático
Em pacientes que recebem YERVOY 3 mg / kg no estudo 1, dermatite imunomediada grave, com risco de vida ou fatal (por exemplo,., Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou erupção cutânea complicada por ulceração dérmica de espessura total ou manifestações necróticas, bolhosas ou hemorrágicas; Grau 3 a 5) ocorreu em 13 pacientes tratados com YERVOY (2,5%). Um paciente (0,2%) morreu como resultado de necrólise epidérmica tóxica e um paciente adicional precisou de hospitalização por dermatite grave. Havia 63 pacientes (12%) com dermatite moderada (Grau 2).
O tempo médio para o início de dermatite imunomediada moderada, grave ou com risco de vida foi de 22 dias e variou até 4,0 meses após o início do YERVOY
Sete pacientes tratados com YERVOY (54%) com dermatite grave receberam corticosteróides em altas doses (dose média de 60 mg de prednisona / dia ou equivalente) por até 3,4 meses, seguidos por cone de corticosteróide. Desses 7 pacientes, 6 tiveram resolução completa; o tempo de resolução variou até 3,6 meses.
Dos 63 pacientes com dermatite moderada, 25 (40%) foram tratados com corticosteróides sistêmicos (mediana de 60 mg / dia de prednisona ou equivalente) por uma mediana de 15 dias, 7 (11%) foram tratados apenas com corticosteróides tópicos e 31 (49%) não recebeu corticosteróides sistêmicos ou tópicos. Quarenta e quatro pacientes (70%) com dermatite moderada apresentaram resolução completa, 7 (11%) melhoraram para gravidade leve (Grau 1) e 12 (19%) não apresentaram melhora relatada.
Tratamento adjuvante do melanoma
Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg no estudo 2, ocorreu dermatite imunomediada de grau 3 a 4 em 19 pacientes (4%). Havia 99 pacientes (21%) com dermatite moderada (Grau 2). O tempo médio de início da dermatite de Grau 3 a 4 foi de 14 dias (intervalo: 5 dias a 11,3 meses) e para a dermatite de Grau 2 foi de 11 dias (intervalo: 1 dia a 16,6 meses).
Dezesseis pacientes (84%) com dermatite de Grau 3 a 4 foram tratados com corticosteróides sistêmicos por uma mediana de 21 dias (variando até 49,2 meses), resultando em resolução completa de dermatite dentro de um tempo médio de 4,3 meses (variação de 44,4 meses). Dos 3 pacientes (16%) não tratados com corticosteróides sistêmicos ou tópicos, 2 (11%) apresentaram resolução completa e 1 tiveram melhora no Grau 1.
Dos 99 pacientes com dermatite de Grau 2, 67 (68%) foram tratados com corticosteróides sistêmicos por uma mediana de 2,6 meses, 16 (16%) foram tratados apenas com corticosteróides tópicos e 16 (16%) não receberam corticosteróides sistêmicos ou tópicos. Setenta e sete pacientes (78%) tiveram resolução completa, 15 (15%) melhoraram para gravidade leve (Grau 1) e 7 (7%) não melhoraram.
Neuropatias mediadas por imunologia
Neuropatias mediadas por imunologia, incluindo casos fatais, podem ocorrer com YERVOY
Monitore os sintomas de neuropatia motora ou sensorial, como fraqueza unilateral ou bilateral, alterações sensoriais ou parestesia. Interrompa permanentemente o YERVOY em pacientes com neuropatia grave (interferindo nas atividades diárias), como síndromes do tipo Guillain-Barré. Institua a intervenção médica conforme apropriado para o tratamento de neuropatia grave. Considere o início de corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente para neuropatias graves. Retenha a dose de YERVOY em pacientes com neuropatia moderada (sem interferir nas atividades diárias).
Melanoma metastático
Em pacientes que receberam YERVOY 3 mg / kg no estudo 1, foram relatados 1 caso de síndrome fatal de Guillain-Barré e 1 caso de neuropatia motora periférica grave (grau 3). Em todo o programa de desenvolvimento clínico de YERVOY, foram relatados miastenia gravis e casos adicionais de síndrome de Guillain-Barré.
Tratamento adjuvante do melanoma
Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg no estudo 2, ocorreu neuropatia imunomediada de grau 3 a 5 em 8 pacientes (2%); a única fatalidade foi devido a complicações da síndrome de Guillain-Barré. Neuropatia imunomediada de Grau 2 moderada ocorreu em 1 paciente (0,2%).
O tempo para iniciar nos 9 pacientes com neuropatia imunomediada de Grau 2 a 5 variou de 1,4 a 27,4 meses. Todos os 8 pacientes com neuropatia de Grau 3 a 5 foram tratados com corticosteróides sistêmicos (variação: 3 dias a 38,3 meses) e 3 também receberam tacrolimus. Quatro dos 8 pacientes com neuropatia mediada por imunologia de Grau 3 a 5 apresentaram resolução completa, 1 melhorou para Grau 1 e 3 não melhorou. O único paciente com neuropatia imunomediada de Grau 2 apresentou resolução completa sem o uso de corticosteróides.
Endocrinopatias mediadas por imunidades
Endocrinopatias mediadas por imunidades, incluindo casos com risco de vida, podem ocorrer com YERVOY
Monitore os pacientes quanto a sinais clínicos e sintomas de hipofisite, insuficiência adrenal (incluindo crise adrenal) e hiper ou hipotireoidismo. Os pacientes podem apresentar fadiga, dor de cabeça, alterações no estado mental, dor abdominal, hábitos intestinais incomuns e hipotensão ou sintomas inespecíficos que podem se parecer com outras causas, como metástase cerebral ou doença subjacente. A menos que uma etiologia alternativa tenha sido identificada, sinais ou sintomas de endocrinopatias devem ser considerados imunomediados.
Monitore os testes clínicos de quimias, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e função da tireóide no início do tratamento, antes de cada dose e conforme indicado clinicamente com base nos sintomas. Em um número limitado de pacientes, a hipofisite foi diagnosticada por estudos de imagem através do aumento da glândula pituitária.
Retenha a dose de YERVOY em pacientes sintomáticos e considere o encaminhamento para um endocrinologista. Inicie corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente e inicie a terapia apropriada de reposição hormonal.
Melanoma metastático
Em pacientes que receberam YERVOY 3 mg / kg no estudo 1, endocrinopatias imunomediadas graves a com risco de vida (exigindo hospitalização, intervenção médica urgente ou interferindo nas atividades da vida diária; grau 3 a 4) ocorreram em 9 pacientes tratados com YERVOY (1,8%). Todos os 9 pacientes tinham hipopituitarismo e alguns tinham endocrinopatias concomitantes adicionais, como insuficiência adrenal, hipogonadismo e hipotireoidismo. Seis dos 9 pacientes foram hospitalizados por endocrinopatias graves. A endocrinopatia moderada (que requer reposição hormonal ou intervenção médica; Grau 2) ocorreu em 12 pacientes (2,3%) e consistiu em hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipopituitarismo e 1 caso de hipertireoidismo e síndrome de Cushing. O tempo médio para o início da endocrinopatia imunomediada moderada a grave foi de 2,5 meses e variou até 4,4 meses após o início do YERVOY
Dos 21 pacientes com endocrinopatia moderada a com risco de vida, 17 pacientes necessitaram de terapia de reposição hormonal a longo prazo, incluindo, mais comumente, hormônios adrenais (n = 10) e hormônios da tireóide (n = 13).
Tratamento adjuvante do melanoma
Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg no estudo 2, endocrinopatias imunomediadas de grau 3 a 4 ocorreram em 39 pacientes (8%) e endocrinopatias imunomediadas de grau 2 em 93 pacientes (20%). Dos 39 pacientes com endocrinopatias imunomediadas de Grau 3 a 4, 35 pacientes apresentaram hipopituitarismo (associado a uma ou mais endocrinopatias secundárias, p., insuficiência adrenal, hipogonadismo e hipotireoidismo), 3 pacientes apresentaram hipertireoidismo e 1 teve hipotireoidismo primário. O tempo médio para o início da endocrinopatia imunomediada de Grau 3 a 4 foi de 2,2 meses (intervalo: 2 dias a 8 meses). Vinte e sete dos 39 pacientes (69%) foram hospitalizados por endocrinopatias imunomediadas e 4 pacientes (10%) relataram ter resolução.
Dos 93 pacientes com endocrinopatia imunomediada de Grau 2, 74 apresentavam hipopituitarismo primário (associado a uma ou mais endocrinopatia secundária, p., insuficiência adrenal, hipogonadismo e hipotireoidismo), 9 apresentavam hipotireoidismo primário, 3 tinham hipertireoidismo, 3 tinham tireoidite com hipo ou hipertireoidismo, 2 tinham hipogonadismo, 1 tinha hipertireoidismo e hipopituitarismo e 1 sujeito desenvolveu oftalmopatia de Graves. O tempo médio para o início da endocrinopatia imunomediada de Grau 2 foi de 2,1 meses (intervalo: 9 dias a 19,3 meses) e 20% relataram ter resolução.
Cento e vinte e quatro pacientes receberam corticosteróides sistêmicos como imunossupressão e / ou reposição de hormônios adrenais para endocrinopatia imunomediada de Grau 2 a 4. Destes, 42 (34%) foram capazes de interromper os corticosteróides. Setenta e três pacientes receberam hormônios da tireóide para o tratamento do hipotireoidismo imunomediado de Grau 2 a 4. Destes, 14 pacientes (19%) foram capazes de interromper a terapia de reposição da tireóide.
Outras reações adversas imunomediadas, incluindo manifestações oculares
Interrompa permanentemente o YERVOY para reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ou graves. Inicie corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente para reações adversas imunomediadas graves.
Administre colírios corticosteróides a pacientes que desenvolvem uveíte, irite ou episclerite. Interrompa permanentemente o YERVOY para doença ocular imunomediada que não responde à terapia imunossupressora local. Se a uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, considere uma síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike, que foi observada em pacientes recebendo YERVOY e pode exigir tratamento com esteróides sistêmicos para reduzir o risco de perda permanente da visão.
Melanoma metastático
No estudo 1, foram observadas as seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas em menos de 1% dos pacientes tratados com YERVOY: nefrite, pneumonite, meningite, pericardite, uveíte, irite e anemia hemolítica.
Tratamento adjuvante do melanoma
No estudo 2, as seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas foram observadas em menos de 1% dos pacientes tratados com YERVOY, a menos que especificado: eosinofilia (2,1%), pancreatite (1,3%), meningite, pneumonite, sarcoidose, pericardite, uveíte e miocardite fatal.
Outra experiência clínica
Em 21 ensaios de variação de doses que administram YERVOY em doses de 0,1 a 20 mg / kg (n = 2478) as seguintes reações adversas imunomediadas prováveis também foram relatadas com menos de 1% de incidência: angiopatia, arterite temporal, vasculite, polimialgia reumática, conjuntivite, blefarite, episclerite, esclerite, irite, vasculite leucocitoclástica, eritema multiforme, psoríase, artrite, tireoidite autoimune, hipoacusia neurossensorial, neuropatia central autoimune (encefalite) miosite, polimiosite, miosite ocular, anemia hemolítica, e nefrite.
Toxicidade embrionária-fetal
Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos com animais, o YERVOY pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de ipilimumabe a macacos cynomolgus desde o início da organogênese até o parto resultou em maiores incidências de aborto, natimorto, parto prematuro (com menor peso ao nascer correspondente) e maior incidência de mortalidade infantil de maneira relacionada à dose. É provável que os efeitos do ipilimumab sejam maiores durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com um regime contendo YERVOY e por 3 meses após a última dose de YERVOY
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).
Reações adversas mediadas imunes
Informe os pacientes sobre o risco potencial de reações adversas imunomediadas.
Toxicidade embrionária-fetal
Aconselhe as pacientes do sexo feminino que YERVOY pode causar danos fetais. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com YERVOY e por 3 meses após a última dose. Aconselhe as pacientes do sexo feminino a entrar em contato com o médico com uma gravidez conhecida ou suspeita. Aconselhe as mulheres que podem ter sido expostas ao YERVOY durante a gravidez a entrar em contato com Bristol-Myers Squibb pelo telefone 1-800-721-5072.
Informe os pacientes que existe um Estudo de Vigilância da Segurança da Gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao YERVOY durante a gravidez e elas podem ser inscritas ligando para 1-844-593-7869.
Aleitamento
Aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com YERVOY e por 3 meses após a última dose.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
O potencial carcinogênico do ipilimumab não foi avaliado em estudos com animais a longo prazo, e o potencial genotóxico do ipilimumab não foi avaliado.
Estudos de fertilidade não foram realizados com ipilimumab.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em dados de estudos em animais e seu mecanismo de ação, o YERVOY pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de ipilimumabe a macacos cynomolgus desde o início da organogênese até o parto resultou em maiores incidências de aborto, natimorto, parto prematuro (com menor peso ao nascer correspondente) e maiores incidências de mortalidade infantil de maneira relacionada à dose ( veja Dados). É provável que os efeitos do ipilimumab sejam maiores durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a barreira placentária e o ipilimumab é uma IgG1; portanto, o ipilimumab tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Não existem dados humanos suficientes para a exposição ao YERVOY em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.
Foi estabelecido um Estudo de Vigilância de Segurança na Gravidez para coletar informações sobre gestações em mulheres que receberam YERVOY. Os profissionais de saúde são incentivados a inscrever pacientes ou fazer com que seus pacientes se inscrevam diretamente, ligando para 1-844-593-7869.
Dados
Dados de animais
Em um estudo combinado de desenvolvimento embrião-fetal e peri-pós-natal, os macacos cynomolgus grávidas receberam ipilimumab a cada 3 semanas desde o início da organogênese no primeiro trimestre até o parto. Não foram detectados efeitos adversos relacionados ao tratamento na reprodução durante os dois primeiros trimestres da gravidez. A partir do terceiro trimestre, a administração de ipilimumabe em doses que resultaram em exposições aproximadamente 2,6 a 7,2 vezes a exposição humana na dose de 3 mg / kg resultou em aumentos relacionados à dose no aborto, natimorto, parto prematuro (com menor peso ao nascer correspondente) e um aumento da incidência de mortalidade infantil. Além disso, anormalidades no desenvolvimento foram identificadas no sistema urogenital de 2 macacos infantis expostos no útero a 30 mg / kg de ipilimumab (7,2 vezes a AUC em humanos na dose de 3 mg / kg). Uma fêmea de macaco infantil apresentava agenese renal unilateral do rim e do ureter esquerdo, e um macaco infantil do sexo masculino apresentava uma uretra imperfurada com obstrução urinária associada e edema escrotal subcutâneo.
Camundongos geneticamente modificados heterozigotos para CTLA-4 (CTLA-4 +/−), o alvo do ipilimumab, pareciam saudáveis e deram à luz uma prole heterozigótica CTLA-4 +/. Camundongos heterozigotos com CTLA-4 +/− acasalados também produziram descendentes deficientes em CTLA-4 (homozygous negativo, CTLA-4− / -). A prole negativa homozigoto CTLA-4- / - parecia saudável ao nascer, exibia sinais de doença linfoproliferativa multiorgana às 2 semanas de idade e todos morreram às 3 a 4 semanas de idade com linfoproliferação maciça e destruição de tecido multiorgan.
Aleitamento
Resumo do risco
Não se sabe se YERVOY está presente no leite humano. Nos macacos, o ipilimumab estava presente no leite (ver Dados). Não há dados para avaliar os efeitos do YERVOY na produção de leite. Aconselhe as mulheres a interromper a amamentação durante o tratamento com YERVOY e por 3 meses após a dose final.
Dados
Nos macacos tratados com doses que resultam em exposições 2,6 e 7,2 vezes superiores às dos seres humanos com uma dose de 3 mg / kg, O ipilimumab estava presente no leite em concentrações de 0,1 mcg / mL e 0,4 mcg / mL, representando uma razão de até 0,3% da concentração sérica no estado estacionário do medicamento.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Com base em seu mecanismo de ação, YERVOY pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com YERVOY e por 3 meses após a última dose de YERVOY
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do YERVOY foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 12 anos ou mais. O uso de YERVOY nessa faixa etária é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de YERVOY em adultos e dados farmacocinéticos da população demonstrando que a exposição na dose de 3 mg / kg nas populações pediátrica e adulta é comparável. Além disso, a biologia tumoral e o curso do melanoma avançado são suficientemente semelhantes em adultos e pacientes pediátricos com 12 anos ou mais para permitir a extrapolação de dados de adultos para pacientes pediátricos.
A segurança e eficácia para pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas.
YERVOY foi avaliado em um total de 45 pacientes pediátricos em dois ensaios clínicos. Em um estudo de determinação da dose, 33 pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivados ou refratários foram avaliados. A idade média foi de 13 anos (variação de 2 a 21 anos) e 20 pacientes tinham ≥12 anos. YERVOY foi administrado em doses de 1, 3, 5 e 10 mg / kg por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas por 4 doses e depois a cada 12 semanas depois até a progressão ou descontinuação do tratamento.
O YERVOY também foi avaliado em um estudo aberto, de braço único, em 12 pacientes pediátricos com idade ≥12 anos (variação de 12 a 16 anos) com melanoma maligno de estágio 3 ou 4 maligno previamente tratado ou não tratado. Os pacientes receberam YERVOY 3 mg / kg (4 pacientes) ou 10 mg / kg (8 pacientes) por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas por 4 doses.
Dos 17 pacientes com idade ≥12 anos com melanoma tratado com YERVOY nos dois estudos, dois pacientes apresentaram respostas objetivas, incluindo uma resposta parcial que foi mantida por 16 meses. Não houve respostas em pacientes com tumores sólidos não melanoma.
O perfil geral de segurança do YERVOY em crianças e adolescentes foi consistente com o perfil de segurança em adultos.
Farmacocinética Pediátrica (PK)
Com base em uma análise farmacocinética da população, usando dados agrupados disponíveis de 565 pacientes de estudos adultos de 4 fases 2 (N = 521) e 2 estudos pediátricos (N = 44), a depuração normalizada do ipilimumab é comparável entre pacientes adultos e pediátricos. Em doentes pediátricos com um regime posológico de 3 mg / kg a cada 3 semanas, o modelo simulou a média geométrica (CV%) as concentrações séricas de pico e calha do ipilimumab no estado estacionário foram de 65,8 (17,6%) e 20,7 (33,1%) mcg / mL (para 2 a 6 anos) 70,1 (19,6%) e 19,6 (42,9%) mcg / mL (para 6 a <12 anos) e 73,3 (20,6%) e 17,8 (50,8%) mcg / mL (por 12 anos ou mais) comparáveis aos de pacientes adultos.
Uso geriátrico
Dos 511 pacientes tratados com YERVOY no estudo 1, 28% tinham 65 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes idosos (65 anos ou mais) e pacientes mais jovens (menos de 65 anos).
O estudo 2 não incluiu um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.
Compromisso renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.
Compromisso hepático
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total [TB]> 1,0 a 1,5 vezes o limite superior do normal [LSN] ou AST> ULSN). YERVOY não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado (TB> 1,5 a 3,0 vezes LSN e AST) ou grave (TB> 3 vezes o LSN e qualquer AST).
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem.
- Enterocolite mediada por imunologia.
- Hepatite mediada por imunologia.
- Dermatite mediada por imunidades.
- Neuropatias mediadas por imunologia.
- Endocrinopatias mediadas por imunidades.
- Outras reações adversas imunomediadas, incluindo manifestações oculares.
Em pacientes que receberam YERVOY 3 mg / kg para melanoma irreseptável ou metastático no estudo 1, 15% dos pacientes que receberam monoterapia e 12% dos pacientes tratados em combinação com a vacina peptídica gp100 apresentaram reações imunomediadas de grau 3 a 5. Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg para tratamento adjuvante de melanoma no estudo 2, 41% apresentaram reações imunomediadas de grau 3 a 5.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas não podem ser comparadas diretamente com as taxas em outros ensaios clínicos ou com a terapêutica na mesma classe e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Os dados descritos abaixo refletem a exposição a YERVOY 3 mg / kg no ensaio 1, um estudo randomizado em pacientes com melanoma irresecível ou metastático e com YERVOY 10 mg / kg no ensaio 2, um estudo randomizado em pacientes com estágio IIIA ressecado (> 1 mm de envolvimento nodal) IIIB, e IIIC (sem metástases em trânsito) melanoma cutâneo.
As reações adversas clinicamente significativas foram avaliadas em um total de 982 pacientes tratados nos ensaios 1 e 2 e em 21 ensaios de variação de doses (n = 2478) administrando YERVOY em doses de 0,1 a 20 mg / kg.
Melanoma não ressecável ou metastático
A segurança do YERVOY foi avaliada no ensaio 1, um randomizado, ensaio clínico duplo-cego, no qual 643 pacientes previamente tratados com melanoma irresecível ou metastático receberam YERVOY 3 mg / kg por 4 doses administradas por infusão intravenosa como agente único (n = 131) YERVOY com uma vacina experimental contra peptídeos gp100 (gp100) (n = 380) ou vacina peptídica gp100 como um agente único (n = 132). Os pacientes no estudo receberam uma mediana de 4 doses (intervalo: 1 a 4 doses).
O estudo 1 excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou aqueles que receberam imunossupressão sistêmica para transplante de órgãos.
As características da população experimental foram: idade média de 57 anos (variação: 19 a 90), 59% masculino, 94% branco e status basal de desempenho do ECOG 0 (56%).
YERVOY foi descontinuado por reações adversas em 10% dos pacientes.
A Tabela 2 apresenta reações adversas selecionadas do Estudo 1, que ocorreu em pelo menos 5% dos pacientes nos braços contendo YERVOY e com pelo menos 5% de incidência aumentada no braço gp100 de controle para eventos de todas as séries e pelo menos 1% de incidência no grupo controle para eventos de grau 3 a 5.
Tabela 2: Reações adversas selecionadas no estudo 1
Porcentagem (%) de pacientesa | ||||||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Classe de órgãos do sistema / termo preferido | Qualquer nota | Grau 3 a 5 | Qualquer nota | Grau 3 a 5 | Qualquer nota | Grau 3 a 5 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||||
Fadiga | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Diarréia | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colite | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||||
Prurido | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Erupção cutânea | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a As incidências apresentadas nesta tabela são baseadas em relatos de eventos adversos, independentemente da causalidade. |
Tabela 3: Reações adversas graves a fatais mediadas por imunologia no estudo 1
Porcentagem (%) de pacientes | ||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
|
Qualquer reação adversa mediada por imunização | 15 | 12 |
Enterocolitea, b | 7 | 7 |
Hepatotoxicidadea | 1 | 2 |
Dermatitea | 2 | 3 |
Neuropatiaa | 1 | <1 |
Endocrinopatia | 4 | 1 |
Hippituitarismo | 4 | 1 |
Insuficiência adrenal | 0 | 1 |
De outros | ||
Pneumonite | 0 | <1 |
Meningite | 0 | <1 |
Nefrite | 1 | 0 |
Eosinofiliac | 1 | 0 |
Pericarditea,c | 0 | <1 |
a Incluindo resultado fatal. b Incluindo perfuração intestinal. c Etiologia subjacente não estabelecida |
Tratamento adjuvante do melanoma
A segurança do YERVOY foi avaliada no ensaio 2, um randomizado (1: 1) duplo-cego, estudo controlado por placebo, no qual 945 pacientes com estágio IIIA ressecado (> 1 mm de envolvimento nodal) IIIB, e IIIC (sem metástases em trânsito) melanoma cutâneo recebeu YERVOY 10 mg / kg (n = 471) ou placebo (n = 474) administrado como infusão intravenosa por 4 doses a cada 3 semanas, seguido de 10 mg / kg a cada 12 semanas, começando na semana 24 até um máximo de 3 anos. Neste estudo, 36% dos pacientes receberam YERVOY por mais de 6 meses e 26% dos pacientes receberam YERVOY por mais de 1 ano. Os pacientes tratados com YERVOY no estudo receberam uma mediana de 4 doses (variação: 1 a 16).
O estudo 2 excluiu pacientes com terapia sistêmica prévia para melanoma, doença autoimune, condição que requer imunossupressão sistêmica ou teste positivo para hepatite B, hepatite C ou HIV
As características da população experimental foram: idade média de 51 anos (variação: 18 a 84 anos), 62% masculino, 99% branco e status basal de desempenho do ECOG 0 (94%).
YERVOY foi descontinuado por reações adversas em 52% dos pacientes.
A Tabela 4 apresenta reações adversas selecionadas do Estudo 2 que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes tratados com YERVOY e com pelo menos 5% de incidência aumentada no grupo placebo para eventos de todas as séries.
Tabela 4: Reações adversas selecionadas no estudo 2
Classe de órgãos do sistema / termo preferido | Porcentagem (%) de pacientesa | |||
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
Placebo n = 474 |
|||
Qualquer nota | Grau 3 a 5 | Qualquer nota | Grau 3 a 5 | |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
Erupção cutânea | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurido | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Diarréia | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Náusea | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Coliteb | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vômitos | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Investigações | ||||
Peso diminuído | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||
Fadiga | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pirexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 33 | 0,8 | 18 | 0.2 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Apetite diminuído | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Insônia | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a As incidências apresentadas nesta tabela são baseadas em relatos de eventos adversos, independentemente da causalidade. b Inclui 1 morte |
A Tabela 5 apresenta anormalidades laboratoriais selecionadas do Estudo 2, que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com YERVOY com uma incidência mais alta em comparação ao placebo.
Tabela 5: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com YERVOY (Trial 2)
Teste | Porcentagem de pacientes com teste laboratorial de piora da linha de base | |||
YERVOY | Placebo | |||
Todas as séries | Grau 3 a 4 | Todas as séries | Grau 3 a 4 | |
Química | ||||
ALT aumentado | 46 | 10 | 16 | 0 |
Aumento do AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Lipaseb aumentado | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Aumento da amilasebe | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Fosfatase alcalina aumentada | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Bilirrubina aumentada | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Aumento da creatinina | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hematologia | ||||
Diminuição da hemoglobina | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tiveram a linha de base e pelo menos uma medição laboratorial em estudo disponível. Excluindo lipase e amilase, grupo YERVOY (intervalo: 466 a 470 pacientes) e grupo placebo (intervalo: 472 a 474 pacientes). b Para lipase e amilase, grupo YERVOY (intervalo: 447 a 448 pacientes) e grupo placebo (intervalo: 462 a 464 pacientes). |
A Tabela 6 apresenta a incidência por paciente de reações adversas imunomediadas graves, com risco de vida ou fatais do Estudo 2.
Tabela 6: Reações adversas graves a fatais mediadas por imunologia no estudo 2
Porcentagem (%) de pacientes | |
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
|
Qualquer reação adversa mediada por imunização | 41 |
Enterocolitea, b | 16 |
Hepatite | 11 |
Dermatite | 4.0 |
Neuropatiaa | 1.7 |
Endocrinopatia | 8 |
Hippituitarismo | 7 |
Hipotireoidismo primário | 0.2 |
Hipertireoidismo | 0.6 |
De outros | |
Miocarditea | 0.2 |
Meningite | 0.4 |
Pericarditec | 0.2 |
Pneumonite | 0.2 |
Uveíte | 0.2 |
a Incluindo resultado fatal. b Incluindo perfuração intestinal. c Etiologia subjacente não estabelecida. |
Outra experiência clínica
Em estudos clínicos que utilizaram doses de YERVOY variando de 0,3 a 10 mg / kg, também foram relatadas as seguintes reações adversas (incidência inferior a 1%, salvo indicação em contrário): urticária (2%), úlcera intestinal grande, esofagite, dificuldade respiratória aguda síndrome, insuficiência renal e reação à infusão.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de YERVOY. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome do DRESS)
Imunogenicidade
Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade.
Onze (1,1%) dos 1024 pacientes avaliáveis com melanoma irresecível ou metastático apresentaram resultado positivo para anticorpos de ligação emergentes ao tratamento contra o ipilimumabe (TE-ADAs) em um ensaio eletroquimiluminescente (ECL). Este ensaio teve limitações substanciais na detecção de anticorpos anti-ipilimumabe na presença de ipilimumab. Sete (4,9%) dos 144 pacientes que receberam ipilimumabe e 7 (4,5%) dos 156 pacientes que receberam placebo no tratamento adjuvante do melanoma apresentaram resultado positivo para TE-ADAs usando um ensaio de ECL com tolerância aprimorada ao medicamento.
Nenhum paciente apresentou resultado positivo para anticorpos neutralizantes. Não ocorreram reações relacionadas à infusão em pacientes que apresentaram resultado positivo para TE-ADAs.
Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade dos ensaios, metodologia dos ensaios, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos com o ipilimumab com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
INTERAÇÕES DE DROGAS
Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética com medicamentos com YERVOY
Resumo do risco
Com base em dados de estudos em animais e seu mecanismo de ação, o YERVOY pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de ipilimumabe a macacos cynomolgus desde o início da organogênese até o parto resultou em maiores incidências de aborto, natimorto, parto prematuro (com menor peso ao nascer correspondente) e maiores incidências de mortalidade infantil de maneira relacionada à dose ( veja Dados). É provável que os efeitos do ipilimumab sejam maiores durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a barreira placentária e o ipilimumab é uma IgG1; portanto, o ipilimumab tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Não existem dados humanos suficientes para a exposição ao YERVOY em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.
Foi estabelecido um Estudo de Vigilância de Segurança na Gravidez para coletar informações sobre gestações em mulheres que receberam YERVOY. Os profissionais de saúde são incentivados a inscrever pacientes ou fazer com que seus pacientes se inscrevam diretamente, ligando para 1-844-593-7869.
Dados
Dados de animais
Em um estudo combinado de desenvolvimento embrião-fetal e peri-pós-natal, os macacos cynomolgus grávidas receberam ipilimumab a cada 3 semanas desde o início da organogênese no primeiro trimestre até o parto. Não foram detectados efeitos adversos relacionados ao tratamento na reprodução durante os dois primeiros trimestres da gravidez. A partir do terceiro trimestre, a administração de ipilimumabe em doses que resultaram em exposições aproximadamente 2,6 a 7,2 vezes a exposição humana na dose de 3 mg / kg resultou em aumentos relacionados à dose no aborto, natimorto, parto prematuro (com menor peso ao nascer correspondente) e um aumento da incidência de mortalidade infantil. Além disso, anormalidades no desenvolvimento foram identificadas no sistema urogenital de 2 macacos infantis expostos no útero a 30 mg / kg de ipilimumab (7,2 vezes a AUC em humanos na dose de 3 mg / kg). Uma fêmea de macaco infantil apresentava agenese renal unilateral do rim e do ureter esquerdo, e um macaco infantil do sexo masculino apresentava uma uretra imperfurada com obstrução urinária associada e edema escrotal subcutâneo.
Camundongos geneticamente modificados heterozigotos para CTLA-4 (CTLA-4 +/−), o alvo do ipilimumab, pareciam saudáveis e deram à luz uma prole heterozigótica CTLA-4 +/. Camundongos heterozigotos com CTLA-4 +/− acasalados também produziram descendentes deficientes em CTLA-4 (homozygous negativo, CTLA-4− / -). A prole negativa homozigoto CTLA-4- / - parecia saudável ao nascer, exibia sinais de doença linfoproliferativa multiorgana às 2 semanas de idade e todos morreram às 3 a 4 semanas de idade com linfoproliferação maciça e destruição de tecido multiorgan.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem.
- Enterocolite mediada por imunologia.
- Hepatite mediada por imunologia.
- Dermatite mediada por imunidades.
- Neuropatias mediadas por imunologia.
- Endocrinopatias mediadas por imunidades.
- Outras reações adversas imunomediadas, incluindo manifestações oculares.
Em pacientes que receberam YERVOY 3 mg / kg para melanoma irreseptável ou metastático no estudo 1, 15% dos pacientes que receberam monoterapia e 12% dos pacientes tratados em combinação com a vacina peptídica gp100 apresentaram reações imunomediadas de grau 3 a 5. Em pacientes que receberam YERVOY 10 mg / kg para tratamento adjuvante de melanoma no estudo 2, 41% apresentaram reações imunomediadas de grau 3 a 5.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas não podem ser comparadas diretamente com as taxas em outros ensaios clínicos ou com a terapêutica na mesma classe e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Os dados descritos abaixo refletem a exposição a YERVOY 3 mg / kg no ensaio 1, um estudo randomizado em pacientes com melanoma irresecível ou metastático e com YERVOY 10 mg / kg no ensaio 2, um estudo randomizado em pacientes com estágio IIIA ressecado (> 1 mm de envolvimento nodal) IIIB, e IIIC (sem metástases em trânsito) melanoma cutâneo.
As reações adversas clinicamente significativas foram avaliadas em um total de 982 pacientes tratados nos ensaios 1 e 2 e em 21 ensaios de variação de doses (n = 2478) administrando YERVOY em doses de 0,1 a 20 mg / kg.
Melanoma não ressecável ou metastático
A segurança do YERVOY foi avaliada no ensaio 1, um randomizado, ensaio clínico duplo-cego, no qual 643 pacientes previamente tratados com melanoma irresecível ou metastático receberam YERVOY 3 mg / kg por 4 doses administradas por infusão intravenosa como agente único (n = 131) YERVOY com uma vacina experimental contra peptídeos gp100 (gp100) (n = 380) ou vacina peptídica gp100 como um agente único (n = 132). Os pacientes no estudo receberam uma mediana de 4 doses (intervalo: 1 a 4 doses).
O estudo 1 excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou aqueles que receberam imunossupressão sistêmica para transplante de órgãos.
As características da população experimental foram: idade média de 57 anos (variação: 19 a 90), 59% masculino, 94% branco e status basal de desempenho do ECOG 0 (56%).
YERVOY foi descontinuado por reações adversas em 10% dos pacientes.
A Tabela 2 apresenta reações adversas selecionadas do Estudo 1, que ocorreu em pelo menos 5% dos pacientes nos braços contendo YERVOY e com pelo menos 5% de incidência aumentada no braço gp100 de controle para eventos de todas as séries e pelo menos 1% de incidência no grupo controle para eventos de grau 3 a 5.
Tabela 2: Reações adversas selecionadas no estudo 1
Porcentagem (%) de pacientesa | ||||||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Classe de órgãos do sistema / termo preferido | Qualquer nota | Grau 3 a 5 | Qualquer nota | Grau 3 a 5 | Qualquer nota | Grau 3 a 5 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||||
Fadiga | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Diarréia | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colite | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||||
Prurido | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Erupção cutânea | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a As incidências apresentadas nesta tabela são baseadas em relatos de eventos adversos, independentemente da causalidade. |
Tabela 3: Reações adversas graves a fatais mediadas por imunologia no estudo 1
Porcentagem (%) de pacientes | ||
YERVOY 3 mg / kg n = 131 |
YERVOY 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
|
Qualquer reação adversa mediada por imunização | 15 | 12 |
Enterocolitea, b | 7 | 7 |
Hepatotoxicidadea | 1 | 2 |
Dermatitea | 2 | 3 |
Neuropatiaa | 1 | <1 |
Endocrinopatia | 4 | 1 |
Hippituitarismo | 4 | 1 |
Insuficiência adrenal | 0 | 1 |
De outros | ||
Pneumonite | 0 | <1 |
Meningite | 0 | <1 |
Nefrite | 1 | 0 |
Eosinofiliac | 1 | 0 |
Pericarditea,c | 0 | <1 |
a Incluindo resultado fatal. b Incluindo perfuração intestinal. c Etiologia subjacente não estabelecida |
Tratamento adjuvante do melanoma
A segurança do YERVOY foi avaliada no ensaio 2, um randomizado (1: 1) duplo-cego, estudo controlado por placebo, no qual 945 pacientes com estágio IIIA ressecado (> 1 mm de envolvimento nodal) IIIB, e IIIC (sem metástases em trânsito) melanoma cutâneo recebeu YERVOY 10 mg / kg (n = 471) ou placebo (n = 474) administrado como infusão intravenosa por 4 doses a cada 3 semanas, seguido de 10 mg / kg a cada 12 semanas, começando na semana 24 até um máximo de 3 anos. Neste estudo, 36% dos pacientes receberam YERVOY por mais de 6 meses e 26% dos pacientes receberam YERVOY por mais de 1 ano. Os pacientes tratados com YERVOY no estudo receberam uma mediana de 4 doses (variação: 1 a 16).
O estudo 2 excluiu pacientes com terapia sistêmica prévia para melanoma, doença autoimune, condição que requer imunossupressão sistêmica ou teste positivo para hepatite B, hepatite C ou HIV
As características da população experimental foram: idade média de 51 anos (variação: 18 a 84 anos), 62% masculino, 99% branco e status basal de desempenho do ECOG 0 (94%).
YERVOY foi descontinuado por reações adversas em 52% dos pacientes.
A Tabela 4 apresenta reações adversas selecionadas do Estudo 2 que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes tratados com YERVOY e com pelo menos 5% de incidência aumentada no grupo placebo para eventos de todas as séries.
Tabela 4: Reações adversas selecionadas no estudo 2
Classe de órgãos do sistema / termo preferido | Porcentagem (%) de pacientesa | |||
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
Placebo n = 474 |
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Qualquer nota | Grau 3 a 5 | Qualquer nota | Grau 3 a 5 | |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
Erupção cutânea | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurido | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Diarréia | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Náusea | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Coliteb | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vômitos | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Investigações | ||||
Peso diminuído | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||
Fadiga | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pirexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 33 | 0,8 | 18 | 0.2 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Apetite diminuído | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Insônia | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a As incidências apresentadas nesta tabela são baseadas em relatos de eventos adversos, independentemente da causalidade. b Inclui 1 morte |
A Tabela 5 apresenta anormalidades laboratoriais selecionadas do Estudo 2, que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com YERVOY com uma incidência mais alta em comparação ao placebo.
Tabela 5: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com YERVOY (Trial 2)
Teste | Porcentagem de pacientes com teste laboratorial de piora da linha de base | |||
YERVOY | Placebo | |||
Todas as séries | Grau 3 a 4 | Todas as séries | Grau 3 a 4 | |
Química | ||||
ALT aumentado | 46 | 10 | 16 | 0 |
Aumento do AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Lipaseb aumentado | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Aumento da amilasebe | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Fosfatase alcalina aumentada | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Bilirrubina aumentada | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Aumento da creatinina | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hematologia | ||||
Diminuição da hemoglobina | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tiveram a linha de base e pelo menos uma medição laboratorial em estudo disponível. Excluindo lipase e amilase, grupo YERVOY (intervalo: 466 a 470 pacientes) e grupo placebo (intervalo: 472 a 474 pacientes). b Para lipase e amilase, grupo YERVOY (intervalo: 447 a 448 pacientes) e grupo placebo (intervalo: 462 a 464 pacientes). |
A Tabela 6 apresenta a incidência por paciente de reações adversas imunomediadas graves, com risco de vida ou fatais do Estudo 2.
Tabela 6: Reações adversas graves a fatais mediadas por imunologia no estudo 2
Porcentagem (%) de pacientes | |
YERVOY 10 mg / kg n = 471 |
|
Qualquer reação adversa mediada por imunização | 41 |
Enterocolitea, b | 16 |
Hepatite | 11 |
Dermatite | 4.0 |
Neuropatiaa | 1.7 |
Endocrinopatia | 8 |
Hippituitarismo | 7 |
Hipotireoidismo primário | 0.2 |
Hipertireoidismo | 0.6 |
De outros | |
Miocarditea | 0.2 |
Meningite | 0.4 |
Pericarditec | 0.2 |
Pneumonite | 0.2 |
Uveíte | 0.2 |
a Incluindo resultado fatal. b Incluindo perfuração intestinal. c Etiologia subjacente não estabelecida. |
Outra experiência clínica
Em estudos clínicos que utilizaram doses de YERVOY variando de 0,3 a 10 mg / kg, também foram relatadas as seguintes reações adversas (incidência inferior a 1%, salvo indicação em contrário): urticária (2%), úlcera intestinal grande, esofagite, dificuldade respiratória aguda síndrome, insuficiência renal e reação à infusão.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de YERVOY. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome do DRESS)
Imunogenicidade
Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade.
Onze (1,1%) dos 1024 pacientes avaliáveis com melanoma irresecível ou metastático apresentaram resultado positivo para anticorpos de ligação emergentes ao tratamento contra o ipilimumabe (TE-ADAs) em um ensaio eletroquimiluminescente (ECL). Este ensaio teve limitações substanciais na detecção de anticorpos anti-ipilimumabe na presença de ipilimumab. Sete (4,9%) dos 144 pacientes que receberam ipilimumabe e 7 (4,5%) dos 156 pacientes que receberam placebo no tratamento adjuvante do melanoma apresentaram resultado positivo para TE-ADAs usando um ensaio de ECL com tolerância aprimorada ao medicamento.
Nenhum paciente apresentou resultado positivo para anticorpos neutralizantes. Não ocorreram reações relacionadas à infusão em pacientes que apresentaram resultado positivo para TE-ADAs.
Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade dos ensaios, metodologia dos ensaios, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos com o ipilimumab com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Não há informações sobre superdosagem com YERVOY .
A farmacocinética (PK) do ipilimumab foi estudada em 785 pacientes com melanoma irresecível ou metastático que receberam doses de 0,3, 3 ou 10 mg / kg uma vez a cada 3 semanas por 4 doses. O PK do ipilimumab é linear na faixa de doses de 0,3 a 10 mg / kg. Após a administração de YERVOY a cada 3 semanas, o acúmulo sistêmico foi de 1,5 vezes ou menos. As concentrações no estado estacionário de ipilimumab foram atingidas pela terceira dose; a Cmin média no estado estacionário foi de 19,4 mcg / mL a 3 mg / kg e 58,1 mcg / mL a 10 mg / kg a cada 3 semanas. O valor médio (coeficiente percentual de variação) com base na análise de PK da população para a meia-vida terminal (t1/2) foi de 15,4 dias (34%) e para a folga (CL) foi de 16,8 mL / h (38%).