Tolvat

Tratamento adjunto da sobrecarga de volume na insuficiência cardíaca : Sobrecarga de volume na insuficiência cardíaca quando a resposta adequada não é obtida com outros diuréticos (por exemplo, diuréticos de alça).

Limitações importantes: Tolvat deve ser usado em combinação com outros diuréticos, por exemplo, diuréticos de alça, tiazidas e antagonistas da aldosterona.

Hiponatremia: Tratamento da hiponatremia hipervolêmica e euvolêmica clinicamente significativa (soro sódico <125 mEq / L ou hiponatremia menos acentuada que é sintomática e resistiu à correção com restrição de líquidos), incluindo pacientes com insuficiência cardíaca e síndrome do hormônio antidiurético inadequado (SIADH).

Limitações importantes: Os pacientes que necessitam de intervenção para aumentar urgentemente o sódio sérico para prevenir ou tratar sintomas neurológicos graves não devem ser tratados com Tolvat.

Não foi estabelecido que o aumento do sódio sérico com Tolvat proporcione um benefício sintomático aos pacientes.

Este guia de medicamentos fornece informações sobre o Tolvat marca de Tolvat. Tolvat é outra marca de Tolvat que não é coberta neste guia de medicamentos.

Tolvat (Tolvat) é usado para retardar o declínio da função renal em adultos com doença renal policística autossômica dominante.

Tolvat está disponível apenas em um programa especial. Você deve estar registrado no programa e entender os riscos e benefícios do Tolvat.

Tolvat também pode ser usado para fins não listados neste guia de medicamentos.

Dosagem usual em adultos

Os pacientes devem estar em um hospital para iniciar e reiniciar a terapia para avaliar a resposta terapêutica e porque a correção muito rápida da hiponatremia pode causar desmielinização osmótica, resultando em disartria, mutismo, disfagia, letargia, alterações afetivas, quadriparesia espástica, convulsões, coma e morte.

A dose inicial habitual para Tolvat é de 15 mg, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. Aumente a dose para 30 mg uma vez ao dia, após pelo menos 24 horas, para um máximo de 60 mg uma vez ao dia, conforme necessário para atingir o nível desejado de sódio sérico. Não administre Tolvat por mais de 30 dias para minimizar o risco de lesão hepática.

Durante a iniciação e titulação, monitore frequentemente alterações nos eletrólitos e no volume séricos. Evite a restrição de líquidos durante as primeiras 24 horas de terapia. Os pacientes que recebem Tolvat devem ser avisados de que podem continuar a ingestão de líquido em resposta à sede.

Retirada de drogas

Após a descontinuação do Tolvat, os pacientes devem ser aconselhados a retomar a restrição de líquidos e devem ser monitorados quanto a alterações no status sérico de sódio e volume.

Co-administração com inibidores do CYP 3A, indutores do CYP 3A e inibidores da gp-P

Inibidores do CYP 3A

O tolvat é metabolizado pelo CYP 3A e o uso com inibidores fortes do CYP 3A causa um aumento acentuado (5 vezes) na exposição. O efeito de inibidores moderados do CYP 3A na exposição ao Tolvat não foi avaliado. Evite a administração concomitante de Tolvat e inibidores moderados do CYP 3A.

Indutores do CYP 3A

Co-administração de Tolvat com indutores potentes do CYP 3A (por exemplo,., rifampicina) reduz as concentrações plasmáticas de Tolvat em 85%. Portanto, os efeitos clínicos esperados de Tolvat podem não ser observados na dose recomendada. A resposta do paciente deve ser monitorada e a dose ajustada de acordo.

Inibidores de P-gp

Tolvat é um substrato de P-gp. Co-administração de Tolvat com inibidores da gp-P (por exemplo,.ciclosporina) pode exigir uma diminuição na dose de Tolvat.

Como fornecido

Formas e forças de dosagem

Tolvat (Tolvat) está disponível em comprimidos de 15 mg e 30 mg.

Tolvat® (Tolvat) os comprimidos estão disponíveis nos seguintes pontos fortes e pacotes.

Tolvat 15 os comprimidos de mg são não marcados, azuis, triangulares, convexos rasos, com a gravação "OTSUKA" e "15" em um lado.

Blister de 10 NDC 59148-020-50

Tolvat 30 os comprimidos de mg não são marcados, azuis, redondos, rasos e convexos, com a gravação "OTSUKA" e "30" em um lado.

Blister de 10 NDC 59148-021-50

Armazenamento e manuseio

Armazenar a 25 ° C (77 ° F), excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Mantenha fora do alcance das crianças.

Fabricado pela Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tóquio, 101-8535 Japão. Distribuído e comercializado pela Otsuka America Pharmaceutical, Inc.Rockville, MD 20850. Revisado: fevereiro de 2014

Veja também:
Qual é a informação mais importante que devo saber sobre Tolvat?

Tolvat está contra-indicado nas seguintes condições :

Necessidade urgente de aumentar agudamente o sódio sérico

O tolvat não foi estudado em um ambiente de necessidade urgente de aumentar agudamente o sódio sérico.

Incapacidade do paciente de sentir ou responder adequadamente à sede

Pacientes que são incapazes de regular automaticamente o equilíbrio de fluidos têm um risco substancialmente aumentado de incorrer em uma correção excessivamente rápida de sódio sérico, hipernatremia e hipovolemia.

Hipotolemia hipovolêmica

Os riscos associados ao agravamento da hipovolemia, incluindo complicações como hipotensão e insuficiência renal, superam os possíveis benefícios.

Uso concomitante de inibidores fortes do CYP 3A

O cetoconazol 200 mg administrado com Tolvat aumentou a exposição ao Tolvat em 5 vezes. Doses maiores deverão produzir aumentos maiores na exposição ao Tolvat. Não existe experiência adequada para definir o ajuste da dose que seria necessário para permitir o uso seguro de Tolvat com inibidores fortes do CYP 3A, como claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, nefazodona e telitromicina.

Pacientes anúricos

Em pacientes incapazes de fazer urina, nenhum benefício clínico pode ser esperado.

Hipersensibilidade

Tolvat está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade (por exemplo,. choque anafilático, erupção cutânea generalizada) em Tolvat ou em qualquer componente do produto.

Use Tolvat conforme indicado pelo seu médico. Verifique o rótulo do medicamento para obter instruções exatas sobre a dosagem.

• O Tolvat vem com uma folha extra de informações do paciente chamada Guia de Medicamentos. Leia com atenção. Leia novamente cada vez que você receber o Tolvat recarregado.
• Tome Tolvat por via oral com ou sem alimentos.
• Não coma toranja ou beba suco de toranja enquanto estiver a tomar Tolvat.
• Continue a tomar Tolvat, mesmo que se sinta bem. Não perca nenhuma dose.
• Se você perder uma dose de Tolvat, tome-a o mais rápido possível. Se estiver quase na hora da próxima dose, pule a dose e volte ao seu esquema posológico regular. Não tome 2 doses de uma só vez. Se você perder várias doses de Tolvat, entre em contato com seu médico para obter instruções.

Faça ao seu médico qualquer dúvida que possa ter sobre como usar o Tolvat.

Este medicamento é usado para tratar baixos níveis de sal (sódio) no sangue, que podem resultar de condições como insuficiência cardíaca e certos desequilíbrios hormonais. Tolvat pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como antagonistas dos receptores da vasopressina. Funciona aumentando a quantidade de urina que você faz, fazendo com que seu corpo se livre de água extra. Isso ajuda a aumentar lentamente para níveis normais de sal (sódio) no sangue.

Como usar o Tolvat

Leia o Guia de Medicamentos fornecido pelo seu farmacêutico antes de começar a usar o Tolvat e cada vez que você receber um refil. Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Tome este medicamento por via oral com ou sem alimentos, geralmente uma vez ao dia ou conforme indicado pelo seu médico. Você não deve tomar Tolvat por mais de 30 dias.

Para evitar perder muita água no corpo (desidratação), tenha água disponível para beber o tempo todo enquanto estiver a tomar Tolvat. Beba quando estiver com sede, salvo indicação em contrário do seu médico.

Use este medicamento regularmente para obter o máximo benefício dele. Para ajudá-lo a se lembrar, tome-o na mesma hora todos os dias. Não pare e reinicie este medicamento por conta própria. Pode ser necessário voltar ao hospital para reiniciar este medicamento. Informe imediatamente o seu médico se parar de tomar este medicamento por qualquer motivo.

Evite comer toranja ou beber suco de toranja enquanto estiver usando este medicamento, a menos que seu médico o instrua de outra forma. Toranja pode aumentar a quantidade deste medicamento na corrente sanguínea. Consulte o seu médico ou farmacêutico para obter mais detalhes.

A dosagem é baseada na sua condição médica e na resposta ao tratamento.

Veja também:
Que outras drogas afetarão Tolvat?

Efeitos das drogas no Tolvat

Cetoconazol e outros inibidores fortes do CYP 3A

O tolvat é metabolizado principalmente pelo CYP 3A. O cetoconazol é um forte inibidor do CYP 3A e também um inibidor da gp-P. A administração concomitante de Tolvat e cetoconazol 200 mg por dia resulta em um aumento de 5 vezes na exposição ao Tolvat. Co-administração de Tolvat com 400 mg de cetoconazol diariamente ou com outros inibidores fortes do CYP 3A (por exemplo,., claritromicina, itraconazol, telitromicina, saquinavir, nelfinavir, ritonavir e nefazodona) na dose mais alta rotulada causaria um aumento ainda maior na exposição ao Tolvat. Assim, Tolvat e inibidores fortes do CYP 3A não devem ser co-administrados.

Inibidores moderados do CYP 3A

O impacto de inibidores moderados do CYP 3A (por exemplo,., eritromicina, fluconazol, aprepitant, diltiazem e verapamil) sobre a exposição ao Tolvat co-administrado não foi avaliado. Seria esperado um aumento substancial na exposição ao Tolvat quando o Tolvat é co-administrado com inibidores moderados do CYP 3A. A administração concomitante de Tolvat com inibidores moderados do CYP3A deve, portanto, geralmente ser evitada.

Suco de toranja

A administração concomitante de suco de toranja e Tolvat resulta em um aumento de 1,8 vezes na exposição ao Tolvat.

Inibidores de P-gp

Pode ser necessária redução na dose de Tolvat em pacientes tratados concomitantemente com inibidores da gp-P, como por exemplo.ciclosporina, com base na resposta clínica.

Rifampina e outros indutores do CYP 3A

Rifampin é um indutor do CYP 3A e P-gp. A administração concomitante de rifampicina e Tolvat reduz a exposição ao Tolvat em 85%. Portanto, os efeitos clínicos esperados do Tolvat na presença de rifampicina e outros indutores (por exemplo,., rifabutina, rifapentina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina e St. John's Wort) pode não ser observado nos níveis usuais de dose de Tolvat.

A dose de Tolvat pode ter que ser aumentada [Dosagem e Administração (2.3) e AVISO E PRECAUÇÕES (5.5)].

Lovastatina, Digoxina, Furosemida e Hidroclorotiazida

A administração concomitante de lovastatina, digoxina, furosemida e hidroclorotiazida com Tolvat não tem impacto clinicamente relevante na exposição ao Tolvat.

Efeitos do Tolvat em outras drogas

Digoxina

A digoxina é um substrato P-gp. A administração concomitante de Tolvat com digoxina aumentou a AUC da digoxina em 20% e a Cmax em 30%.

Varfarina, Amiodarona, Furosemida e Hidroclorotiazida

A administração concomitante de Tolvat não parece alterar a farmacocinética da varfarina, furosemida, hidroclorotiazida ou amiodarona (ou seu metabólito ativo, desetilamiodarona) em um grau clinicamente significativo.

Lovastatina

O tolvat é um inibidor fraco do CYP 3A. A administração concomitante de lovastatina e Tolvat aumenta a exposição à lovastatina e seu metabólito ativo lovastatina-β hidroxiacido por fatores de 1,4 e 1,3, respectivamente. Esta não é uma mudança clinicamente relevante.

Interações Farmacodinâmicas

O tolvat produz uma taxa de volume / excreção de urina maior em 24 horas do que a furosemida ou a hidroclorotiazida. A administração concomitante de Tolvat com furosemida ou hidroclorotiazida resulta em uma taxa de volume / excreção de urina de 24 horas semelhante à taxa após a administração de Tolvat sozinha.

Embora não tenham sido realizados estudos de interação específicos, em estudos clínicos o Tolvat foi utilizado concomitantemente com betabloqueadores, bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e diuréticos poupadores de potássio. As reações adversas da hipercalemia foram aproximadamente 1-2% maiores quando Tolvat foi administrado com bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e diuréticos poupadores de potássio em comparação com a administração desses medicamentos com placebo. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados durante a terapia medicamentosa concomitante.

Como antagonista do receptor V2, Tolvat pode interferir na atividade agonista V2 da desmopressina (dDAVP). Em um indivíduo do sexo masculino com doença leve de Von Willebrand (vW), a infusão intravenosa de dDAVP 2 horas após a administração de Tolvat oral não produziu os aumentos esperados na atividade do antígeno do fator VW ou do fator VIII. Não é recomendável administrar Tolvat com um agonista V2.

Veja também:
Quais são os possíveis efeitos colaterais do Tolvat?

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática. As informações de eventos adversos dos ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para identificar os eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e para taxas aproximadas.

Em ensaios clínicos controlados por placebo de doses múltiplas, 607 pacientes hiponatrômicos (soro de sódio <135 mEq / L) foram tratados com Tolvat. A idade média desses pacientes foi de 62 anos; 70% dos pacientes eram do sexo masculino e 82% eram caucasianos. Cento e oitenta e nove (189) pacientes tratados com Tolvat tinham um sódio sérico <130 mEq / L e 52 pacientes tinham um sódio sérico <125 mEq / L. A hiponatremia foi atribuída à cirrose em 17% dos pacientes, insuficiência cardíaca em 68% e SIADH / outro em 16%. Desses pacientes, 223 foram tratados com a titulação da dose recomendada (15 mg titulados para 60 mg, conforme necessário para aumentar o sódio sérico).

No geral, mais de 4.000 pacientes foram tratados com doses orais de Tolvat em ensaios clínicos abertos ou controlados por placebo. Aproximadamente 650 desses pacientes apresentaram hiponatremia; aproximadamente 219 desses pacientes hiponatrêmicos foram tratados com Tolvat por 6 meses ou mais.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% a mais que o placebo) observadas em dois ensaios de hiponatremia controlados por placebo, duplo-cego e de 30 dias, nos quais Tolvat foi administrado em doses tituladas (15 mg a 60 mg uma vez ao dia) foram sede, boca seca, astenia, constipação, pollakiuria ou poliglicemia e hiperglicemia. Nestes ensaios, 10% (23/223) dos pacientes tratados com Tolvat interromperam o tratamento devido a um evento adverso, comparado a 12% (26/220) dos pacientes tratados com placebo; nenhuma reação adversa que resultou na descontinuação do medicamento experimental ocorreu com uma incidência> 1% em pacientes tratados com Tolvat.

A Tabela 1 lista as reações adversas relatadas em pacientes tratados com Tolvat com hiponatremia (soro de sódio <135 mEq / L) e a uma taxa pelo menos 2% maior que os pacientes tratados com placebo em dois ensaios controlados por placebo, duplo-cegos e de 30 dias . Nestes estudos, 223 pacientes foram expostos ao Tolvat (dose inicial de 15 mg, titulada para 30 e 60 mg, conforme necessário para aumentar o sódio sérico). Os eventos adversos que resultaram em morte nesses ensaios foram de 6% em pacientes tratados com Tolvat e 6% em pacientes tratados com placebo.

Tabela 1: Reações adversas (> 2% a mais que o placebo) em pacientes tratados com Tolvat em ensaios de hiponatremia controlados por placebo, duplo-cego

Em um subgrupo de pacientes com hiponatremia (N = 475, sódio sérico <135 mEq / L) matriculado em um duplo-cego, estudo controlado por placebo (a duração média do tratamento foi de 9 meses) de pacientes com agravamento da insuficiência cardíaca, as seguintes reações adversas ocorreram em pacientes tratados com Tolvat a uma taxa pelo menos 2% maior que o placebo: mortalidade (42% Tolvat, 38% placebo) náusea (21% Tolvat, 16% placebo) sede (12% Tolvat, 2% placebo) boca seca (7% Tolvat, 2% placebo) e poliúria ou pollakiúria (4% Tolvat, 1% placebo).

Sangramento gastrointestinal em pacientes com cirrose

Em pacientes com cirrose tratada com Tolvat nos ensaios de hiponatremia, foi relatado sangramento gastrointestinal em 6 dos 63 (10%) pacientes tratados com Tolvat e 1 dos 57 (2%) pacientes tratados com placebo.

As seguintes reações adversas ocorreram em <2% dos pacientes hiponatrômicos tratados com Tolvat e a uma taxa maior que o placebo em ensaios controlados por placebo, em dupla ocultação (N = 607 Tolvat; N = 518 placebo) ou em <2% dos pacientes em um estudo não controlado de pacientes com hiponatremia (N = 111) e não são mencionados em outras partes do rótulo.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático : Coagulação intravascular disseminada

Distúrbios cardíacos: Trombo intracardíaco, fibrilação ventricular

Investigações: Tempo de protrombina prolongado

Distúrbios gastrointestinais : Colite isquêmica

Distúrbios do metabolismo e da nutrição : Cetoacidose diabética

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : Rabdomiólise

Sistema Nervoso : Acidente cerebrovascular

Distúrbios renais e urinários : Hemorragia uretral

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama (mulher) : Hemorragia vaginal

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Embolia pulmonar, insuficiência respiratória

Distúrbio vascular : Trombose venosa profunda

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Tolvat. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Neurológica: Síndrome de desmielinização osmótica

Investigações: Hipernatremia

A remoção do excesso de água corporal livre aumenta a osmolaridade sérica e as concentrações séricas de sódio. Todos os pacientes tratados com Tolvat, especialmente aqueles cujos níveis séricos de sódio se tornam normais, devem continuar sendo monitorados para garantir que o sódio sérico permaneça dentro dos limites normais. Se for observada hipernatremia, o manejo pode incluir reduções de dose ou interrupção do tratamento com Tolvat, combinadas com modificações na ingestão ou infusão de água livre. Durante os ensaios clínicos de pacientes hiponatremicos, a hipernatremia foi relatada como um evento adverso em 0,7% dos pacientes que receberam Tolvat vs. 0,6% dos pacientes que receberam placebo; a análise dos valores laboratoriais demonstrou uma incidência de hipernatremia de 1,7% em pacientes que receberam Tolvat vs. 0,8% em pacientes recebendo placebo.

Distúrbios do sistema imunológico

Reações de hipersensibilidade, incluindo choque anafilático e erupção cutânea generalizada.

Cada comprimido também contém os seguintes ingredientes inativos: amido de milho, hidroxipropilcelulose, lactose monohidratada, hidroxipropilcelulose com baixa substituição, estearato de magnésio e celulose microcristalina e FD & C azul no. 2 lago de alumínio como corante.

O tolvat é (±) -4 '- [(7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-5-hidroxi-1H-1-benzazepin-1-il) carbonil] -o-tolu-m-toluidida. A fórmula empírica é C₂₆H₂₅ClN₂O₃ com um peso molecular de 448,94.