Teriflunomide

Teriflunomida_® é indicado para o tratamento de pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla.

A dose recomendada de teriflunomida é de 7 mg ou 14 mg por via oral uma vez ao dia. A teriflunomida pode ser tomada com ou sem alimentos.

Monitoramento da avaliação de segurança

• Receba níveis de transaminase e bilirrubina dentro de 6 meses após o início da terapia com teriflunomida. Monitore os valores de ALT por pelo menos seis meses por mês após o início da teriflunomida.
• Obtenha uma contagem completa de células sanguíneas (CBC) dentro de 6 meses após o início do tratamento com teriflunomida . Um monitoramento adicional deve ser baseado em sinais e sintomas de infecção.
• Antes de iniciar a teriflunomida, examine os pacientes quanto à infecção latente por tuberculose com um teste cutâneo de tuberculina ou exame de sangue para infecção por micobactéria tuberculosa.
• Exclua a gravidez antes de iniciar o tratamento com teriflunomida em mulheres com potencial reprodutivo.
• Verifique a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com teriflunomida e regularmente depois.

a teriflunomida está contra-indicada em / com:

• Pacientes com disfunção hepática grave.
• Mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo que não usam contracepção eficaz. A teriflunomida pode causar danos fetais.
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade à teriflunomida, leflunomida ou um dos componentes inativos da teriflunomida. As reações incluíram anafilaxia, angioedema e reações cutâneas graves.
• Administração com leflunomida.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Hepatotoxicidade

Lesões hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática fatal e disfunção, foram relatadas em alguns pacientes tratados com leflunomida indicada para artrite reumatóide. Um risco semelhante seria esperado para a teriflunomida, pois as doses recomendadas de teriflunomida e leflunomida levam a uma faixa semelhante de concentrações plasmáticas de teriflunomida. Pacientes com doença hepática preexistente podem ter um risco aumentado de desenvolver transaminases séricas aumentadas ao tomar teriflunomida. Pacientes com doença hepática aguda ou crônica preexistente ou pacientes com séricaalaninaminotransferase (ALT) que excedem o dobro do limite do valor normal (LSN) antes de iniciar o tratamento normalmente não devem ser tratados com teriflunomida. A teriflunomida é contra-indicada em pacientes com disfunção hepática grave.

Em estudos controlados por placebo, a ALT ocorreu em 61/1045 (5), que era mais de três vezes maior que a LSN.8%) e 62/1002 (6,2%) dos pacientes que receberam teriflunomida 7 mg e. 14 mg e 38/997 (3,8%) dos pacientes que receberam placebo durante o período de tratamento. Esses aumentos ocorreram principalmente no primeiro ano de tratamento. Metade dos casos voltou ao normal sem parar o medicamento. Em ensaios clínicos, a teriflunomida foi descontinuada quando o aumento da ALT em dois testes sucessivos foi três vezes a fraude da LSN e os pacientes foram submetidos a um procedimento de eliminação acelerada. Metade dos pacientes que foram descontinuados e acelerados em estudos controlados retornou aos valores normais ou quase normais em 2 meses.

Paciente nos estudos controlados, a ALT desenvolveu LSN e icterícia 32 vezes 5 meses após o início do tratamento com teriflunomida 14 mg. O paciente foi hospitalizado por 5 semanas e se recuperou após procedimentos de eliminação acelerada por there e colestiramina no plasma. A lesão hepática induzida por teriflunomida neste paciente não pôde ser excluída.

Receba níveis séricos de transaminase e bilirrubina dentro de 6 meses após o início da terapia com teriflunomida. Monitore os valores de ALT mensalmente por pelo menos seis meses após o início da teriflunomida. Considere um monitoramento adicional quando a teriflunomida é administrada com outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Considere parar a teriflunomida se for confirmado um aumento na transaminase sérica (mais de três vezes a LSN). Monitore a transaminase sérica e a bilirrubina durante o tratamento com teriflunomida, especialmente em pacientes que desenvolvem sintomas que indicam disfunção hepática, como náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia e / ou urina escura. Se houver suspeita de que uma lesão hepática seja induzida pela teriflunomida, pare a teriflunomida, comece com um procedimento de eliminação acelerada e monitore os testes hepáticos semanalmente até que você seja normalizado. Se uma lesão hepática induzida pela teriflunomida for improvável porque outra causa provável foi encontrada, pode-se considerar a retomada da terapia com teriflunomida.

Teratogenicidade

A teriflunomida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Teratogenicidade e letalidade embrião-fetal ocorreram em estudos de reprodução animal em várias espécies animais com exposição plasmática-teriflunomida, que foi semelhante ou inferior à dose máxima humana (MHRD) de 14 mg / dia.

A teriflunomida é contra-indicada para uso em mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo que não usam contracepção eficaz.

Procedimento para acelerar a eliminação da teriflunomida

A teriflunomida é lentamente eliminada do plasma. Sem um procedimento de eliminação acelerada, leva em média 8 meses para atingir concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg / L, embora possa levar até 2 anos devido a variações individuais na depuração do medicamento. Um procedimento de eliminação acelerada pode ser usado a qualquer momento após a interrupção da teriflunomida. A eliminação pode ser acelerada por um dos seguintes métodos :

• Administração de colestiramina 8 g a cada 8 horas por 11 dias. Se a colestiramina não for bem tolerada 8 g três vezes ao dia, a colestiramina pode ser usada 4 g três vezes ao dia.
• Administração de 50 g de pó de carvão ativado para ingestão a cada 12 horas por 11 dias.

Se ambos os procedimentos de eliminação forem mal tolerados, os dias de tratamento não precisam ser consecutivos, a menos que a concentração plasmática de teriflunomida precise ser reduzida rapidamente.

No final de 11 dias, ambas as terapias aceleraram com sucesso a eliminação da teriflunomida, o que levou a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de teriflunomida em mais de 98%.

O uso do procedimento de eliminação acelerada pode levar ao retorno da atividade da doença se o paciente tiver respondido ao tratamento com teriflunomida.

Efeitos da medula óssea / potencial de imunossupressão / infecções

Efeitos da medula óssea

Em estudos controlados por placebo com 7 mg e 14 mg de teriflunomida, uma diminuição média no número de glóbulos brancos (leucócitos) em comparação com o valor basal de aproximadamente 15% (principalmente neutrófilos e linfócitos) e uma contagem de plaquetas de aproximadamente 10% foi observado. A diminuição nos números médios de leucócitos ocorreu durante as primeiras 6 semanas e o número de leucócitos permaneceu baixo durante o tratamento. Em estudos controlados por placebo, número de neutrófilos <1,5 e vezes; 10o₉ / L foi observado em 12% e 16% dos pacientes que receberam teriflunomida 7 mg e 14 mg em comparação com 7% dos pacientes que receberam placebo; número de linfócitos <0,8 e vezes; 10o₉ / L foi observado em 10% e 12% dos pacientes que receberam teriflunomida 7 mg e 14 mg em comparação com 6% dos pacientes que receberam placebo. Não foram relatados casos de pancitopenia grave em estudos clínicos de pré-comercialização com teriflunomida, mas casos raros de pancitopenia e agranulocitose foram relatados no ambiente pós-comercialização com leflunomida. Um risco semelhante seria esperado para a teriflunomida. Casos de trombocitopenia com teriflunomida, incluindo casos raros com contagem de plaquetas abaixo de 50.000 / mm₃, foram relatados na configuração pós-comercialização. Obtenha uma contagem completa de células sanguíneas (CBC) dentro de 6 meses após o início do tratamento com teriflunomida . Um monitoramento adicional deve ser baseado em sinais e sintomas que indicam supressão da medula óssea.

Risco de infecção / triagem de tuberculose

Pacientes com infecções agudas ou crônicas ativas só devem iniciar o tratamento depois que a (s) infecção (s) forem resolvidas. Se um paciente desenvolver uma infecção grave, você deve interromper o tratamento com teriflunomida e usar um procedimento de eliminação acelerada. Recompense os benefícios e riscos antes de retomar a terapia. Instrua os pacientes que recebem teriflunomida a relatar sintomas de infecção a um médico.

A teriflunomida não é recomendada em pacientes com imunodeficiência grave, doença da medula óssea ou infecções graves e não controladas. Medicamentos como a teriflunomida com potencial de imunossupressão podem tornar os pacientes mais suscetíveis à infecção, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos controlados por placebo com teriflunomida, não foi observado aumento geral no risco de infecções graves na teriflunomida 7 mg (2,2%) ou 14 mg (2,7%) em comparação com o placebo (2,2%).

No entanto, ocorreu um caso fatal de sepse por pneumonia por klebsiella em um paciente que tomou 14 mg de teriflunomida por 1,7 anos. Infecções fatais foram relatadas em pacientes recebendo leflunomida no ambiente pós-comercialização, particularmente Pneumocystis jiroveci Pneumonia e aspergilose. A maioria dos relatórios foi confundida pela terapia imunossupressora concomitante e / ou doença comórbida, que além da doença reumatóide pode predispor os pacientes à infecção. A reativação da hepatite por citomegalovírus foi observada em estudos clínicos com teriflunomida.

Casos de tuberculose foram observados em estudos clínicos com teriflunomida. Antes de iniciar a teriflunomida, examine os pacientes quanto à infecção latente por tuberculose com um teste cutâneo de tuberculina ou com um exame de sangue para infecção por micobactéria tuberculosa. A teriflunomida não foi estudada em pacientes com rastreamento positivo da tuberculose, e a segurança da teriflunomida em pessoas com infecção latente por tuberculose é desconhecida. Trate pacientes que apresentaram resultado positivo no rastreamento da tuberculose antes do tratamento com teriflunomida na prática médica normal.

Vacinação

Não existem dados clínicos sobre a eficácia e segurança das vacinas vivas em pacientes em uso de teriflunomida. A vacinação com vacinas vivas não é recomendada. A meia-vida longa da teriflunomida deve ser considerada ao considerar a administração de uma vacina viva após a interrupção da teriflunomida.

Malignidade

O risco de malignidade, especialmente em doenças linfoproliferativas, aumenta com alguns imunossupressores. Existe potencial para imunossupressão com teriflunomida. Nenhum aumento aparente na incidência de malignidades e distúrbios linfoproliferativos foi relatado nos estudos clínicos com teriflunomida, mas estudos maiores e de longo prazo seriam necessários para determinar se há um risco aumentado de malignidade ou distúrbios linfoproliferativos com teriflunomida.

Hipersensibilidade e reações cutâneas graves

A teriflunomida pode causar anafilaxia e reações alérgicas graves. Sinais e sintomas incluem dispnéia, urticária e angioedema, incluindo lábios, olhos, garganta e língua.

Casos de reações cutâneas graves, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e um caso fatal de necrólise epidérmica tóxica (RTE), foram relatados com teriflunomida.

Casos muito raros de reações medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) também foram relatados em pacientes tratados com leflunomida, o composto mãe.

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de anafilaxia e angioedema, bem como sinais e sintomas que podem indicar uma reação grave da pele. Diga aos pacientes que uma febre está associada a sinais de envolvimento de outros sistemas orgânicos (por exemplo,.Erupção cutânea, linfadenopatia ou disfunção hepática) podem estar relacionadas a medicamentos. Instrua os pacientes a parar de tomar teriflunomida e consulte um médico imediatamente se esses sinais e sintomas aparecerem. Interrompa a teriflunomida, a menos que as reações claramente não estejam relacionadas ao medicamento e inicie um processo de eliminação acelerada imediatamente. Nesses casos, os pacientes não devem ser expostos à teriflunomida novamente.

Neuropatia periférica

Em estudos controlados por placebo, neuropatia periférica, incluindo polineuropatia e mononeuropatia (por exemplo,., Síndrome do túnel do carpo), ocorreu com mais frequência em pacientes recebendo teriflunomida do que em pacientes recebendo placebo. A incidência de neuropatia periférica, confirmada por estudos de condução nervosa, foi de 1,4% (13 pacientes) e 1,9% (17 pacientes) dos pacientes que receberam 7 mg e. 14 mg de teriflunomida receberam placebo (4 pacientes) em comparação com 0,4%. O tratamento foi interrompido em 0,7% (8 pacientes) com neuropatia periférica confirmada (3 pacientes recebendo teriflunomida 7 mg e 5 pacientes recebendo teriflunomida 14 mg). Cinco de vocês se recuperaram após a interrupção do tratamento. Nem todos os casos de neuropatia periférica foram resolvidos com o tratamento continuado. Neuropatia periférica também ocorreu em pacientes recebendo leflunomida.

Com mais de 60 anos, os medicamentos neurotóxicos e o diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se um paciente que toma teriflunomida desenvolve sintomas que correspondem à neuropatia periférica, p. dormência bilateral ou formigamento das mãos ou pés, você deve parar de tomar terapia com teriflunomida e executar um procedimento de eliminação acelerada.

Pressão sanguínea aumentada

Em estudos controlados por placebo, a alteração média na pressão arterial sistólica desde a linha de base até o final do estudo foi de +2,3 mmHg e +2,7 mmHg para teriflunomida 7 mg e. 14 mg e -0,6 mmHg para placebo. A alteração da pressão arterial diastólica em comparação com o valor inicial da fraude +1,4 mmHg e +1,9 mmHg para teriflunomida 7 mg ou. 14 mg e -0,3 mmHg para placebo. A hipertensão foi um efeito colateral em 3,1% e 4,3% dos pacientes tratados com 7 mg ou 14 mg de teriflunomida em comparação com 1,8% no placebo. Verifique a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com teriflunomida e regularmente depois. O aumento da pressão arterial deve ser tratado adequadamente durante o tratamento com teriflunomida.

Efeitos no trato respiratório

Foi relatada doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite intersticial aguda, com teriflunomida no cenário pós-comercialização.

Foi relatada doença pulmonar intersticial e agravamento da doença pulmonar intersticial preexistente durante o tratamento com leflunomida. A doença pulmonar intersticial pode ser fatal e aguda a qualquer momento durante o tratamento com apresentação clínica variável. Sintomas que ocorrem ou pioram recentemente, como tosse e dispnéia com ou sem febre associada, podem ser um motivo para interromper a terapia e, se necessário, para exames adicionais. Se for necessária a descontinuação do medicamento, considere iniciar um processo de eliminação acelerada.

Uso simultâneo com terapias imunossupressoras ou imunomoduladores

O tratamento igual com terapias antineoplásicas ou imunossupressoras para o tratamento da esclerose múltipla não foi estudado. Estudos de segurança nos quais a teriflunomida foi administrada simultaneamente com outras terapias imunomodulantes (interferon beta, glatirameracetato) por até um ano não mostraram preocupações específicas de segurança. A segurança a longo prazo dessas combinações no tratamento da esclerose múltipla não foi estabelecida.

Em qualquer situação em que seja tomada a decisão de mudar da teriflunomida para outra substância ativa com um potencial conhecido de supressão hematológica, seria aconselhável monitorar a toxicidade hematológica à medida que a exposição sistêmica a ambos os compostos se sobrepusesse. O uso de um procedimento de eliminação acelerada pode reduzir esse risco, mas também pode levar ao retorno da atividade da doença se o paciente responder ao tratamento com teriflunomida.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos ).

É necessário um guia sobre medicamentos para distribuição com teriflunomida.

Hepatotoxicidade

Diga aos pacientes que a teriflunomida pode aumentar as enzimas hepáticas e que suas enzimas hepáticas são verificadas antes do início da teriflunomida e por pelo menos 6 meses enquanto estiver tomando teriflunomida. Informe os pacientes que você deve entrar em contato com seu médico se tiver náusea, vômito, dor abdominal inexplicável, fadiga, anorexia ou icterícia e / ou urina escura.

Importância da contracepção

• Diga aos pacientes que a teriflunomida pode causar danos fetais em estudos com animais.
• Aconselhe as mulheres sobre o potencial reprodutivo da necessidade de contracepção eficaz durante o tratamento com teriflunomida e até que um processo de eliminação acelerada seja concluído. Observe que um procedimento de eliminação acelerada pode ser usado a qualquer momento após a descontinuação da teriflunomida.
• Instrua o paciente que você deve informar imediatamente o seu médico se suspeitar ou confirmar a gravidez.
• Instrua os homens a tomar teriflunomida e não criar um filho a usar contracepção eficaz para minimizar um risco potencial para o feto. Seus parceiros também devem usar contracepção eficaz.
• Aconselhe os homens que desejam testemunhar uma criança a parar de usar teriflunomida e passar por um processo de eliminação acelerado.

Registro de exposição à gravidez

Há um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas à teriflunomida durante a gravidez.

Disponibilidade de um processo de eliminação acelerada

Indique ao paciente que a teriflunomida pode permanecer no sangue por até 2 anos após a última dose e que um procedimento de eliminação acelerada pode ser usado, se necessário.

Risco de infecção

Diga aos pacientes que você pode estar desenvolvendo uma diminuição no número de glóbulos brancos e que seu hemograma será verificado antes do início da teriflunomida.

Informe aos pacientes que você pode ter mais infecções ao tomar teriflunomida e que deve entrar em contato com seu médico se desenvolver sintomas de infecção, principalmente febre.

Diga aos pacientes que algumas vacinas devem ser evitadas durante o tratamento com teriflunomida e pelo menos 6 meses após o desmame.

Reações alérgicas graves

Aconselhe os pacientes a parar de tomar teriflunomida e consulte um médico imediatamente se houver sinais ou sintomas de uma reação de hipersensibilidade. Sinais e sintomas incluem dispnéia, urticária e angioedema, incluindo lábios, olhos, garganta e língua ou erupção cutânea.

Neuropatia periférica

Diga aos pacientes que você pode desenvolver neuropatia periférica. Informe os pacientes que você deve entrar em contato com seu médico se desenvolver sintomas de neuropatia periférica, como dormência ou formigamento das mãos ou pés.

Pressão sanguínea aumentada

Diga aos pacientes que a teriflunomida pode aumentar a pressão arterial.

Aleitamento

Diga aos pacientes que não se sabe se este medicamento está contido no leite materno. Se você quiser amamentar, informe os pacientes a discutir isso com seu médico para decidir se deve tomar ou amamentar teriflunomida. Informe os pacientes que você não deve fazer as duas coisas.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Não foi observada evidência de carcinogenicidade em bioensaios de carcinogenicidade ao longo da vida em camundongos e ratos. No rato, a teriflunomida foi administrada por via oral em doses de até 12 mg / kg / dia por até 95-104 semanas; exposições plasmáticas à teriflunomida (AUC) na dose mais alta testada são aproximadamente três vezes mais altas que em humanos na dose máxima recomendada para humanos (MRHD, 14 mg / dia). A teriflunomida foi administrada por via oral em ratos em doses de até 4 mg / kg / dia por até 97-104 semanas; AUC plasmáticas de teriflunomida nas doses mais altas testadas são mais baixas do que em humanos no MRHD

Mutagênese

A teriflunomida foi negativa no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), o in vitro Ensaio HPRT e em in vivo Ensaios de micronúcleo e aberração cromossômica. A teriflunomida estava em um in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos com e sem ativação metabólica positiva. A adição de uridina (para complementar a piscina de pirimidina) reduziu a extensão do efeito clastogênico; no entanto, a teriflunomida estava no in vitro - Teste de aberração cromossômica positivo, mesmo na presença de uridina.

A 4-fluormetilanilina (4-TFMA), um metabolito menor da teriflunomida, estava no in vitro mutação reversa bacteriana (Ames) - ensaio, o in vitro Ensaio HPRT e isso in vitro teste de aberração cromossômica em células de mamíferos positivas. 4-TFMA foi negativo em in vivo Testes de micronúcleo e aberração cromossômica.

Compromisso da fertilidade

A administração oral de teriflunomida (0, 1, 3, 10 mg / kg / dia) em ratos machos antes e durante o acasalamento (para mulheres não tratadas) não teve um efeito adverso na fertilidade; no entanto, um número reduzido de espermatozóides epididimais foi observado nas doses médias e altas testadas. A dose sem efeito para toxicidade reprodutiva em ratos machos (1 mg / kg) é menor que a MRHD em mg / m₂ - base.

A administração oral de teriflunomida (0, 0, 84, 2,6, 8,6 mg / kg / dia) a ratos fêmeas antes e durante o acasalamento (a homens não tratados) e até o sexto dia de gravidez levou à embrioletalia, redução do peso corporal do feto e / ou malformações em todas as doses testadas. Devido à embrioletalia pronunciada na dose mais alta testada, nenhum feto estava disponível para avaliação. A dose mais baixa testada é menor que a MRHD em mg / m₂ - base.

Use em certas populações

Gravidez

Registro de exposição à gravidez

Há um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas à teriflunomida durante a gravidez. Os profissionais de saúde e os pacientes são incentivados a relatar gestações ligando para 1-800-745-4447, opção 2.

Visão geral do risco

A teriflunomida é contra-indicada para uso em mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo que não usam contracepção eficaz com base em dados de animais, pois podem ocorrer danos fetais. Neste ponto, não há dados humanos indicando a presença ou ausência de um risco relacionado ao medicamento ao usar teriflunomida durante a gravidez.

Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, a administração oral de teriflunomida durante a organogênese causou teratogenicidade e embrioletalia em cargas plasmáticas (AUC), inferiores à dose máxima recomendada pelo homem (MHRD) de 14 mg / dia.

Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% ou. O risco de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos na população especificada é desconhecido.

Considerações clínicas

As mulheres que desejam engravidar devem parar de usar teriflunomida e passar por um procedimento de eliminação acelerada para reduzir a concentração plasmática de teriflunomida para menos de 0,02 mg / L (0,02 mcg / mL). A contracepção eficaz deve ser usada até que seja demonstrado que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0,02 mg / L (0,02 mcg / mL). Prevê-se que as concentrações plasmáticas humanas de teriflunomida abaixo de 0,02 mg / L (0,02 mcg / mL) tenham um risco embrião-fetal mínimo.

Se o paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, pare o tratamento com teriflunomida, informe o paciente sobre o risco potencial para o feto e execute o procedimento de eliminação acelerada para atingir concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg / L (0, 02 mcg / mL) . Para avaliação e aconselhamento adicionais, consulte o paciente a um obstetra / ginecologista que tenha preferencialmente experiência em toxicidade reprodutiva.

Dados

Dados em animais

Quando teriflunomida (doses orais de 1, 3 ou 10 mg / kg / dia) foram administrados a ratos prenhes durante todo o período de organogênese, alta incidência de malformações fetais (principalmente defeitos esqueléticos craniofaciais e axiais e apendiculares) e morte embrionária foram observadas em doses que não estavam associadas à toxicidade materna. Efeitos colaterais no desenvolvimento embrião-fetal foram observados após a administração em vários estágios ao longo da organogênese. A exposição plasmática materna no nível sem efeito (1,0 mg / kg / dia) para toxicidade do desenvolvimento embrionário-fetal em ratos foi menor do que em humanos na dose máxima humana recomendada (MRHD, 14 mg / dia).

A administração de teriflunomida (doses orais de 1, 3, 5 ou 12 mg / kg / dia) a coelhos prenhes durante a organogênese levou a uma alta incidência de malformações fetais (principalmente defeitos esqueléticos craniofaciais e axiais e apendiculares) e morte embrião-fetal em doses associadas à toxicidade materna mínima. A exposição plasmática materna na dose sem efeito (1,0 mg / kg / dia) para toxicidade do desenvolvimento embrionário-fetal em coelhos foi menor do que em humanos em MRHD

Em estudos, em que teriflunomida (doses orais de 0,05, 0.1, 0.3, 0,6 ou 1,0 mg / kg / dia) foi administrado a ratos durante a gravidez e lactação, foram reduzidos o crescimento na prole, Anormalidades oculares e cutâneas, bem como altas malformações (Defeitos de limite) e morte pós-natal observada em doses, que não estavam associados à toxicidade materna. A exposição plasmática materna na dose sem efeito para toxicidade pré e pós-natal no desenvolvimento em ratos (0, 10 mg / kg / dia) foi menor do que em humanos no MRHD

Na reprodução animal, foram observados estudos sobre leflunomida, efeitos embrioletal e teratogênicos em ratos e coelhos prenhes ou sob exposições plasmáticas de teriflunomida (AUC) clinicamente relevantes. Em estudos reprodutivos publicados em camundongos prenhes, a leflunomida foi embrionária-tal e aumentou a incidência de malformações (craniofacial, esqueleto axial, coração e vaso grande). A suplementação com uridina exógena reduziu os efeitos teratogênicos em camundongos prenhes, o que indica que o modo de ação (inibição da enzima mitocondrial dihidroorotato desidrogenase) é o mesmo para eficácia terapêutica e toxicidade no desenvolvimento.

Nas doses recomendadas em humanos, a teriflunomida e a leflunomida levam a uma faixa semelhante de concentrações plasmáticas de teriflunomida.

Aleitamento

Visão geral do risco

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. A teriflunomida foi detectada no leite de rato após uma dose oral única.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados com a necessidade clínica da mãe de teriflunomida e possíveis efeitos adversos no filho amamentado de teriflunomida ou na condição materna subjacente.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Testes de gravidez

Exclua a gravidez antes de iniciar o tratamento com teriflunomida em mulheres com potencial reprodutivo. Aconselhe as mulheres a notificar seu médico imediatamente se houver suspeita ou suspeita de gravidez durante o tratamento.

Contracepção

Mulheres

Mulheres com potencial reprodutivo devem usar contracepção eficaz enquanto estiver a tomar teriflunomida. Se a teriflunomida for descontinuada, a contracepção deve continuar até que seja demonstrado que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0,02 mg / L (0,02 mcg / mL).

Mulheres com potencial reprodutivo que desejam engravidar devem passar por um processo acelerado de eliminação. A contracepção eficaz deve ser usada até que seja demonstrado que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0,02 mg / L (0,02 mcg / mL).

Masculino

A teriflunomida é detectada no sêmen humano. Não foram realizados estudos em animais sobre a avaliação específica do risco de toxicidade fetal mediada por homens. Para minimizar um risco potencial, homens que não desejam criar um filho e seus parceiros devem usar métodos contraceptivos eficazes. Os homens que desejam que um filho testemunhe devem parar de usar teriflunomida e passar por um procedimento de eliminação acelerada ou esperar até que seja feita a verificação para verificar se a concentração plasmática de teriflunomida é inferior a 0,02 mg / L (0,02 mcg / mL).

Infertilidade

A administração de teriflunomida em ratos machos não teve efeitos adversos na fertilidade. No entanto, foi observado um número reduzido de espermatozóides epidídimos. Os efeitos da teriflunomida na fertilidade em humanos não foram estudados.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Os estudos clínicos com teriflunomida não incluíram pacientes com mais de 65 anos de idade.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve e moderada. A farmacocinética da teriflunomida na disfunção hepática grave não foi estudada. A teriflunomida é contra-indicada em pacientes com disfunção hepática grave.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave.

Os seguintes efeitos colaterais graves são descritos em outras partes das informações prescritas :

• Hepatotoxicidade
• Efeitos da medula óssea / potencial de imunossupressão / infecções
• Hipersensibilidade e reações cutâneas graves
• Neuropatia periférica
• Pressão sanguínea aumentada
• Efeitos respiratórios

Mostre estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Um total de 2047 pacientes que receberam teriflunomida (7 mg ou 14 mg uma vez ao dia) apresentaram a população de segurança na análise conjunta de estudos controlados por placebo em pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla; 71% deles eram do sexo feminino. A idade média foi de 37 anos.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais em estudos controlados por placebo com taxas pelo menos 2% mais altas em pacientes com teriflunomida e pelo menos 2% acima da taxa em pacientes com placebo. Os mais comuns foram dor de cabeça, aumento da ALT, diarréia, alopecia e náusea. Os efeitos colaterais mais comuns associados ao desmame foram um aumento na ALT (3,3%, 2,6% e 2,3% de todos os pacientes nos 7 mg de teriflunomida de baixo tratamento, 14 mg de teriflunomida e placebo).

Quadro 1.max

Quatro mortes cardiovasculares, incluindo três mortes súbitas e infarto do miocárdio em um paciente com hiperlipidemia e pressão alta no banco de dados pré-comercialização, foram relatadas em aproximadamente 2.600 pacientes expostos à teriflunomida. Essas mortes cardiovasculares ocorreram um a nove anos após o início do tratamento durante estudos de prolongamento não controlados. Nenhuma relação entre teriflunomida e morte cardiovascular foi encontrada.

não há experiência com sobredosagem ou intoxicação por teriflunomida em humanos. Teriflunomida 70 mg por dia por até 14 dias foi bem tolerada por voluntários saudáveis.

no caso de uma overdose ou toxicidade clinicamente significativa, recomenda-se a colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação.

Potencial para estender o intervalo QT

Em um estudo completo de QT controlado por placebo, realizado em voluntários saudáveis, não havia evidências de que a teriflunomida causasse uma extensão do intervalo Qt de significância clínica (ou seja, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc corrigido pela linha de base ajustado por placebo) menos de 10 ms).

A teriflunomida é o principal metabólito ativo da leflunomida e é responsável pela atividade da leflunomida in vivo Nas doses recomendadas, a teriflunomida e a leflunomida levam a uma faixa semelhante de concentrações plasmáticas de teriflunomida.

Com base em uma análise populacional da teriflunomida em voluntários saudáveis e pacientes com esclerose múltipla, a fraude média t_1/2 aproximadamente 18 e 19 dias após doses repetidas de 7 mg ou. Leva aproximadamente 3 meses para atingir concentrações no estado estacionário. A taxa estimada de acumulação de auc é de aproximadamente 30 após doses repetidas de 7 ou 14 mg.

Absorção

O tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas após administração oral de teriflunomida é entre 1 e 4 horas após a dose.

Os alimentos não têm efeito clinicamente relevante na farmacocinética da teriflunomida.

Distribuição

A teriflunomida está amplamente ligada à proteína plasmática (> 99%) e é distribuída principalmente no plasma. O volume de distribuição é de 11 L após administração intravenosa única (IV).

Metabolismo

A teriflunomida é a fração circulante mais importante que é detectada no plasma. A principal via de biotransformação para metabólitos menores da teriflunomida é a hidrólise, sendo a oxidação uma via subordinada. As rotas secundárias incluem oxidação, N-acetilação e conjugação de sulfato.

Eliminação

A teriflunomida é principalmente eliminada pela excreção biliar direta do medicamento e pela excreção renal de metabólitos. Durante 21 dias, 60,1% da dose administrada é excretada nas fezes (37,5%) e na urina (22,6%). Após um processo acelerado de eliminação com colestiramina, outros 23,1% (principalmente nas fezes) foram restaurados. Após uma administração IV única, a depuração corporal total da teriflunomida é de 30,5 mL / H .