Aubagio

AUBAGIO^® está indicado no tratamento de doentes com esclerose múltipla recidivante.

A dose recomendada de AUBAGIO é de 7 mg ou 14 mg por via oral, uma vez ao dia. AUBAGIO pode ser tomado com ou sem alimentos.

Monitorização para avaliar a segurança

• Obter níveis de transaminase e bilirrubina nos 6 meses anteriores ao início da terapêutica com AUBAGIO. Monitorar os níveis de ALT pelo menos mensalmente durante seis meses após o início de AUBAGIO.
• Obter uma contagem completa de células sanguíneas (CBC) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento com AUBAGIO. A monitoração adicional deve basear-se em níveis e sintomas de infecciosidade.
• Antes de iniciar AUBAGIO, examinar os doentes para detecção de uma infecção latente por tuberculosis com teste cutâneo de tuberculina uo teste sanguíneo para detecção da infecção por mycobacterium tuberculosis.
• Excluir a gravidez antes do início do tratamento com AUBAGIO em mulheres potencial reprodutivo.
• Verificique a impressão arterial antes do início do tratamento com AUBAGIO e periodicamente a partir daí.

AUBAGIO está contra-indicado em / com:

• Doentes com compromisso hepático grave.
• Mulheres grávidas e mulheres com potencial repetitivo que não estão a utilizar um método contraceptivo eficaz. AUBAGIO pode causar danos fetais.
• Doentes com antecedentes de reacção de hipersensibilidade à teriflunomida, leflunomida ou a qualquer um dos componentes inactivos de AUBAGIO. As reacções incluem anafilaxia, angioedema e reacções cutâneas graves.
• Co-administração com leflunomida.

AVISO

Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao

PRECAUCAO

Hepatotoxicidade

Foram notificadas lesões hepáticas graves, incluindo falência hepática fatal e disfunção em alguns doentes tratados com leflunomida, o que é indicado para a artrite reumatóide.. Um risco semelhante seria esperado para a teriflunomida, uma vez que as doses recomendadas de teriflunomida e leflunomida resultam numa gama semelhante de concentrações plasmáticas de teriflunomida. Doentes com doença hepática pré-existente podem ter um risco aumentado de desenvolver transaminases séricas elevadas ao tomar AUBAGIO. Os doentes com doença hepática aguda ou crónica pré-existente, ou os doentes com alanina aminotransferase (ALT) sérica superior a duas vezes o limite superior normal (LSN) antes do início do tratamento, não devem normalmente ser tratados com AUBAGIO.. AUBAGIO está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.

Em ensaios controlados com placebo, a ALT superior a três vezes o LSN ocorreu em 61 / 1045 (5.8%) e 62/1002 (6.2%) dos doentes tratados com AUBAGIO 7 mg e 14 mg, respectivamente, e 38/997 (3.8%) dos doentes que receberam placebo, durante o período de tratamento. Estas elevações ocorreram principalmente no primeiro ano de tratamento. Metade dos casos voltaram ao normal sem drogas. interrupcao. Em ensaios clínicos, se a elevação da ALT foi superior a três vezes o LSN em dois testes consecutivos, AUBAGIO foi descontinuado e os doentes foram submetidos a uma eliminação acelerada. procedimento. Dos doentes que foram submetidos a interrupção e eliminação acelerada em ensaios controlados, metade voltou aos valores normais ou próximos dos valores normais no prazo de 2 meses

Um doente nos ensaios controlados desenvolveu ALT 32 vezes superior ao LSN e icterícia 5 meses após início do tratamento com 14 mg de AUBAGIO. O paciente foi hospitalizado por 5 semanas e recuperado após plasmaférese e procedimento de eliminação acelerada da colestiramina. Não foi possível excluir a lesão hepática induzida por AUBAGIO neste doente.

Obter níveis séricos de transaminase e bilirrubina nos 6 meses anteriores ao início de AUBAGIO terapia. Monitorizar os níveis de ALT pelo menos mensalmente durante seis meses após o início de AUBAGIO. Considerar monitorização adicional quando AUBAGIO é administrado com outros fármacos potencialmente hepatotóxicos.

Deve considerar-se a interrupção do tratamento com AUBAGIO se o aumento das transaminases séricas (superior a três vezes o ULN) está confirmado. Devem monitorizar-se as transaminases séricas e a bilirrubina na terapêutica com AUBAGIO., particularmente em doentes que desenvolvem sintomas sugestivos de disfunção hepática, tais como: náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia, ou icterícia e / ou urina escura. Se suspeita-se de lesão hepática induzida por AUBAGIO, descontinuar o tratamento com AUBAGIO e iniciar o tratamento com insulina. procedimento de eliminação acelerada e monitorização dos testes hepáticos semanal até à normalização. Se a lesão hepática induzida por AUBAGIO é improvável porque outros foi encontrada uma causa provável, pode considerar-se o recomeço da terapêutica com AUBAGIO.

Teratogenicidade

AUBAGIO pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Teratogenicidade e embrião-feto letalidade ocorreu em estudos de reprodução animal em várias espécies de animais no plasma teriflunomide posições semelhantes ou menores do que em seres humanos no máximo humanos dose recomendada (MHRD) de 14 mg/dia.

AUBAGIO está contra-indicado para utilização em mulheres grávidas e em mulheres com potencial reprodutivo que não utilizem contracepção eficaz.

Procedimento Para Eliminação Acelerada Da Teriflunomida

A teriflunomida é eliminada lentamente do plasma. Sem um procedimento de eliminação acelerado, demora em média 8 meses a atingir concentrações plasmáticas inferiores a 0, 02 mg/L, embora devido às variações individuais na depuração do fármaco possa levar até 2 anos. Pode ser utilizado um procedimento de eliminação acelerado em qualquer altura após interrupção de AUBAGIO. A eliminação pode ser acelerada por qualquer um dos seguintes procedimentos::

• Administração de colestiramina 8 g de 8 em 8 horas durante 11 dias. Se a colestiramina 8 g três vezes por dia não for bem tolerada, pode ser utilizada colestiramina 4 g três vezes por dia.
• Administração de 50 g de cartão activado por via oral a dada 12 horas durante 11 dias.

Se qualquer dos procedimentos de eliminação for mal tolerado, os dias de tratamento não precisam de ser consecutivos, a menos que seja necessário reduzir rapidamente a concentração plasmática de teriflunomida.

Ao fim de 11 dias, ambos os regimes aceleraram com sucesso a eliminação da teriflunomida, conduzindo a uma diminuição de mais de 98% nas concentrações plasmáticas da teriflunomida.

A utilização do procedimento de eliminação acelerada pode potencialmente resultar no regresso da actividade da doença se o doente tivesse respondido ao tratamento com AUBAGIO.

Efeitos Da Medula Óssea / Imunossupressão Potencial / Infecções

Efeitos Da Medula Óssea

Em ensaios clínicos controlados com placebo, com 7 mg e 14 mg de AUBAGIO, observou-se uma diminuição média de aproximadamente 15% (principalmente neutrófilos e linfócitos) e de aproximadamente 10% na contagem plaquetária. A diminuição da contagem média de leucócitos ocorreu durante as primeiras 6 semanas e a contagem de leucócitos manteve-se baixa durante o tratamento. Em estudos controlados com placebo, Contagem de neutrófilos <1, 5 × 10⁹/L foi observado em 12% e 16% dos doentes a receber AUBAGIO 7 mg e 14 mg, respectivamente, em comparação com 7% dos doentes a receber placebo, Contagem de linfócitos <0, 8 × 10⁹/L foi observado em 10% e 12% dos doentes que receberam 7 mg e 14 mg de AUBAGIO, respectivamente, em comparação com 6% dos doentes que receberam placebo. Não foram notificados casos de pancitopenia grave em ensaios clínicos pré-comercialização de AUBAGIO, mas foram notificados casos raros de pancitopenia e agranulocitose no período pós-comercialização com leflunomida. Um risco semelhante seria esperado para AUBAGIO. Casos de trombocitopenia com AUBAGIO, incluindo casos raros com contagem de plaquetas inferior a 50. 000 / mm³, foram notificados no período pós-comercialização. Obter uma contagem completa de células sanguíneas (CBC) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento com AUBAGIO. A monitorização adicional deve ser baseada em sinais e sintomas sugestivos de supressão da medula óssea.

Risco De Infecção/Rastreio Da Tuberculose

Os doentes com infecções agudas ou crónicas activas não devem iniciar o tratamento até que a(s) infecção (ões) esteja (m) resolvida (s). Caso um doente desenvolva uma infecção grave, deve considerar-se suspender o tratamento com AUBAGIO e utilizar um procedimento de eliminação acelerado. Reavaliar os benefícios e riscos antes de retomar a terapêutica. Instruir os doentes a receber AUBAGIO a comunicarem os sintomas de infecções a um médico.

AUBAGIO não é recomendado em doentes com imunodeficiência grave, doença da medula óssea ou infecções graves não controladas. Medicamentos como AUBAGIO que têm potencial imunossupressão podem fazer com que os doentes sejam mais susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos controlados com placebo com AUBAGIO, não foi observado aumento global do risco de infecções graves com AUBAGIO 7 mg (2, 2%) ou 14 mg (2, 7%) comparativamente com placebo (2, 2%).

No entanto, ocorreu um caso fatal de pneumonia por klebsiella sepsis num doente a tomar 14 mg de AUBAGIO durante 1, 7 anos. Foram notificadas infecções fatais no período pós-comercialização em doentes medicados com leflunomida, especialmente Pneumocystis jiroveci pneumonia e aspergilose. A maioria dos relatórios foram confundidos com terapêutica imunossupressora concomitante e/ou doença comorbida que, para além da doença reumatóide, pode predispor os doentes para a infecção. Em estudos clínicos com AUBAGIO, foi observada reactivação de hepatite por citomegalovírus.

Em estudos clínicos com AUBAGIO, foram observados casos de tuberculose. Antes de iniciar AUBAGIO, examine os doentes para detecção de uma infecção latente por tuberculose com um teste cutâneo de tuberculina ou com um teste sanguíneo para detecção da infecção por mycobacterium tuberculosis. AUBAGIO não foi estudado em doentes com um exame positivo para a tuberculose e desconhece-se a segurança de AUBAGIO em indivíduos com infecção latente por tuberculose. Para os doentes que apresentem resultados positivos no rastreio da tuberculose, o tratamento por prática médica padrão antes da terapêutica com AUBAGIO.

Vacinacao

Não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança das vacinas vivas em doentes a tomar AUBAGIO. Não é recomendada a vacinação com vacinas vivas. Deve considerar-se a longa semi-vida de AUBAGIO quando se prevê a administração de uma vacina viva após a interrupção de AUBAGIO.

Malignidade

O risco de malignidade, particularmente perturbações linfoproliferativas, aumenta com o uso de alguns medicamentos imunossupressores. Há um potencial para imunossupressão com AUBAGIO. Nos ensaios clínicos de AUBAGIO não foi notificado aumento aparente da incidência de doenças malignas e linfoproliferativas, mas seriam necessários estudos de maior dimensão e mais longo prazo para determinar se existe um risco aumentado de doenças malignas ou linfoproliferativas com AUBAGIO.

Hipersensibilidade E Reacções Cutâneas Graves

AUBAGIO pode causar anafilaxia e reacções alérgicas graves. Os sinais e sintomas incluíram dispneia, urticária e angioedema, incluindo lábios, olhos, garganta e língua.

Foram notificados com AUBAGIO casos de reacções cutâneas graves, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e casos fatais de necrólise epidérmica tóxica (TEN).

Em doentes tratados com leflunomida, o composto original, foram também notificados casos muito raros de reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).

Informe os doentes dos sinais e sintomas de anafilaxia e angioedema e dos sinais e sintomas que podem sinalizar uma reacção cutânea grave. Informe os doentes que a febre associada a sinais de envolvimento de outros sistemas de órgãos (p.ex., erupção cutânea, linfadenopatia ou disfunção hepática) pode estar relacionada com o fármaco. Instrua os doentes a interromperem AUBAGIO e a procurarem cuidados médicos imediatos caso estes sinais e sintomas ocorram. Interromper AUBAGIO, a menos que as reacções não estejam claramente relacionadas com o fármaco, e iniciar um procedimento de eliminação acelerado imediatamente. Nestes casos, os doentes não devem ser re-expostos à teriflunomida.

Neuropatia Periférica

Em estudos controlados com placebo, neuropatia periférica, incluindo polineuropatia e mononeuropatia (e.g.(síndrome do túnel cárpico), ocorreram mais frequentemente em doentes a tomar AUBAGIO do que em doentes a tomar placebo.. A incidência de neuropatia periférica confirmada por estudos de condução nervosa foi 1.4% (13 doentes) e 1.9% (17 doentes) dos doentes tratados com 7 mg e 14 mg de AUBAGIO, respectivamente, em comparação com 0.4% a receber placebo (4 doentes)). O tratamento foi interrompido em 0..7% (8 doentes) com neuropatia periférica confirmada (3 Doentes a Receber 7 mg de AUBAGIO e 5 doentes a receber 14 mg de AUBAGIO). Cinco deles recuperaram após a descontinuação do tratamento.. Nem todos os casos de neuropatia periférica se resolveram com a continuação do tratamento.. Também ocorreu neuropatia periférica em doentes medicados com leflunomida

Idade superior a 60 anos, medicação neurotóxica concomitante e diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica. Se um doente a tomar AUBAGIO desenvolver sintomas consistentes com neuropatia periférica, tais como dormência bilateral ou formigueiro das mãos ou pés, considere a interrupção da terapêutica com AUBAGIO e execute um procedimento de eliminação acelerada.

Aumento Da Pressão Arterial

Em estudos controlados com placebo, a alteração média entre o valor basal e o final do estudo na pressão arterial sistólica foi de 2, 0%..3 mmHg e 2.7 mmHg para AUBAGIO 7 mg e 14 mg, respectivamente, e -0.6 mmHg para placebo. A alteração da pressão arterial diastólica em relação aos valores basais foi de 1, 0.4 mmHg e 1.9 mmHg para AUBAGIO 7 mg e 14 mg, respectivamente, e -0.3 mmHg para placebo. A hipertensão foi uma reacção adversa em 3.1% e 4%.3% dos doentes tratados com 7 mg ou 14 mg de AUBAGIO comparativamente com 1.8% para o placebo. Verifique a pressão arterial antes do início do tratamento com AUBAGIO e depois periodicamente. Pressão arterial elevada deve ser adequadamente controlada durante o tratamento com AUBAGIO

Efeitos Respiratórios

No pós-comercialização foi notificada doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite intersticial aguda, com AUBAGIO.

Foi notificada doença pulmonar intersticial e agravamento da doença pulmonar intersticial pré-existente durante o tratamento com leflunomida. A doença pulmonar intersticial pode ser fatal e pode ocorrer agudamente em qualquer altura durante a terapêutica com uma apresentação clínica variável. O aparecimento ou agravamento de sintomas pulmonares, tais como tosse e dispneia, com ou sem febre associada, pode ser uma razão para a interrupção da terapêutica e para uma investigação mais aprofundada, conforme apropriado. Se a descontinuação do medicamento for necessária, deve considerar-se o início de um procedimento de eliminação acelerado.

Utilização Concomitante Com Terapêuticas Imunossupressoras Ou Imunomoduladoras

Não foi avaliada a co-administração com terapêuticas antineoplásicas ou imunossupressoras utilizadas no tratamento da esclerose múltipla. Os estudos de segurança nos quais AUBAGIO foi administrado concomitantemente com outras terapêuticas imunomoduladoras, durante um período máximo de um ano (interferão beta, acetato de glatirâmero), não revelaram quaisquer preocupações específicas de segurança. A segurança a longo prazo destas associações no tratamento da esclerose múltipla não foi estabelecida.

Em qualquer situação em que a decisão é tomada de mudar de AUBAGIO para outro agente com um potencial conhecido de supressão hematológica, seria prudente monitorar a toxicidade hematológica, porque haverá sobreposição de exposição sistémica a ambos os compostos. O uso de um procedimento de eliminação acelerado pode diminuir este risco, mas também pode resultar potencialmente no regresso da actividade da doença se o doente tivesse respondido ao tratamento com AUBAGIO.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (Guia De Medicina).

É necessário um guia de medicação para distribuição com AUBAGIO.

Hepatotoxicidade

Informe os doentes que AUBAGIO pode aumentar as enzimas hepáticas e que as suas enzimas hepáticas serão Verificado Antes de começar AUBAGIO e durante pelo menos 6 meses enquanto eles estão tomando AUBAGIO. Informe os doentes que devem contactar o seu médico no caso de terem náuseas inexplicadas., vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia, ou icterícia e/ou urina escura.

Importância Da Prevenção Da Gravidez

• Informa os que, com base em estudos em animais, AUBAGIO pode causar danos fetais.
• Informe as mulheres do potencial reprodutor da necessidade de contracepção eficaz durante o tratamento com AUBAGIO e até à conclusão de um procedimento de eliminação acelerada. Informa-os de que pode ser utilizado um procedimento de eliminação realizada a qualquer momento após a interrupção de AUBAGIO.
• Informe a pessoa de que, caso suspeito ou confirme a gravidez, deve informar imediatamente o seu médico.
• Instruir os homens que tomam AUBAGIO e que não desejam ter um filho a usar contracepção eficaz para minimizar qualquer possível risco para o feto, como suas parceiras sexuais devem também utilizar um método contraceptivo eficaz.
• Aconselhe os homens que desejam ter um filho a interferir o uso de AUBAGIO e a submeter-se a um procedimento apoiado de eliminação.

Registo De Exposição À Gravidez

Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em mulheres expostas a AUBAGIO durante a gravidez.

Disponibilidade De Um Procedimento De Eliminação Acelerado

Informe os doentes que AUBAGIO pode permanecer no sangue até 2 anos após a última dose e que pode ser utilizado um procedimento de eliminação acelerado, se necessário.

Risco De Infecções

Informe os doentes de que podem desenvolver uma redução das suas contagens de glóbulos brancos e que as suas contagens sanguíneas serão verificadas antes de iniciar o tratamento com AUBAGIO.

Informe os doentes que podem ter maior probabilidade de contrair infecções ao tomar AUBAGIO e que devem contactar o seu médico se desenvolverem sintomas de infecção, particularmente em caso de febre.

Informe os doentes que a utilização de algumas vacinas deve ser evitada durante o tratamento com AUBAGIO e durante pelo menos 6 meses após a interrupção.

Reacções Alérgicas Graves

Aconselhe os doentes a interromperem AUBAGIO e a procurarem cuidados médicos imediatos Caso ocorram quaisquer sinais ou sintomas de reacção de hipersensibilidade. Os sinais e sintomas incluem dispneia, urticária e angioedema, incluindo lábios, olhos, garganta e erupção cutânea ou língua.

Neuropatia Periférica

Informe os doentes que podem desenvolver neuropatia periférica. Informe os doentes que devem contactar o seu médico se desenvolverem sintomas de neuropatia periférica, tais como dormência ou formigueiro das mãos ou pés.

Aumento Da Pressão Arterial

Informe os doentes que AUBAGIO pode aumentar a pressão arterial.

Lactacao

Informe os doentes de que não se sabe se este medicamento está presente no leite humano. Aconselhe as doentes, caso estejam a considerar amamentar, a discutirem este assunto com o seu profissional de saúde para decidirem se vão tomar AUBAGIO ou amamentação. Aconselhe os doentes que não devem fazer as duas coisas.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Carcinogénese

Não se observou qualquer evidência de carcinogenicidade nos bioensaios de carcinogenicidade ao longo da vida no ratinho e no rato. No rato, teriflunomide foi administrado por via oral em doses de até 12 mg/kg/dia, por até 95-104 semanas, plasma teriflunomide exposição (AUC) ao maior dose testada, são cerca de 3 vezes maior que em seres humanos no máximo dose humana recomendada (MRHD, 14 mg/dia). No rato, a teriflunomida foi administrada por via oral em doses até 4 mg/kg / dia durante 97-104 semanas, as AUC da teriflunomida no plasma nas doses mais elevadas testadas são inferiores às dos seres humanos na DMR.

Mutagénese

A teriflunomida foi negativa na in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), a in vitro Ensaio HPRT, e em in vivo os testes de micronúcleo e de aberração cromossómica são efectuados. A teriflunomida foi positiva numa in vitro ensaio de aberração cromossómica em linfócitos humanos, com e sem activação metabólica. A adição de uridina (para completar o pool de pirimidina) reduziu a magnitude do efeito clastogénico, no entanto, a teriflunomida foi positiva na in vitro ensaio de aberração cromossómica, mesmo na presença de uridina.

4-Trifluorometilanilina( 4-TFMA), um metabolito menor da teriflunomida, foi positivo na in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), a in vitro Ensaio HPRT, e in vitro ensaio de aberração cromossómica em células de mamíferos. 4-TFMA foi negativo em in vivo os testes de micronúcleo e de aberração cromossómica são efectuados.

Diminuição da fertilidade

A administração Oral de teriflunomida (0, 1, 3, 10 mg/kg/dia) a ratos machos antes e durante o acasalamento (a fêmeas não tratadas) não resultou em efeitos adversos na fertilidade, no entanto, foi observada uma redução da contagem de espermatozóides epididimais a meio e em doses elevadas testadas. A dose sem efeito para a toxicidade reprodutiva em ratos machos (1 mg/kg) é inferior à MRHD em mg / m² base.

A administração Oral de teriflunomide (0, 0.84, 2.6, 8,6 mg/kg/dia) para fêmeas de ratos, antes e durante o acasalamento (para não tratada machos) e continuando para a gestação dia 6, resultou em embryolethality, redução fetal, peso corporal, e/ou malformações em todas as doses testadas. Devido à embrioletalidade marcada na dose mais elevada testada, não estavam disponíveis fetos para avaliação. A dose mais baixa testada é inferior ao MRHD em mg / m² base.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Registo De Exposição À Gravidez

Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em mulheres expostas a AUBAGIO durante a gravidez. Os prestadores de cuidados de saúde e os doentes são encorajados a comunicar gravidezes, ligando para 1-800-745-4447, Opção 2.

Resumo Do Risco

AUBAGIO está contra-indicado para utilização em mulheres grávidas e em mulheres com potencial reprodutor que não estejam a utilizar contracepção eficaz devido ao potencial para causar danos fetais com base em dados em animais. Neste momento, não estão disponíveis dados em seres humanos para informar a presença ou ausência de risco associado ao fármaco com o uso de AUBAGIO durante a gravidez.

Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, a administração oral de teriflunomida durante a organogénese causou teratogenicidade e embrioletalidade a exposições plasmáticas (AUC) inferiores à dose máxima recomendada no ser humano (MHRD) de 14 mg/dia.

Na população geral dos EUA, o risco de antecedentes estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% -4% e 15% -20%, respectivamente. Desconhece-se o risco de ocorrência de grandes malformações congénitas e abortos na população indicada.

Considerações Clínicas

As mulheres que pretendam engravidar devem interromper o uso de AUBAGIO e submeter-se a um procedimento de eliminação acelerado para diminuir a concentração plasmática de teriflunomida para menos de 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL). Deve ser utilizada uma contracepção eficaz até se verificar que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL). Espera-se que as concentrações plasmáticas humanas de teriflunomida inferiores a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL) tenham um risco embriofetal mínimo.

Se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, interrompa o tratamento com AUBAGIO, informar o paciente do risco potencial para o feto, e executar o acelerado de drogas processo de eliminação para atingir as concentrações plasmáticas de menos de 0,02 mg/L (de 0,02 mcg/mL). Encaminhe o paciente para um obstetra/ginecologista, de preferência com toxicidade reprodutiva, para avaliação e aconselhamento.

Dado

animal

Quando teriflunomide (doses orais de 1, 3 ou 10 mg/kg/dia) foi administrado a ratas prenhes durante todo o período de organogénese, alta incidência de malformação fetal (principalmente craniofacial, e o axial e o esqueleto apendicular defeitos) e embryofetal morte foram observados em doses não associado com toxicidade materna. Foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal após administração em várias fases ao longo da organogénese. A exposição plasmática materna ao nível sem efeito (1, 0 mg/kg/dia) para toxicidade no desenvolvimento embriofetal em ratos foi inferior à dos seres humanos na dose humana máxima recomendada (MRHD, 14 mg/dia).

A administração de teriflunomida (doses orais de 1, 3, 5 ou 12 mg/kg/dia) a coelhos grávidas ao longo da organogénese resultou em malformações fetais elevadas (principalmente defeitos do esqueleto craniofacial e axial e do esqueleto apendicular) e morte embriofetal em doses associadas a toxicidade materna mínima. A exposição plasmática materna com a dose sem efeito (1, 0 mg/kg/dia) para toxicidade no desenvolvimento embriofetal em coelhos foi inferior à dos seres humanos com MRHD.

Em estudos em que teriflunomide (doses orais de 0.05, 0.1, 0.3, 0.6, ou 1,0 mg/kg/dia) foi administrado a ratos durante a gestação e a lactação, crescimento diminuiu, os olhos e a pele anormalidades, e alta incidência de malformação (membro defeitos) e do pós-morte foram observadas na prole em doses não associado com toxicidade materna. A exposição plasmática materna à dose sem efeito para efeitos de toxicidade no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (0, 10 mg/kg/dia) foi inferior à observada no ser humano com MRHD.

Em estudos de reprodução em animais com leflunomida, embrioletalidade e efeitos teratogénicos foram observada em fêmeas grávidas de rato e coelho com ou sem exposição clinicamente relevante à teriflunomida (AUC). Em estudos de reprodução publicados em ratinhos grávidas, a leflunomida era embrioletal e aumentou a incidência de malformações (crânio-facial, esqueleto axial, coração e grande recipiente). A suplementação com uridina exógena reduziu os efeitos teratogénicos em ratinhos prenhes, sugerindo que o modo de Acção (inibição da enzima mitocondrial di-hidroorotato desidrogenase) é o mesmo para a eficácia terapêutica e toxicidade no desenvolvimento.

Nas doses recomendadas no ser humano, a teriflunomida e a leflunomida resultam numa gama semelhante de concentrações plasmáticas da teriflunomida.

Lactacao

Resumo Do Risco

Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. A teriflunomida foi detectada no leite de rato após uma dose oral única.

Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de AUBAGIO e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente amamentado de AUBAGIO ou da condição materna subjacente.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Testes De Gravidez

Excluir a gravidez antes do início do tratamento com AUBAGIO em mulheres com potencial reprodutor. Aconselhe as mulheres a notificar imediatamente o seu médico caso ocorra ou se suspeite de gravidez durante o tratamento.

Contracepcao

Mulher

As fêmeas com potencial reprodutor devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com AUBAGIO. Se AUBAGIO for interrompido, o uso de contracepção deve ser continuado até se verificar que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL).

As fêmeas com potencial reprodutor que pretendam engravidar devem ser submetidas a um procedimento de eliminação acelerado. Deve ser utilizada uma contracepção eficaz até se verificar que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL).

Homem

AUBAGIO é detectado em sémen humano. Não foram realizados estudos em animais para avaliar especificamente o risco de toxicidade fetal mediada por machos. Para minimizar qualquer risco possível, os homens que não desejam ter um filho e as suas parceiras devem usar contracepção eficaz. Os homens que pretendam ter um filho devem interromper o uso de AUBAGIO e submeter-se a um procedimento de eliminação acelerado ou esperar até que se verifique que a concentração plasmática de teriflunomida é inferior a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL).

Infertilidade

A administração de teriflunomida a ratos machos não produziu efeitos adversos na fertilidade. No entanto, observou-se uma redução da contagem de espermatozóides epididimais. Não foram avaliados os efeitos de AUBAGIO na fertilidade humana.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de AUBAGIO não incluíram doentes com mais de 65 anos de idade.

hepatica

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado. A farmacocinética da teriflunomida no compromisso hepático grave não foi avaliada. AUBAGIO está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso Renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave.

SECUNDARIO

As seguintes reacções adversas graves estão descritas noutras partes da informação de prescrição.:

• Hepatotoxicidade
• Efeitos Da Medula Óssea / Imunossupressão Potencial / Infecciosas
• Hipersensibilidadee reacções cutâneas graves
• Neuropatia Periférica
• Aumento Da Imprensa Arterial
• Efeitos Respiratórios

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Um total de 2047 doentes a receber AUBAGIO (7 mg ou 14 mg uma vez por dia) constituiu a população de segurança na análise conjunta de estudos controlados com placebo em doentes com formas de esclerose múltipla recidivantes, destes 71% eram mulheres. A Idade Média era de 37 anos.

A tabela 1 lista as reacções adversas em ensaios controlados com placebo com taxas que foram pelo menos 2% para doentes com AUBAGIO e também pelo menos 2% acima da taxa em doentes com placebo. Os mais comuns foram dor de cabeça, um aumento na ALT, diarreia, alopecia e náuseas. A reacção adversa mais frequentemente associada à descontinuação foi um aumento na ALT (3, 3%, 2, 6% e 2, 3% de todos os doentes nos braços de tratamento com AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg e placebo, respectivamente).

Quadro 1. Reacções adversas em estudos agrupados controlados com Placebo em doentes com formas de Esclerose Múltipla reincidente

Mortes Cardiovasculares

Quatro mortes cardiovasculares, incluindo três mortes súbitas, e um enfarte do miocárdio num doente com antecedentes de hiperlipidemia e hipertensão foram notificados entre cerca de 2600 doentes expostos a AUBAGIO na base de dados pré-comercialização. Estas mortes cardiovasculares ocorreram durante estudos de extensão não controlados, um a nove anos após o início do tratamento. Não foi estabelecida uma relação entre AUBAGIO e morte cardiovascular.

Insuficiência Renal Aguda

Em estudos controlados com placebo, creatinina valores aumentaram mais de 100% acima da linha de base em 8/1045 (0,8%) de pacientes em 7 mg AUBAGIO grupo e 6/1002 (0.6%) pacientes no 14 mg AUBAGIO grupo em relação 4/997 (0.4%) pacientes no grupo placebo. Estas elevações foram transitórias. Algumas elevações foram acompanhadas de hipercaliemia. AUBAGIO pode causar nefropatia aguda por ácido úrico com insuficiência renal aguda transitória porque AUBAGIO aumenta a depuração renal do ácido úrico.

Hipofosfatemia

Em ensaios clínicos, 18% de AUBAGIO doentes tratados tinha hypophosphatemia com níveis de fósforo níveis de, pelo menos, de 0,6 mmol/L, em comparação com 7% dos doentes tratados com placebo, 4% de AUBAGIO doentes tratados tinha hypophosphatemia com séricos de fósforo e níveis em menos de 0,3 mmol/L, mas menos de 0,6 mmol/L, em comparação com 0,8% dos doentes tratados com placebo. Nenhum doente de qualquer grupo de tratamento apresentou fósforo sérico inferior a 0, 3 mmol / L.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de AUBAGIO. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

• Reacções de hipersensibilidad, algumas das quais graves, tais como anafilaxia e angioedema
• Reacções cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica e Stevens-Johnson sindrome
• Trombocitopenia
• Doença pulmonar intersticial
• Pancreatite

INTERACCAO

Efeito de AUBAGIO em substratos do CYP2C8

A teriflunomida é um inibidor da CYP2C8. in vivo. Em doentes a tomar AUBAGIO, a exposição de fármacos metabolizados pelo CYP2C8 (p.ex., paclitaxel, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona) pode aumentar. Monitorize estes doentes e ajuste a dose do(s) fármaco (s) concomitante (s) metabolizado (s) pelo CYP2C8, conforme necessário.

Efeito de AUBAGIO na varfarina

A co-administração de AUBAGIO com varfarina requer uma monitorização cuidadosa da relação normalizada internacional (INR), uma vez que AUBAGIO pode diminuir o pico INR em aproximadamente 25%.

Efeito de AUBAGIO nos contraceptivos orais

AUBAGIO pode aumentar a exposição sistémica do etinilestradiol e do levonorgestrel. Deve ter-se em consideração o tipo ou dose de contraceptivos utilizados em associação com AUBAGIO.

Efeito de AUBAGIO nos substratos do CYP1A2

A teriflunomida pode ser um indutor fraco do CYP1A2. in vivo. Em doentes a tomar AUBAGIO, exposição de fármacos metabolizados pelo CYP1A2 (por ex., alossetrom, duloxetina, teofilina, tizanidina)) pode ser reduzida. Monitorizar estes doentes e ajustar a dose do fármaco concomitante (s).) metabolizado pelo CYP1A2 conforme necessário.

Efeito de AUBAGIO nos substratos orgânicos do transportador de aniões 3 (OAT3)

A teriflunomida inibe a actividade do OAT3 in vivo. Em doentes a tomar AUBAGIO, a exposição a fármacos que são substratos do OAT3 (por ex., cefacloro, cimetidina, ciprofloxacina, penicilina G, cetoprofeno, furosemida, metotrexato, zidovudina) pode aumentar. Monitorizar estes doentes e ajustar a dose do(s) fármaco (s) concomitante (s) que são substratos do OAT3, conforme necessário.

Efeito de AUBAGIO no BCRP e no anião orgânico de transporte dos polipeptídeos B1 e B3 Substratos (OATP1B1/1B3)

A teriflunomida inibe a actividade do BCRP e do OATP1B1/1B3 in vivo. Para um doente a tomar AUBAGIO, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg uma vez por dia. Para outros substratos do BCRP (por exemplo, mitoxantrone) e drogas em OATP família (por exemplo, o metotrexato, rifampicina), especialmente os inibidores da HMG-Co redutase (por exemplo, atorvastatina, nateglinide, pravastatina, repaglinida, e sinvastatina), considerar a redução da dose destes medicamentos e o acompanhamento dos doentes de perto para sinais e sintomas de aumento de posições sobre a droga, enquanto que os pacientes estão tomando AUBAGIO.

Registo De Exposição À Gravidez

Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em mulheres expostas a AUBAGIO durante a gravidez. Os prestadores de cuidados de saúde e os doentes são encorajados a comunicar gravidezes, ligando para 1-800-745-4447, Opção 2.

Resumo Do Risco

AUBAGIO está contra-indicado para utilização em mulheres grávidas e em mulheres com potencial reprodutor que não estejam a utilizar contracepção eficaz devido ao potencial para causar danos fetais com base em dados em animais. Neste momento, não estão disponíveis dados em seres humanos para informar a presença ou ausência de risco associado ao fármaco com o uso de AUBAGIO durante a gravidez.

Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, a administração oral de teriflunomida durante a organogénese causou teratogenicidade e embrioletalidade a exposições plasmáticas (AUC) inferiores à dose máxima recomendada no ser humano (MHRD) de 14 mg/dia.

Na população geral dos EUA, o risco de antecedentes estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% -4% e 15% -20%, respectivamente. Desconhece-se o risco de ocorrência de grandes malformações congénitas e abortos na população indicada.

Considerações Clínicas

As mulheres que pretendam engravidar devem interromper o uso de AUBAGIO e submeter-se a um procedimento de eliminação acelerado para diminuir a concentração plasmática de teriflunomida para menos de 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL). Deve ser utilizada uma contracepção eficaz até se verificar que as concentrações plasmáticas de teriflunomida são inferiores a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL). Espera-se que as concentrações plasmáticas humanas de teriflunomida inferiores a 0, 02 mg/L (0, 02 mcg/mL) tenham um risco embriofetal mínimo.

Se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, interrompa o tratamento com AUBAGIO, informar o paciente do risco potencial para o feto, e executar o acelerado de drogas processo de eliminação para atingir as concentrações plasmáticas de menos de 0,02 mg/L (de 0,02 mcg/mL). Encaminhe o paciente para um obstetra/ginecologista, de preferência com toxicidade reprodutiva, para avaliação e aconselhamento.

Dado

animal

Quando teriflunomide (doses orais de 1, 3 ou 10 mg/kg/dia) foi administrado a ratas prenhes durante todo o período de organogénese, alta incidência de malformação fetal (principalmente craniofacial, e o axial e o esqueleto apendicular defeitos) e embryofetal morte foram observados em doses não associado com toxicidade materna. Foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal após administração em várias fases ao longo da organogénese. A exposição plasmática materna ao nível sem efeito (1, 0 mg/kg/dia) para toxicidade no desenvolvimento embriofetal em ratos foi inferior à dos seres humanos na dose humana máxima recomendada (MRHD, 14 mg/dia).

A administração de teriflunomida (doses orais de 1, 3, 5 ou 12 mg/kg/dia) a coelhos grávidas ao longo da organogénese resultou em malformações fetais elevadas (principalmente defeitos do esqueleto craniofacial e axial e do esqueleto apendicular) e morte embriofetal em doses associadas a toxicidade materna mínima. A exposição plasmática materna com a dose sem efeito (1, 0 mg/kg/dia) para toxicidade no desenvolvimento embriofetal em coelhos foi inferior à dos seres humanos com MRHD.

Em estudos em que teriflunomide (doses orais de 0.05, 0.1, 0.3, 0.6, ou 1,0 mg/kg/dia) foi administrado a ratos durante a gestação e a lactação, crescimento diminuiu, os olhos e a pele anormalidades, e alta incidência de malformação (membro defeitos) e do pós-morte foram observadas na prole em doses não associado com toxicidade materna. A exposição plasmática materna à dose sem efeito para efeitos de toxicidade no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (0, 10 mg/kg/dia) foi inferior à observada no ser humano com MRHD.

Em estudos de reprodução em animais com leflunomida, embrioletalidade e efeitos teratogénicos foram observada em fêmeas grávidas de rato e coelho com ou sem exposição clinicamente relevante à teriflunomida (AUC). Em estudos de reprodução publicados em ratinhos grávidas, a leflunomida era embrioletal e aumentou a incidência de malformações (crânio-facial, esqueleto axial, coração e grande recipiente). A suplementação com uridina exógena reduziu os efeitos teratogénicos em ratinhos prenhes, sugerindo que o modo de Acção (inibição da enzima mitocondrial di-hidroorotato desidrogenase) é o mesmo para a eficácia terapêutica e toxicidade no desenvolvimento.

Nas doses recomendadas no ser humano, a teriflunomida e a leflunomida resultam numa gama semelhante de concentrações plasmáticas da teriflunomida.

As seguintes reacções adversas graves estão descritas noutras partes da informação de prescrição.:

• Hepatotoxicidade
• Efeitos Da Medula Óssea / Imunossupressão Potencial / Infecciosas
• Hipersensibilidadee reacções cutâneas graves
• Neuropatia Periférica
• Aumento Da Imprensa Arterial
• Efeitos Respiratórios

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Um total de 2047 doentes a receber AUBAGIO (7 mg ou 14 mg uma vez por dia) constituiu a população de segurança na análise conjunta de estudos controlados com placebo em doentes com formas de esclerose múltipla recidivantes, destes 71% eram mulheres. A Idade Média era de 37 anos.

A tabela 1 lista as reacções adversas em ensaios controlados com placebo com taxas que foram pelo menos 2% para doentes com AUBAGIO e também pelo menos 2% acima da taxa em doentes com placebo. Os mais comuns foram dor de cabeça, um aumento na ALT, diarreia, alopecia e náuseas. A reacção adversa mais frequentemente associada à descontinuação foi um aumento na ALT (3, 3%, 2, 6% e 2, 3% de todos os doentes nos braços de tratamento com AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg e placebo, respectivamente).

Quadro 1. Reacções adversas em estudos agrupados controlados com Placebo em doentes com formas de Esclerose Múltipla reincidente

Mortes Cardiovasculares

Quatro mortes cardiovasculares, incluindo três mortes súbitas, e um enfarte do miocárdio num doente com antecedentes de hiperlipidemia e hipertensão foram notificados entre cerca de 2600 doentes expostos a AUBAGIO na base de dados pré-comercialização. Estas mortes cardiovasculares ocorreram durante estudos de extensão não controlados, um a nove anos após o início do tratamento. Não foi estabelecida uma relação entre AUBAGIO e morte cardiovascular.

Insuficiência Renal Aguda

Em estudos controlados com placebo, creatinina valores aumentaram mais de 100% acima da linha de base em 8/1045 (0,8%) de pacientes em 7 mg AUBAGIO grupo e 6/1002 (0.6%) pacientes no 14 mg AUBAGIO grupo em relação 4/997 (0.4%) pacientes no grupo placebo. Estas elevações foram transitórias. Algumas elevações foram acompanhadas de hipercaliemia. AUBAGIO pode causar nefropatia aguda por ácido úrico com insuficiência renal aguda transitória porque AUBAGIO aumenta a depuração renal do ácido úrico.

Hipofosfatemia

Em ensaios clínicos, 18% de AUBAGIO doentes tratados tinha hypophosphatemia com níveis de fósforo níveis de, pelo menos, de 0,6 mmol/L, em comparação com 7% dos doentes tratados com placebo, 4% de AUBAGIO doentes tratados tinha hypophosphatemia com séricos de fósforo e níveis em menos de 0,3 mmol/L, mas menos de 0,6 mmol/L, em comparação com 0,8% dos doentes tratados com placebo. Nenhum doente de qualquer grupo de tratamento apresentou fósforo sérico inferior a 0, 3 mmol / L.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de AUBAGIO. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

• Reacções de hipersensibilidad, algumas das quais graves, tais como anafilaxia e angioedema
• Reacções cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica e Stevens-Johnson sindrome
• Trombocitopenia
• Doença pulmonar intersticial
• Pancreatite

Não existe experiência sobre sobredosagem com teriflunomida ou intoxicação em seres humanos. A teriflunomida 70 mg por dia até 14 dias foi bem tolerada por indivíduos saudáveis.

Em caso de sobredosagem ou toxicidade clinicamente significativa, recomenda-se a colestiramina ou carvão activado para acelerar a eliminação.

Potencial para prolongar o intervalo QT

Num estudo QT completo controlado com placebo realizado em indivíduos saudáveis, não houve evidência de que a teriflunomida tenha causado um prolongamento do intervalo QT de significado clínico (ou seja, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior intervalo QTc ajustado com placebo, corrigido no início, foi inferior a 10 ms).

A teriflunomida é o principal metabolito activo da leflunomida e é responsável pela actividade da leflunomida in vivo. Nas doses recomendadas, a teriflunomida e a leflunomida resultam numa gama semelhante de concentrações plasmáticas da teriflunomida.

Com base numa análise populacional de teriflunomida em voluntários saudáveis e em doentes com em, a mediana da_1/2 foi aproximadamente 18 e 19 dias após doses repetidas de 7 mg e 14 mg, respectivamente. Demora aproximadamente 3 meses, respectivamente, para atingir as concentrações no estado estacionário. O rácio estimado de acumulação da AUC é de aproximadamente 30 após doses repetidas de 7 ou 14 mg.

Absorcao

O tempo mediano para atingir as concentrações plasmáticas máximas situa-se entre 1 a 4 horas após a administração oral de teriflunomida.

Os alimentos não têm um efeito clinicamente relevante na farmacocinética da teriflunomida.

Distribuicao

A teriflunomida liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (>99%) e distribui-se principalmente no plasma. O volume de distribuição é de 11 L após uma administração única intravenosa (IV).

Metabolismo

A teriflunomida é a maior fracção circulante detectada no plasma. A principal via de biotransformação para metabolitos menores da teriflunomida é a hidrólise, sendo a oxidação uma via menor. As vias secundárias envolvem oxidação, n-acetilação e conjugação de sulfato.

Eliminacao

A teriflunomida é eliminada principalmente através da excreção biliar directa do fármaco inalterado, bem como através da excreção renal de metabolitos. Durante 21 dias, 60, 1% da dose administrada é excretada por fezes (37, 5%) e urina (22, 6%). Após um procedimento acelerado de eliminação com colestiramina, foi recuperado um adicional de 23,1% (principalmente em fezes). Após uma administração intravenosa única, a depuração corporal total da teriflunomida é de 30, 5 mL/h.

Nov 2016