Temodar

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Glioblastoma Multiforme recentemente diagnosticado

Durante a fase concomitante (TEMODAR + radioterapia), reações adversas, incluindo trombocitopenia, náusea, vômito, anorexia e constipação, foram mais frequentes no braço TEMODAR + RT. A incidência de outras reações adversas foi comparável nos dois braços. As reações adversas mais comuns na experiência cumulativa do TEMODAR foram alopecia, náusea, vômito, anorexia, dor de cabeça e constipação (ver Quadro 7). Quarenta e nove por cento (49%) dos pacientes tratados com TEMODAR relataram uma ou mais reações graves ou com risco de vida, mais comumente fadiga (13%), convulsões (6%), dor de cabeça (5%) e trombocitopenia (5%) . No geral, o padrão de reações durante a fase de manutenção foi consistente com o perfil de segurança conhecido do TEMODAR

TABELA 7: Número (%) de pacientes com reações adversas : Ameaçamento total e grave / vida (incidência de 5% ou maior)

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia), que é uma toxicidade conhecida para limitar a dose da maioria dos agentes citotóxicos, incluindo o TEMODAR. Quando anormalidades laboratoriais e reações adversas foram combinadas, anormalidades de neutrófilos de Grau 3 ou Grau 4, incluindo reações neutropênicas, foram observadas em 8% dos pacientes, e anormalidades plaquetárias de Grau 3 ou Grau 4, incluindo reações trombocitopênicas, foram observadas em 14% dos pacientes tratados com TEMODAR .

Astrocitoma anaplásico refratário

Tabelas 8 e 9 mostrar a incidência de reações adversas nos 158 pacientes no estudo de astrocitoma anaplásico para os quais existem dados disponíveis. Na ausência de um grupo controle, não está claro em muitos casos se essas reações devem ser atribuídas à temozolomida ou às condições subjacentes dos pacientes, mas náusea, vômito, fadiga e efeitos hematológicos parecem estar claramente relacionados a medicamentos. As reações adversas que ocorreram com mais frequência foram náusea, vômito, dor de cabeça e fadiga. As reações adversas eram geralmente Critérios Comuns de Toxicidade da NCI (CTC) Grau 1 ou 2 (severidade leve a moderada) e eram autolimitadas, com náusea e vômito prontamente controlados com antieméticos. A incidência de náusea e vômito graves (CTC Grau 3 ou 4) foi de 10% e 6%, respectivamente. A mielossupressão (trombocitopenia e neutropenia) foi a reação adversa limitadora da dose. Geralmente ocorria nos primeiros ciclos de terapia e não era cumulativo.

A mielossupressão ocorreu no final do ciclo de tratamento e voltou ao normal, em média, dentro de 14 dias após a contagem de nadir. Os nadirs medianos ocorreram em 26 dias para plaquetas (variação: 21-40 dias) e 28 dias para neutrófilos (variação: 1-44 dias). Apenas 14% (22/158) dos pacientes apresentavam nadir de neutrófilos e 20% (32/158) dos pacientes tinham um nadir plaquetário, o que pode ter atrasado o início do próximo ciclo. Menos de 10% dos pacientes necessitaram de hospitalização, transfusão de sangue ou descontinuação da terapia devido à mielossupressão.

Na experiência de ensaios clínicos com 110 a 111 mulheres e 169 a 174 homens (dependendo das medições), houve taxas mais altas de neutropenia de Grau 4 (CAN menor que 500 células / μL) e trombocitopenia (menos de 20.000 células / μL) em mulheres do que homens no primeiro ciclo de terapia (12% vs. 5% e 9% vs. 3%, respectivamente).

Em todo o banco de dados de segurança para o qual existem dados hematológicos (N = 932), 7% (4/61) e 9,5% (6/63) dos pacientes com mais de 70 anos apresentaram neutropenia ou trombocitopenia de grau 4 no primeiro ciclo, respectivamente. Para pacientes com idade igual ou inferior a 70 anos, 7% (62/871) e 5,5% (48/879) apresentaram neutropenia ou trombocitopenia de Grau 4 no primeiro ciclo, respectivamente. Pancitopenia, leucopenia e anemia também foram relatadas.

TABELA 8: Reações adversas no estudo do astrocitoma anaplásico em adultos (≥ 5%)

TABELA 9: Efeitos hematológicos adversos (grau 3 a 4) no ensaio de astrocitoma anaplásico em adultos

O TEMODAR para injeção fornece dose equivalente de temozolomida e exposição à temozolomida e 5- (3-metiltriazen-1il) -imidazol-4-carboxamida (MTIC) como as cápsulas TEMODAR correspondentes. Reações adversas provavelmente relacionadas ao tratamento que foram relatadas nos 2 estudos com a formulação intravenosa (n = 35) que não foram relatados em estudos usando as cápsulas TEMODAR foram: dor, irritação, prurido, calor, inchaço, e eritema no local da infusão, bem como as seguintes reações adversas: petéquias e hematoma.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do TEMODAR. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios dermatológicos: Necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson

Distúrbios do sistema imunológico : Reações alérgicas, incluindo anafilaxia. O eritema multiforme, que foi resolvido após a descontinuação do TEMODAR e, em alguns casos, voltou a ocorrer após o novo desafio.

Distúrbios hematopoiéticos : Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica e resultados fatais.

Distúrbios hepatobiliares: Hepatotoxicidade fatal e grave, elevação de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite.

Infecções e infestações : Infecções oportunistas graves, incluindo alguns casos com resultados fatais, podem ocorrer com organismos bacterianos, virais (primários e reativados), fúngicos e protozoários.

Distúrbios pulmonares : Pneumonite intersticial, pneumonite, alveolite e fibrose pulmonar.

Distúrbios endócrinos : Insipidus de diabetes

INTERAÇÕES DE DROGAS

Ácido Valpróico

A administração de ácido valpróico diminui a depuração oral da temozolomida em cerca de 5%. A implicação clínica desse efeito não é conhecida.

Categoria de gravidez D

Vejo AVISO E PRECAUÇÕES seção.

O TEMODAR pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Cinco dias consecutivos de administração oral de temozolomida de 0,38 e 0,75 vezes a dose humana mais alta recomendada (75 e 150 mg / m²) em ratos e coelhos, respectivamente, durante o período de organogênese, causou inúmeras malformações dos tecidos moles externos e internos e esqueleto em ambas as espécies. Doses equivalentes a 0,75 vezes a dose humana mais alta recomendada (150 mg / m²) causou embrioletalidade em ratos e coelhos, conforme indicado pelo aumento de reabsorções. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com TEMODAR

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Glioblastoma Multiforme recentemente diagnosticado

Durante a fase concomitante (TEMODAR + radioterapia), reações adversas, incluindo trombocitopenia, náusea, vômito, anorexia e constipação, foram mais frequentes no braço TEMODAR + RT. A incidência de outras reações adversas foi comparável nos dois braços. As reações adversas mais comuns na experiência cumulativa do TEMODAR foram alopecia, náusea, vômito, anorexia, dor de cabeça e constipação (ver Quadro 7). Quarenta e nove por cento (49%) dos pacientes tratados com TEMODAR relataram uma ou mais reações graves ou com risco de vida, mais comumente fadiga (13%), convulsões (6%), dor de cabeça (5%) e trombocitopenia (5%) . No geral, o padrão de reações durante a fase de manutenção foi consistente com o perfil de segurança conhecido do TEMODAR

TABELA 7: Número (%) de pacientes com reações adversas : Ameaçamento total e grave / vida (incidência de 5% ou maior)

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia), que é uma toxicidade conhecida para limitar a dose da maioria dos agentes citotóxicos, incluindo o TEMODAR. Quando anormalidades laboratoriais e reações adversas foram combinadas, anormalidades de neutrófilos de Grau 3 ou Grau 4, incluindo reações neutropênicas, foram observadas em 8% dos pacientes, e anormalidades plaquetárias de Grau 3 ou Grau 4, incluindo reações trombocitopênicas, foram observadas em 14% dos pacientes tratados com TEMODAR .

Astrocitoma anaplásico refratário

Tabelas 8 e 9 mostrar a incidência de reações adversas nos 158 pacientes no estudo de astrocitoma anaplásico para os quais existem dados disponíveis. Na ausência de um grupo controle, não está claro em muitos casos se essas reações devem ser atribuídas à temozolomida ou às condições subjacentes dos pacientes, mas náusea, vômito, fadiga e efeitos hematológicos parecem estar claramente relacionados a medicamentos. As reações adversas que ocorreram com mais frequência foram náusea, vômito, dor de cabeça e fadiga. As reações adversas eram geralmente Critérios Comuns de Toxicidade da NCI (CTC) Grau 1 ou 2 (severidade leve a moderada) e eram autolimitadas, com náusea e vômito prontamente controlados com antieméticos. A incidência de náusea e vômito graves (CTC Grau 3 ou 4) foi de 10% e 6%, respectivamente. A mielossupressão (trombocitopenia e neutropenia) foi a reação adversa limitadora da dose. Geralmente ocorria nos primeiros ciclos de terapia e não era cumulativo.

A mielossupressão ocorreu no final do ciclo de tratamento e voltou ao normal, em média, dentro de 14 dias após a contagem de nadir. Os nadirs medianos ocorreram em 26 dias para plaquetas (variação: 21-40 dias) e 28 dias para neutrófilos (variação: 1-44 dias). Apenas 14% (22/158) dos pacientes apresentavam nadir de neutrófilos e 20% (32/158) dos pacientes tinham um nadir plaquetário, o que pode ter atrasado o início do próximo ciclo. Menos de 10% dos pacientes necessitaram de hospitalização, transfusão de sangue ou descontinuação da terapia devido à mielossupressão.

Na experiência de ensaios clínicos com 110 a 111 mulheres e 169 a 174 homens (dependendo das medições), houve taxas mais altas de neutropenia de Grau 4 (CAN menor que 500 células / μL) e trombocitopenia (menos de 20.000 células / μL) em mulheres do que homens no primeiro ciclo de terapia (12% vs. 5% e 9% vs. 3%, respectivamente).

Em todo o banco de dados de segurança para o qual existem dados hematológicos (N = 932), 7% (4/61) e 9,5% (6/63) dos pacientes com mais de 70 anos apresentaram neutropenia ou trombocitopenia de grau 4 no primeiro ciclo, respectivamente. Para pacientes com idade igual ou inferior a 70 anos, 7% (62/871) e 5,5% (48/879) apresentaram neutropenia ou trombocitopenia de Grau 4 no primeiro ciclo, respectivamente. Pancitopenia, leucopenia e anemia também foram relatadas.

TABELA 8: Reações adversas no estudo do astrocitoma anaplásico em adultos (≥ 5%)

TABELA 9: Efeitos hematológicos adversos (grau 3 a 4) no ensaio de astrocitoma anaplásico em adultos

O TEMODAR para injeção fornece dose equivalente de temozolomida e exposição à temozolomida e 5- (3-metiltriazen-1il) -imidazol-4-carboxamida (MTIC) como as cápsulas TEMODAR correspondentes. Reações adversas provavelmente relacionadas ao tratamento que foram relatadas nos 2 estudos com a formulação intravenosa (n = 35) que não foram relatados em estudos usando as cápsulas TEMODAR foram: dor, irritação, prurido, calor, inchaço, e eritema no local da infusão, bem como as seguintes reações adversas: petéquias e hematoma.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do TEMODAR. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios dermatológicos: Necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson

Distúrbios do sistema imunológico : Reações alérgicas, incluindo anafilaxia. O eritema multiforme, que foi resolvido após a descontinuação do TEMODAR e, em alguns casos, voltou a ocorrer após o novo desafio.

Distúrbios hematopoiéticos : Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica e resultados fatais.

Distúrbios hepatobiliares: Hepatotoxicidade fatal e grave, elevação de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite.

Infecções e infestações : Infecções oportunistas graves, incluindo alguns casos com resultados fatais, podem ocorrer com organismos bacterianos, virais (primários e reativados), fúngicos e protozoários.

Distúrbios pulmonares : Pneumonite intersticial, pneumonite, alveolite e fibrose pulmonar.

Distúrbios endócrinos : Insipidus de diabetes

Doses de 500, 750, 1000 e 1250 mg / m² (dose total por ciclo ao longo de 5 dias) foram avaliados clinicamente em pacientes. A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi relatada com qualquer dose, mas espera-se que seja mais grave em doses mais altas. Uma overdose de 2000 mg por dia durante 5 dias foi tomada por um paciente e as reações adversas relatadas foram pancitopenia, pirexia, falência de múltiplos órgãos e morte. Há relatos de pacientes que tomaram mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias), com reações adversas relatadas, incluindo supressão da medula óssea, que em alguns casos foi grave e prolongada, e infecções e resultou em morte. No caso de uma overdose, é necessária uma avaliação hematológica. Medidas de apoio devem ser fornecidas conforme necessário.

Absorção

A temozolomida é rápida e completamente absorvida após administração oral com um pico de concentração plasmática (Cmax) alcançado em uma Tmax mediana de 1 hora. Os alimentos reduzem a taxa e extensão da absorção da temozolomida. O pico médio da concentração plasmática e da AUC diminuiu 32% e 9%, respectivamente, e a Tmax média aumentou 2 vezes (de 1-2,25 horas) quando a temozolomida foi administrada após um café da manhã com alto teor de gordura modificado.

Um estudo farmacocinético comparando a temozolomida oral e intravenosa em 19 pacientes com neoplasias primárias do SNC mostrou que 150 mg / m² O TEMODAR para injeção administrado por mais de 90 minutos é bioequivalente a 150 mg / m² Cápsulas orais TEMODAR em relação à Cmax e à AUC da temozolomida e MTIC. Após uma infusão intravenosa única de 90 minutos de 150 mg / m², os valores médios geométricos de Cmax para temozolomida e MTIC foram de 7,3 mcg / mL e 276 ng / mL, respectivamente. Após uma dose oral única de 150 mg / m², os valores médios geométricos de Cmax para temozolomida e MTIC foram de 7,5 mcg / mL e 282 ng / mL, respectivamente. Após uma infusão intravenosa única de 90 minutos de 150 mg / m², os valores médios geométricos da AUC para temozolomida e MTIC foram de 24,6 mcg · h / mL e 891 ng · h / mL, respectivamente. Após uma dose oral única de 150 mg / m², os valores médios geométricos da AUC para temozolomida e MTIC foram de 23,4 mcg · h / mL e 864 ng · h / mL, respectivamente.

Distribuição

A temozolomida tem um volume aparente médio de distribuição de 0,4 L / kg (% CV = 13%). Está fracamente ligado às proteínas plasmáticas humanas; o percentual médio vinculado à radioatividade total relacionada a medicamentos é de 15%.

Metabolismo e eliminação

A temozolomida é hidrolisada espontaneamente em pH fisiológico para as espécies ativas, MTIC e metabolito do ácido temozolomida. O MTIC é hidrolisado ainda mais em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), que é conhecido por ser um intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e na metil-hidrazina, que se acredita ser a espécie alquilante ativa. As enzimas do citocromo P450 desempenham apenas um papel menor no metabolismo da temozolomida e MTIC. Em relação à AUC da temozolomida, a exposição ao MTIC e AIC é de 2,4% e 23%, respectivamente.

Excreção

Cerca de 38% da dose radioativa total de temozolomida administrada é recuperada em 7 dias: 37,7% na urina e 0,8% nas fezes. A maioria da recuperação da radioatividade na urina é inalterada em temozolomida (5,6%), AIC (12%), metabolito do ácido temozolomida (2,3%) e metabolito (s) polar (s) não identificado (17%). A depuração geral da temozolomida é de cerca de 5,5 L / h / m² A temozolomida é rapidamente eliminada, com uma meia-vida média de eliminação de 1,8 horas, e exibe cinética linear na faixa de dosagem terapêutica de 75 a 250 mg / m.²/ dia.

Efeito da idade

Uma análise farmacocinética populacional indicou que a idade (variação: 19-78 anos) não tem influência na farmacocinética da temozolomida.

Efeito do gênero

Uma análise farmacocinética populacional indicou que as mulheres têm uma depuração aproximadamente 5% menor (ajustada para a área da superfície corporal) para a temozolomida do que os homens.

Efeito da raça

O efeito da raça na farmacocinética da temozolomida não foi estudado.

Uso de tabaco

Uma análise farmacocinética populacional indicou que a depuração oral da temozolomida é semelhante em fumantes e não fumantes.

Efeito da deficiência renal

Uma análise farmacocinética populacional indicou que a depuração da creatinina na faixa de 36 a 130 mL / min / m² não tem efeito na depuração da temozolomida após administração oral. A farmacocinética da temozolomida não foi estudada em doentes com insuficiência renal grave (CLcr <36 mL / min / m²). Deve-se ter cuidado quando TEMODAR é administrado a pacientes com insuficiência renal grave. TEMODAR não foi estudado em doentes em diálise.

Efeito do comprometimento hepático

Um estudo mostrou que a farmacocinética da temozolomida em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classe I-II de Child-Pugh) foi semelhante à observada em pacientes com função hepática normal. Deve-se ter cuidado quando a temozolomida é administrada a pacientes com insuficiência hepática grave.

Efeito de outras drogas na farmacocinética da temozolomida

Num estudo de doses múltiplas, a administração de cápsulas de TEMODAR com ranitidina não alterou os valores de Cmax ou AUC para temozolomida ou MTIC

Uma análise populacional indicou que a administração de ácido valpróico diminui a depuração da temozolomida em cerca de 5%.

Uma análise populacional não demonstrou nenhuma influência da dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, H₂antagonistas dos receptores ou fenobarbital na depuração da temozolomida administrada por via oral.