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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Temozolomida
Diqing SUN está indicado para o tratamento de:
- doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado concomitante com radioteropia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterápia.
- crianças a partir dos três anos de idade, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tais como glioblastoma multiforme uo astrocitoma anaplásico, que demonstrem recorrência uo progressão após terapêutica padrão.
Diqing está indicado para o tratamento de:
- doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado concomitante com radioteropia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterápia.
- crianças a partir dos três anos de idade, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tais como glioblastoma multiforme uo astrocitoma anaplásico, que demonstrem recorrência uo progressão após terapêutica padrão.
Diqing SUN só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Pode ser administrada terapêutica Anti-emética.
Posologia
Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Diqing SOL é administrado em associação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de Diqing (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).
Fase concomitante
A TMZ é administrada por via oral na dose de 75 mg / m2 durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrativos em 30 frações). Não são recomendadas reduções de dose, mas deve ser decidido semanalmente o atraso ou a interrupção da administração de TMZ de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser continuada durante o período concomitante de 42 dias (até 49 dias) se todas as seguintes condições forem cumpridas:
- contágio absoluto de neutrófilos (can) > 1, 5 x 109/L
- número de plaquetas > 100 x 109/L
- critérios comuns de toxicidade (CCT) toxicidade não hematológica grau 1 (excepto para alopécia, náuseas e vómitos).
Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser temporariamente interrompida uo permanentemente interrompida durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.
Quadro 1. Interrupção uo suspensão da administração de TMZ durante uma terapia concomitante com radioteropia e TMZ interrupção da administração de TMZ interrupção uo suspensão
Interrupção da administração de TMZ Contágio absoluto de neutrófilos > 0, 5 e < 1, 5 x 109 / l < 0, 5 x 109 / l Contágio de plaquetas > 10 e < 100 x 109 / l < 10 x 109 / l CCT toxicidade não hematológica (excepto para alopécia, náuseas, vómitos) CCT grau 2 CCT Grau 3 ou 4 CCTa: O tratamento com TMZ concomitante pode ser continuado quando todas as seguintes condições forem cumpridas:
contágio absoluto de neutrófilos > 1, 5 x 109/ l, número de plaquetas > 100 x 109toxicidade não hematológica grau 1 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos).
Fase de monoterápia
Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ RT, a TMZ é administrada durante até 6 ciclos de tratamento em monoterápia. A Dose ciclo 1 (monoterápia) é de 150 mg / m2 uma vez por dia durante 5 dias, seguinte de 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2, a dose é aumentada para 200 mg / m2 se o CCT-toxicidade não hematológica para o ciclo 1 de Grau ≠2 (excepto para alopécia, náuseas e vómitos), uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) é > 1, 5 x 109/ L e o número de plaquetas é > 100 x 109/L. se a dose não tiver sido acumulada no ciclo 2, o aumento não deve ser feito em ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, uma dose permanente em 200 mg / m2 por dia, nos primeiros 5 dias de Dada ciclo subsequentemente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da Dose e as interrupções durante a fase de monoterápia devem ser aplicadas de acordo com os quadros 2 e 3.
Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no dia 22 (21 dias após a dose primária de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração continuada de acordo com a Tabela 3.
Quadro 2. Níveis posológicos de TMZ para tratamento em monoterápia
Observações relativas à Dose de TMZ (mg / m2 / dia) - 100 redução para toxicidade prévia 150 Dose durante o ciclo 1 1 200 doses durante os ciclos 2-6 na ausência de toxicidadeQuadro 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterápia
Toxicidade reduzir a TMZ em 1 Nível posológico descontinuar a TMZ Contágio absoluto de neutrófilos < 1, 0 x 109 / L Ver nota de rodapé b Número de plaquetas < 50 x 109 / L Ver nota de rodapé b CCT toxicidade não hematológica (excepto para alopécia, náuseas, vómitos) CCT Grau 3 CCT grau 4ba: Os nove posológicos de TMZ estão listados no quadro 2.
B: A TMZ deve ser inter rompida se::
-dose-1 (100 mg / m2) ainda resulta em toxicidade inaceitável
-a mesma toxicidade não hematológica de Grau 3 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos) recorrerá à redução da dose.
Doentes adultos e pediaticos com 3 ou mais anos de idade com glioma maligno recorrente ou progressivo
Um ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em dias anteriores não tratados com quimioterápia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg / m2 uma vez por dia durante os primeiros 5 dias, seguinte de uma interrupção de tratamento de 23 dias (total de 28 dias). Em dentes previamente tratados com quimioterápia, a dose inicial é de 150 mg / m2 uma vez por dia, a aumentar no segundo ciclo para 200 mg / m2 uma vez por dia, durante 5 dias se não houver toxicidade hematológica
Populações especiais
População pediátrica
Em dias com 3 ou mais anos de idade, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência destas crianças é muito limitada. A segurança e eficácia da TMZ em criançascom menos de 3 anos de idade não foramestabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Doentes com compromisso hepático ou renal
A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis sobre a administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de criança) ou com compromisso renal. Com base nas Propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que sejam necessárias reduções de dose em doentes com compromisso hepático grave uo com qualquer grau de compromisso renal. No entanto, deve ter-se precaução quando a TMZ é aplicada a estes doentes.
Doentes idosos
Com base numa análise farmacocinética populacionalem doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a prestação da TMZ não é afectada pela identidade. Contudo, os dentes idosos (>70 anos de idade) parecem ter um risco aumentado de neutropenia e trombocitopenia.
Modo de administração
Diqing SUN deve ser administrado em jejum.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água e não devem ser abertas ou mastigadas.
Se ocorrer apenas após a administração da dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse dia.
Diqing só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Pode ser administrada terapêutica Anti-emética.
Posologia
Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Diqing é administrado em associação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de Temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).
Fase concomitante
A TMZ é administrada por via oral na dose de 75 mg / m2 durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrativos em 30 frações). Não são recomendadas reduções de dose, mas deve ser decidido semanalmente o atraso ou a interrupção da administração de TMZ de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser continuada durante o período concomitante de 42 dias (até 49 dias) se todas as seguintes condições forem cumpridas:
- contágio absoluto de neutrófilos (can) > 1, 5 x 109/L
- número de plaquetas > 100 x 109/L
- critérios comuns de toxicidade (CCT) toxicidade não hematológica grau 1 (excepto para alopécia, náuseas e vómitos).
Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser temporariamente interrompida uo permanentemente interrompida durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.
Quadro 1. Interrupção uo suspensão da administração de TMZ durante uma terapia concomitante com radioteropia e TMZ interrupção da administração de TMZ interrupção uo suspensão Interrupção da administração de TMZ Contágio absoluto de neutrófilos > 0, 5 e < 1, 5 x 109 / l < 0, 5 x 109 / l Contágio de plaquetas > 10 e < 100 x 109 / l < 10 x 109 / l CCT toxicidade não hematológica (excepto para alopécia, náuseas, vómitos) CCT grau 2 CCT Grau 3 ou 4 CCT r: o tratamento com TMZ concomitante pode ser continuado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos > 1, 5 x 109/l, Contagem de plaquetas > 100 x 109/l, CCT-toxicidade não hematológica ≠grau 1 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos).Fase de monoterápia
Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ RT, a TMZ é administrada durante até 6 ciclos de tratamento em monoterápia. A Dose ciclo 1 (monoterápia) é de 150 mg / m2 uma vez por dia durante 5 dias, seguinte de 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2, a dose é aumentada para 200 mg / m2 se o CCT-toxicidade não hematológica para o ciclo 1 de Grau ≠2 (excepto para alopécia, náuseas e vómitos), uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) é > 1, 5 x 109/ L e o número de plaquetas é > 100 x 109/L. se a dose não tiver sido acumulada no ciclo 2, o aumento não deve ser feito em ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, uma dose permanente em 200 mg / m2 por dia, nos primeiros 5 dias de Dada ciclo subsequentemente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da Dose e as interrupções durante a fase de monoterápia devem ser aplicadas de acordo com os quadros 2 e 3.
Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no dia 22 (21 dias após a dose primária de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração continuada de acordo com a Tabela 3.
Quadro 2. Níveis posológicos de TMZ para tratamento em monoterápia Observações relativas à Dose de TMZ (mg / m2 / dia) - 100 redução para toxicidade prévia 150 Dose durante o ciclo 1 1 200 doses durante os ciclos 2-6 na ausência de toxicidadeDoentes adultos e pediaticos com 3 ou mais anos de idade com glioma maligno recorrente ou progressivo:
Um ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em dias anteriores não tratados com quimioterápia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg / m2 uma vez por dia durante os primeiros 5 dias, seguinte de uma interrupção de tratamento de 23 dias (total de 28 dias). Em dentes previamente tratados com quimioterápia, a dose inicial é de 150 mg / m2 uma vez por dia, a aumentar no segundo ciclo para 200 mg / m2 uma vez por dia, durante 5 dias se não houver toxicidade hematológica
Populações especiais
População pediátrica
Em dias com 3 ou mais anos de idade, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência destas crianças é muito limitada. A segurança e eficácia da TMZ em criançascom menos de 3 anos de idade não foramestabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Doentes com compromisso hepático ou renal
A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis sobre a administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de criança) ou com compromisso renal. Com base nas Propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que sejam necessárias reduções de dose em doentes com compromisso hepático grave uo com qualquer grau de compromisso renal. No entanto, deve ter-se precaução quando a TMZ é aplicada a estes doentes.
Doentes idosos
Com base numa análise farmacocinética populacionalem doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a prestação da TMZ não é afectada pela identidade. Contudo, os dentes idosos (>70 anos de idade) parecem ter um risco aumentado de neutropenia e trombocitopenia.
Modo de administração
Diqing cápsulas deve ser administrado em jejum.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água e não devem ser abertas ou mastigadas.
Se ocorrer apenas após a administração da dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse dia.
Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).
Mielossupressão grave.
Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).
Mielossupressão grave.
Infecciosas oportunidades e reactivação de infecções
Foram observadas infecções oportunistas (tais como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reactivação de infecções (tais como VHB, CMV) durante o tratamento com TMZ.
Pneumocystis jiroveciipneumonia
Os dias que receberam TMZ e RT concomitantes num ensaio-piloto para o esquema prolongado de 42 dias demonstravam estar em risco particular de desenvolver Pneumocystis jiroveciipneumonia (PCP). Assim, é necessária profilaxia contra um PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitantes para o regime de 42 dias (com um máximo de 49 dias), empregatício da contagem linfocitária. Se ocorrer linfopenia, devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para Grau ≠1.
Pode ocorrer uma maior concorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes a receber TMZ, particularmente doentes a receber esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto ao desenvolvimento de PCP, do regime empregatício. Foram notificados casos de insuficiência respiratória fatal em doentes a utilizar TMZ, em particular, em associação com dexametasona uo outros esteróides.
Vírus da hepatite B
Foi notificada hepática devida a reactivação do vírus da hepatite B (VHB), em alguns casos resultando em morte. Os peritos em doença hepática devem ser consultados antes do início fazer o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo os doentes com doença activa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorados e adequadamente geridos.
Hepatotoxicidade
Foi notificada lesão hepática, incluindo dificuldade hepática fatal, em dias tratados com TMZ. Antes do início do tratamento devem realizar-se testes da função hepática de base. Se gastiverem alterados, os médicos devem avaliar o benefício / risco antes de iniciar um Diqing, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes num ciclo de tratamento de 42 dias, os testes da função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes da função hepática devem ser verificados após cada ciclo de tratamento. Para doentes com anomalias significativas da função hepática, os médicos devem avaliar a relação benefício/risco da continuidade do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último tratamento com Diqing
Meningoencefalite herpética
Nos casos de pós-comercialização, foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes a receber TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteróides.
Malignidade
Foram também notificaram muitos casos raros de síndrome mielodisplássica e neoplasias Secundarias, incluindo leucemia mielóide.
Terapêutica Anti-emética
As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.
A terapêutica Anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.
Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Recomendação-se profilaxia Anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, sendo fortemente recomendado durante a fase de monoterápia.
Doentes com glioma maligno recornte ou progressivo
Os dentes que viveram vómitos graves (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores podem necessitar de terapêutica anti-emética.
Parâmetros laboratórios
Os doentes tratados com TMZ podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, a qual, em alguns casos, resultou num desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados a anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, cúmplice a avaliação. Antes da administração, devem ser cumpridos os seguintes parâmetros laboratórios: podem > 1, 5 x 109/ L e número de plaquetas > 100 x 109/l. deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no dia 22 (21 dias após a dose da primeira) ou nas 48 horas seguintes a esse dia, e semanalmente até pode > 1, 5 x 109/ L e número de plaquetas > 100 x 109/l. se a can descender para < 1, 0 x 109/ l ou a contagem de plaquetas é < 50 x 109/l durante qualquer ciclo, o ciclo seguinte deve ser reduzido num nível de dose. Os níveis posológicos incluem 100 mg / m2, 150 mg / m2, e 200 mg / m2. A dose mais baixa recomendada é de 100 mg / m2.
População pediátrica
Não existe experiência clínica com a utilização de TMZ em campanhas com menos de 3 anos de Idado. A experiência em crianças e adolescentes mais velhos é muito limitada.
Doentes idososososos (>70 anos de identidade)
Os dias idosos parecem apresentar um risco acrescido de neutropenia e trombocitopenia em comparação com os dentes mais jovens. Assim, deve ter - se especial cuidado quando a TMZ é administrada a dias ido.
Doentes do sexo masculino
Os homens que estão a ser tratados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos até 6 meses após receberem a última dose e a procurarem aconselhamento sobre crioconservação de esperma antes do início fazer o tratamento.
Lactose
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Infecciosas oportunidades e reactivação de infecções
Foram observadas infecções oportunistas (tais como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reactivação de infecções (tais como VHB, CMV) durante o tratamento com TMZ.
Meningoencefalite herpética
Nos casos de pós-comercialização, foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes a receber TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteróides.
Pneumocystis jirovecii pneumonia
Os dias que receberam TMZ e RT concomitantes num ensaio-piloto para o esquema prolongado de 42 dias demonstravam estar em risco particular de desenvolver Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP). Assim, é necessária profilaxia contra um PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitantes para o regime de 42 dias (com um máximo de 49 dias), empregatício da contagem linfocitária. Se ocorrer linfopenia, devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para Grau ≠1.
Pode ocorrer uma maior concorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes a receber TMZ, particularmente doentes a receber esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto ao desenvolvimento de PCP, do regime empregatício. Foram notificados casos de insuficiência respiratória fatal em doentes a utilizar TMZ, em particular, em associação com dexametasona uo outros esteróides.
HBV
Foi notificada hepática devida a reactivação do vírus da hepatite B (VHB), em alguns casos resultando em morte. Os peritos em doença hepática devem ser consultados antes do início fazer o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo os doentes com doença activa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorados e adequadamente geridos.
Hepatotoxicidade
Foi notificada lesão hepática, incluindo dificuldade hepática fatal, em dias tratados com TMZ. Antes do início do tratamento devem realizar-se testes da função hepática de base. Se gastiverem alterados, os médicos devem avaliar o benefício / risco antes de iniciar a Temozolomida, incluindo o potencial para insinuação hepática fatal. Para doentes num ciclo de tratamento de 42 dias, os testes da função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes da função hepática devem ser verificados após cada ciclo de tratamento. Para doentes com anomalias significativas da função hepática, os médicos devem avaliar a relação benefício/risco da continuidade do tratamento. Pode ocorrer toxicidade hepática várias semanas ou mais após o último tratamento com Temozolomida
Malignidade
Foram também notificaram muitos casos raros de síndrome mielodisplássica e neoplasias Secundarias, incluindo leucemia mielóide.
Terapêutica Anti-emética
As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.
A terapêutica Anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.
Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Recomendação-se profilaxia Anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, sendo fortemente recomendado durante a fase de monoterápia.
Doentes com glioma maligno recornte ou progressivo
Os dentes que viveram vómitos graves (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores podem necessitar de terapêutica anti-emética.
Parâmetros laboratórios
Os doentes tratados com TMZ podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, a qual, em alguns casos, resultou num desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados a anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, cúmplice a avaliação. Antes da administração, devem ser cumpridos os seguintes parâmetros laboratórios: podem > 1, 5 x 109/ L e número de plaquetas > 100 x 109/l. deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no dia 22 (21 dias após a dose da primeira) ou nas 48 horas seguintes a esse dia, e semanalmente até pode > 1, 5 x 109/ L e número de plaquetas > 100 x 109/l. se a can descender para < 1, 0 x 109/ l ou a contagem de plaquetas é < 50 x 109/l durante qualquer ciclo, o ciclo seguinte deve ser reduzido num nível de dose. Os níveis posológicos incluem 100 mg / m2, 150 mg / m2, e 200 mg / m2. A dose mais baixa recomendada é de 100 mg / m2.
População pediátrica
Não existe experiência clínica com a utilização de TMZ em campanhas com menos de 3 anos de Idado. A experiência em crianças e adolescentes mais velhos é muito limitada.
Doentes idososososos (>70 anos de identidade)
Os dias idosos parecem apresentar um risco acrescido de neutropenia e trombocitopenia em comparação com os dentes mais jovens. Assim, deve ter - se especial cuidado quando a TMZ é administrada a dias ido.
Doentes do sexo masculino
Os homens que estão a ser tratados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos até 6 meses após receberem a última dose e a procurarem aconselhamento sobre crioconservação de esperma antes do início fazer o tratamento.
Lactose
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
A TMZ tem uma influência menor na capacidade produzir e utilizar máquinas dedicadas à fadiga e sonolência.
A TMZ tem uma influência menor na capacidade produzir e utilizar máquinas dedicadas à fadiga e sonolência.
Resumo do perfil de segurança
Em doentes tratados com TMZ, quer utilizado em associação com RT ou em monoterapia após RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou em monoterapia em doentes com glioma recorrente uo progressivo, como reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente não glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente uo muito frequentemente em ambas como indicações (tabelas 4 e 5), sendo que a frequência dos resultados laboratoriais de grau 3-4 apresentada após cada tabela
Lista Tabela de reacções adversas
Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com as classes de Sistemas de órgãos e frequência.
Frequência de laboratórios são definidos de acordo com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), Raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
A tabela 4 apresenta expectativas # adversos emergentes com o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante, como fases concomitante e de monoterapia fazer tratamento.
Quadro 4. Expectativas # emergentes com o tratamento durante, como fases de tratamento concomitante e em monoterapia em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Classe de sistemas de órgãos TMZ RT concomitante n = 288 * TMZ em monoterápia n = 224 Infecções e infestações Frequência: infecção, Herpes simplex, infecção de feridas, faringite, candidatura oral, candidatura oral Pouco freqüentes: Herpes simplex, herpes zoster, sintomas gripais Doenças do sangue e do sistema linfático Frequência: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia neutropenia febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia Pouco freqüentes: neutropenia febril, anemia linfopenia, petéquias Doenças endócrinas Pouco Freqüentes: Cushingóide Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequente: Anorexia Frequência: hiperglicemia, diminuição de peso Pouco freqüentes: hipocaliemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento de peso, hiperglicemia, aumento de peso Perturbações do foro psiquiátrico Frequência: ansiedade, instabilidade emocional, insónia ansiedade, depressão, instabilidade emocional, insónia Pouco freqüentes: agitação, apatia, alterações comportamentais, depressão, alucinações, amnésia Doenças do sistema nervoso Muito frequente: cefaleias convulsões, dor de cabeça Frequentes: Convulsões, diminuição da consciência, sonolência, afasia, equilíbrio visuais, tontura, confusão, perda de memória, concentração prejudicada, neuropatia, parestesia, distúrbio da fala, tremor Hemiparesia, afasia, equilíbrio visuais, sonolência, confusão, tontura, perda de memória, concentração prejudicada, disfasia, distúrbio neurológico (NOS), neuropatia periférica, neuropatia, parestesia, distúrbio da fala, tremor Pouco frequentes: estado epiléptico, perturbações extrapiramidais, hemiparesia, ataxia, alterações na cognição, disfasia, alterações da marcha, hiperestesia, hipoestesia, alterações neurológicas (NOS), neuropatia periférica Hemiplegia, ataxia, alterações na coordenação, alterações da marcha, hiperestesia, perturbações sensoriais Operações oculares Frequência: visão desfocada defeito do campo Visual, visão turva, diplopia Pouco frequentes: Homônima, redução da acuidade visual, alteração da visão, defeito do campo visual, dor ocular, redução da acuidade Visual, dor ocular, secura ocular Afecçoes do ouvido e do labirinto Frequência: diminuição da audição, diminuição da audição, acufenos Pouco freqüentes: otite média, zumbido, hiperacusia, surdez de ouvido, vertigens, dor de ouvido Cardiopatias Pouco Freqüentes: Palpitações Vasculopatias Frequentes: hemorragia, edema, edema, hemorragia nas pernas, trombose venosa profunda, edema nas pernas Pouco freqüentes: hemorragia Cerebral, hipertensão embolia pulmonar, edema, edema periférico Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Freqüentes: dispneia, tosse dispneia, tosse Pouco frequente: Pneumonia, infecção fazer tracto respiratório superior, Pneumonia, congestão nasal, sinusite, infecção fazer tracto respiratório superior, bronquite Doenças gastrointestinais Muito freqüentes: obstipação, náuseas, vómitos obstipação, náuseas, vómitos Frequentes: estomatite, diarreia, dor abdominal, dispepsia, disfagia estomatite, diarreia, dispepsia, disfagia, xerostomia Pouco frequentes: distensão Abdominal, incontinência fecal, doença gastrenterite gastrintestinal( NOS), hemorróidas gastrintestinais Operações dos tecidos Muito frequentes: erupção cutânea, Alopécia erupção cutânea, alopécia Freqüentes: dermatite, pele seca, eritema, prurido pele seca, prurido Pouco freqüentes: Esfoliação da Pele, ação de fotossensibilidad, pigmentação formal, pigmentação formal, aumento da sudação Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos Frequentes: fraqueza muscular, artralgia fraqueza muscular, artralgia, dor musculosquelética, mialgia Pouco freqüentes: miopatia, dor nas costas, dor musculosquelética, mialgia miopatia, dor nas costas Doenças renais e urinarias Frequentes: frequência na micção, incontinência urinária incontinência urinária incontinência urinária Pouco Freqüentes: Disúria Doenças dos órgãos gerais e da mama Pouco freqüentes: impotência hemorragia Vaginal, menorragia, amenorreia, vaginite, dor mamária Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito freqüentes: fadiga Frequentes: reacção alérgica, febre, lesão da radiação, edema facial, dor, Alteração do paladar de reacção alérgica, febre, lesão da radiação, dor, Alteração do paladar Pouco frequentes: Astenia, rubor, afrontamentos, condição agravada, rigores, descoloração da língua, parosmia, sede, Astenia, edema de face, dor, condição agravada, rigores, dente transtorno Investigacao Frequência: aumento da ALT Pouco freqüentes: aumento das enzimas hepáticas, aumento da gama GT, aumento da AST*Um dente que foi aleatorizado apenas para o braço de RT recebeu TMZ RT.
Resultados laboratoriais
Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia), que é uma tóxica limitada da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os expectativas # adversos foram combinados durante, como fases de tratamento concomitante e em monoterapia, foram observadas alterações de neutrófilos de Grau 3 uo grau 4, incluindo expectativas # neutropénicos em 8% dos doentes. Em 14% dos doentes que receberam TMZ foram observadas alterações de grau 3 uo grau 4 nas plaquetas, incluindo expectativas # trombocitopénicos.
Glioma maligno recornte ou progressivo
Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento mais frequentes foram perturbações gastrointestinais, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram geralmente de Grau 1 ou 2 (de 0 a 5 episódios de vómitos em 24 horas) e foram quer auto-limitantes quer prontamente controladas com uma terapêutica anti-emética padrão. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.
A tabela 5 inclui como reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos para o glioma maligno recorrente uo progressivo e após a comercialização de Diqing SOL.
Quadro 5. Reacções adversas em doenças com glioma Maligne recorrente ou progressivo
Infecções e infestações Raros: infectões oportunidades, incluindo PCP Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Neutropenia ou linfopenia( grau 3-4), trombocitopenia (grau 3-4)))))) Pouco freqüentes: pancitopenia, anemia( grau 3-4), leucopenia Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequente: Anorexia Frequência: diminuição de peso Doenças do sistema nervoso Muitos freqüentes: cefaleias Freqüentes: sonolência, tonturas, parestesia Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Freqüentes: Dispneia Doenças gastrointestinais Muito freqüentes: vómitos, náuseas, obstipação Frequentes: diarréia, dor abdominal, dispepsia Operações dos tecidos Frequentes: erupção cutânea, prurido, alopécia Muito raros: eritema multiforme, eritroderma, urticária, exantema Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito freqüentes: fadiga Frequência: febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor, Alteração do paladar Muito raros: reacções adversas, incluindo anafilaxia, angioedemaResultados laboratoriais
Ocorreu trombocitopenia e neutropenia de grau 3 ou 4 em 19% e 17%, respectivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Isto leva à hospitalização e / ou interrupção do tratamento com TMZ em 8% e 4 %, respectivamente. Uma mielossupressão era previsível (geralmente nos primeiros ciclos, com o limiar entre o dia 21 e o dia 28), e a recuperação foi rápida, geralmente dentro de 1-2 semanas. Não foram observados índicios de mielossupressão cumulativa. A presente de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorgia e a presente de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.
Outras populações especiais
Genero
Numa análise farmacocinética populacional da experiência nos ensaios clínicos, houve 101 indivíduos fazer sexo feminino e 169 fazer sexo masculino para os quais estava disponível o limiar da contagem de neutrófilos e 110 indivíduos fazer sexo feminino e 174 fazer sexo masculino para os quais estava disponível o limiar da contagem de plaquetas. Houve taxas mais elevadas de neutropenia de grau 4 (can < 0, 5 x 109/ l), 12 % vs 5 %, e trombocitopenia (< 20 x 109/l ), 9 % vs 3 %, em mulheres vs homens no primeiro ciclo de terapia. Num conjunto de dados de 400 indivíduos com glioma recornte, ocorreu neutropenia de grau 4 em 8% das mulheres vs 4% dos indivíduos do sexo masculino e trombocitopenia de grau 4 em 8 % das mulheres vs 3 % dos índios do sexo masculino no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de grau 4 em 3 % das mulheres vs 0 % dos indivíduos do sexo masculino e trombocitopenia de grau 4 em 1 % Das Mulheres vs 0 % dos índios do sexo masculino no primeiro ciclo terrestre.
População pediátrica
A TMZ Oral foi estudante em dias clínicos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma recorrente de alto grau, num regime administrado diariamente 5 dias a dada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, espera-se que a tolerância nas crianças seja a mesma que nos adultos. A segurança da TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade não foi estabelecida.
Experiência pós-comercialização
Foramidentificadas como seguintes reacções adversas graves adicionais durante a exposição pós-comercialização::
Quadro 6. Resumo dos contactos notificados com dados no período pelos-comercialização* Infecções e infestações* Pouco frequentes: infecção por citomegalovírus, reactivação de infecções tais como citomegalovírus, hepatite B virusâ€, meningoencefalite herpética (incluindo casos com desfecho fatal)) Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: pancitopenia prolongada, anemia aplástica Neoplasia benigna, maligna e não específica Muito raros: sondrome mielodisplásica( MDS), neoplasias Secundarias, incluindo leucemia mielóide Doenças endócrinas* Pouco freqüentes: diabetes insipidus Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Muito raros: pneumonite intersticial/ pneumonite, fibrose pulmonar, insuficiencia respiratória Afecções hepatobiliares* Freqüentes: elevação das enzimas hepáticas Pouco freqüentes: hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite lesão hepática, insuficiencia hepática€ Operações dos tecidos Muito raros: necrólise epidérmica tóxica, sondrome de Stevens-Johnsona€ Incluindo casos com desfecho fatal
* Frequentas estimadas com base em ensalos clínicos relevantes.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a relatar qualquer suspeição de leituras adversas através do sistema de cartão Amarelo, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Experiência nos ensalos clínicos
Em doentes tratados com TMZ, quer utilizado em associação com RT ou em monoterapia após RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou em monoterapia em doentes com glioma recorrente uo progressivo, como reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente não glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente uo muito frequentemente em ambas como indicações (tabelas 4 e 5), sendo que a frequência dos resultados laboratoriais de grau 3-4 apresentada após cada tabela
Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com as classes de Sistemas de órgãos e frequência. Frequência de laboratórios são definidos de acordo com a seguinte convenção: Muito comum (> 1/10), Comum (> 1/100, < 1/10), Incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), Raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
A tabela 4 apresenta expectativas # adversos emergentes com o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante, como fases concomitante e de monoterapia fazer tratamento.
Quadro 4. Expectativas # emergentes com o tratamento durante, como fases de tratamento concomitante e em monoterapia em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado Classe de sistemas de órgãos TMZ RT concomitante n = 288 * TMZ em monoterápia n = 224 Infecções e infestações Frequência: infecção, Herpes simplex, infecção de feridas, faringite, candidatura oral, candidatura oral Pouco freqüentes: Herpes simplex, herpes zoster, sintomas gripais Doenças do sangue e do sistema linfático Frequência: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia neutropenia febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia Pouco freqüentes: neutropenia febril, anemia linfopenia, petéquias Doenças endócrinas Pouco Freqüentes: Cushingóide Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequente: Anorexia Frequência: hiperglicemia, diminuição de peso Pouco freqüentes: hipocaliemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento de peso, hiperglicemia, aumento de peso Perturbações do foro psiquiátrico Frequência: ansiedade, instabilidade emocional, insónia ansiedade, depressão, instabilidade emocional, insónia Pouco freqüentes: agitação, apatia, alterações comportamentais, depressão, alucinações, amnésia Doenças do sistema nervoso Muito frequente: cefaleias convulsões, dor de cabeça Frequentes: Convulsões, diminuição da consciência, sonolência, afasia, equilíbrio visuais, tontura, confusão, perda de memória, concentração prejudicada, neuropatia, parestesia, distúrbio da fala, tremor Hemiparesia, afasia, equilíbrio visuais, sonolência, confusão, tontura, perda de memória, concentração prejudicada, disfasia, distúrbio neurológico (NOS), neuropatia periférica, neuropatia, parestesia, distúrbio da fala, tremor Pouco frequentes: estado epiléptico, perturbações extrapiramidais, hemiparesia, ataxia, alterações na cognição, disfasia, alterações da marcha, hiperestesia, hipoestesia, alterações neurológicas (NOS), neuropatia periférica Hemiplegia, ataxia, alterações na coordenação, alterações da marcha, hiperestesia, perturbações sensoriais Operações oculares Frequência: visão desfocada defeito do campo Visual, visão turva, diplopia Pouco frequentes: Homônima, redução da acuidade visual, alteração da visão, defeito do campo visual, dor ocular, redução da acuidade Visual, dor ocular, secura ocular Afecçoes do ouvido e do labirinto Frequência: diminuição da audição, diminuição da audição, acufenos Pouco freqüentes: otite média, zumbido, hiperacusia, surdez de ouvido, vertigens, dor de ouvido Cardiopatias Pouco Freqüentes: Palpitações Vasculopatias Frequentes: hemorragia, edema, edema, hemorragia nas pernas, trombose venosa profunda, edema nas pernas Pouco freqüentes: hemorragia Cerebral, hipertensão embolia pulmonar, edema, edema periférico Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Freqüentes: dispneia, tosse dispneia, tosse Pouco frequente: Pneumonia, infecção fazer tracto respiratório superior, Pneumonia, congestão nasal, sinusite, infecção fazer tracto respiratório superior, bronquite Doenças gastrointestinais Muito freqüentes: obstipação, náuseas, vómitos obstipação, náuseas, vómitos Frequentes: estomatite, diarreia, dor abdominal, dispepsia, disfagia estomatite, diarreia, dispepsia, disfagia, xerostomia Pouco frequentes: distensão Abdominal, incontinência fecal, doença gastrenterite gastrintestinal( NOS), hemorróidas gastrintestinais Operações dos tecidos Muito frequentes: erupção cutânea, Alopécia erupção cutânea, alopécia Freqüentes: dermatite, pele seca, eritema, prurido pele seca, prurido Pouco freqüentes: Esfoliação da Pele, ação de fotossensibilidad, pigmentação formal, pigmentação formal, aumento da sudação Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos Frequentes: fraqueza muscular, artralgia fraqueza muscular, artralgia, dor musculosquelética, mialgia Pouco freqüentes: miopatia, dor nas costas, dor musculosquelética, mialgia miopatia, dor nas costas Doenças renais e urinarias Frequentes: frequência na micção, incontinência urinária incontinência urinária incontinência urinária Pouco Freqüentes: Disúria Doenças dos órgãos gerais e da mama Pouco freqüentes: impotência hemorragia Vaginal, menorragia, amenorreia, vaginite, dor mamária Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito freqüentes: fadiga Frequentes: reacção alérgica, febre, lesão da radiação, edema facial, dor, Alteração do paladar de reacção alérgica, febre, lesão da radiação, dor, Alteração do paladar Pouco frequentes: Astenia, rubor, afrontamentos, condição agravada, rigores, descoloração da língua, parosmia, sede, Astenia, edema de face, dor, condição agravada, rigores, dente transtorno Investigacao Frequência: aumento da ALT Pouco freqüentes: aumento das enzimas hepáticas, aumento da gama GT, aumento da AST*Um dente que foi aleatorizado apenas para o braço de RT recebeu TMZ RT.
Resultados laboratoriais
Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia), que é uma tóxica limitada da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os expectativas # adversos foram combinados durante, como fases de tratamento concomitante e em monoterapia, foram observadas alterações de neutrófilos de Grau 3 uo grau 4, incluindo expectativas # neutropénicos em 8% dos doentes. Em 14% dos doentes que receberam TMZ foram observadas alterações de grau 3 uo grau 4 nas plaquetas, incluindo expectativas # trombocitopénicos.
Glioma maligno recornte ou progressivo
Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento mais frequentes foram perturbações gastrointestinais, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram geralmente de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas) e foram quer auto-limitantes quer prontamente controladas com uma terapêutica anti-emética padrão. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.
A tabela 5 inclui como reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos para o glioma maligno recorrente uo progressivo e após a comercialização de Diqing.
Quadro 5. Reacções adversas em doenças com glioma Maligne recorrente ou progressivo Infecções e infestações Raros: infectões oportunidades, incluindo PCP Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Neutropenia ou linfopenia( grau 3-4), trombocitopenia (grau 3-4)))))) Pouco freqüentes: pancitopenia, anemia( grau 3-4), leucopenia Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequente: Anorexia Frequência: diminuição de peso Doenças do sistema nervoso Muitos freqüentes: cefaleias Freqüentes: sonolência, tonturas, parestesia Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Freqüentes: Dispneia Doenças gastrointestinais Muito freqüentes: vómitos, náuseas, obstipação Frequentes: diarréia, dor abdominal, dispepsia Operações dos tecidos Frequentes: erupção cutânea, prurido, alopécia Muito raros: eritema multiforme, eritroderma, urticária, exantema Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito freqüentes: fadiga Frequência: febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor, Alteração do paladar Muito raros: reacções adversas, incluindo anafilaxia, angioedemaResultados laboratoriais
Ocorreu trombocitopenia e neutropenia de grau 3 ou 4 em 19% e 17%, respectivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Isto leva à hospitalização e / ou interrupção do tratamento com TMZ em 8% e 4 %, respectivamente. Uma mielossupressão era previsível (geralmente nos primeiros ciclos, com o limiar entre o dia 21 e o dia 28), e a recuperação foi rápida, geralmente dentro de 1-2 semanas. Não foram observados índicios de mielossupressão cumulativa. A presente de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorgia e a presente de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.
Genero
Numa análise farmacocinética populacional da experiência nos ensaios clínicos, houve 101 indivíduos fazer sexo feminino e 169 fazer sexo masculino para os quais estava disponível o limiar da contagem de neutrófilos e 110 indivíduos fazer sexo feminino e 174 fazer sexo masculino para os quais estava disponível o limiar da contagem de plaquetas. Houve taxas mais elevadas de neutropenia de grau 4 (can < 0, 5 x 109/ l), 12 % vs 5 %, e trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, em mulheres vs homens no primeiro ciclo de terapia. Num conjunto de dados de 400 indivíduos com glioma recornte, ocorreu neutropenia de grau 4 em 8% das mulheres vs 4% dos indivíduos do sexo masculino e trombocitopenia de grau 4 em 8 % das mulheres vs 3 % dos índios do sexo masculino no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de grau 4 em 3 % das mulheres vs 0 % dos indivíduos do sexo masculino e trombocitopenia de grau 4 em 1 % Das Mulheres vs 0 % dos índios do sexo masculino no primeiro ciclo terrestre.
População pediátrica
A TMZ Oral foi estudante em dias clínicos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma recorrente de alto grau, num regime administrado diariamente 5 dias a dada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, espera-se que a tolerância nas crianças seja a mesma que nos adultos. A segurança da TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade não foi estabelecida.
Experiência Pós-Comercialização
Foramidentificadas como seguintes reacções adversas graves adicionais durante a exposição pós-comercialização::
Quadro 6. Resumo dos contactos notificados com dados no período pelos-comercialização Infecções e infestações* Pouco frequentes: infecção por citomegalovírus, reactivação de infecções tais como citomegalovírus, hepatite B virusâ€, meningoencefalite herpética€ Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: pancitopenia prolongada, anemia aplástica Neoplasia benigna, maligna e não específica Muito raros: sondrome mielodisplásica( MDS), neoplasias Secundarias, incluindo leucemia mielóide Doenças endócrinas* Pouco freqüentes: diabetes insipidus Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Muito raros: pneumonite intersticial/ pneumonite, fibrose pulmonar, insuficiencia respiratória Afecções hepatobiliares* Freqüentes: elevação das enzimas hepáticas Pouco freqüentes: hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite, lesão hepática, insuficiencia hepática€ Operações dos tecidos Muito raros: necrólise epidérmica tóxica, sondrome de Stevens-Johnsona€ Incluindo casos com desfecho fatal
* Frequentas estimadas com base em ensalos clínicos relevantes.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Doses de 500, 750, 1. 000 e 1. 250 mg / m2 (a dose total por ciclo durante 5 dias) foram notificadas clinicamente em doentes. A toxicidade limitante da Dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, mas espera-se que seja mais grave com doses mais elevadas. Uma sobredosagem de 10. 000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias) foi tomada por um doente e como reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram uma dose recomendada durante mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com expectativas # adversos notificados incluindo supressão da medula óssea, com ou sem infecção, em alguns casos graves e prolongados e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária uma avaliação hematológica. Devem ser fornecas medidas de apoio de acordo com as necessidades
Doses de 500, 750, 1. 000 e 1. 250 mg / m2 (a dose total por ciclo durante 5 dias) foram notificadas clinicamente em doentes. A toxicidade limitante da Dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, mas espera-se que seja mais grave com doses mais elevadas. Uma sobredosagem de 10. 000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias) foi tomada por um doente e como reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multi-orgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram uma dose recomendada durante mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com expectativas # adversos notificados incluindo supressão da medula óssea, com ou sem infecção, em alguns casos graves e prolongados e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária uma avaliação hematológica. Devem ser fornecas medidas de apoio de acordo com as necessidades
Grupo farmacêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de Acção
O Diqing é um triazeno, que sofre uma rápida converta química, a pH físico, para o monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC) activo. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação no6 posição da guanina com alquilação adicional tambémocorrendo no N7 posicao. Pensa-se que as lesões citotóxicas que se revelem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da Assunção metilo.
Eficácia clínica e segurança
Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Um total de 573 doentes foram aleatórios para receber TMZ RT (n=287) ou RT isoladamente (n=286). Os doentes no braço de TMZ RT receberam TMZ concomitante (75 mg / m2) uma vez por dia, tomando o primeiro dia de RT até o último dia de RT, por 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterápia (150-200 mg / m2) nos dias 1-5 de cada ciclo de 28 dias até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. os doentes no braço controlo receberam apenas RT. Pneumocystis jiroveciifoi necessária profilaxia contra a pneumonia (PCP) durante a terapêutica combinada com RT e TMZ.
A TMZ foi administrada como terapêutica de recurso na fase de seguimento em 161 dos 282 doentes (57 %) no braço de RT isolado e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ.
A taxa de risco (HR) para a sobrevivência global foi de 1, 59 (IC 95% para HR=1, 33-1, 91), com um p < 0, 0001, registo no logótipo, a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevivência de 2 anos ou mais (26 % vs 10%) é superior para o ramo de RT TMZ. Uma adição de TMZ concomitante à RT, seguida de TMZ em monoterapia sem tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência global (OS) comparativamente com um RT isoladamente (Figura 1).
Figura 1 curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência global (população com intenção de tratar)
Os resultados do ensaio não foram consistentes nenhum subgrupo de doentes com mau desempenho (PS da OMS=2, n=70), onde a sobrevivência global e o tempo até à progressão foram semelhantes em ambos os braços.
No entanto, não parecem estar presentes riscos inaceitáveis neste grupo de pessoas.
Glioma maligno recornte ou progressivo
Os dados sobre a eficácia clínica em doentes com glioblastoma multiforme (estado de desempenho de Karnofsky [KPS] > 70), progressivos uo recorrentes após cirurgia e RT, foram baseados em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um foi um ensaio não comparativo em 138 doentes (29% dos quais submetidos a uma quimioterapia anterior) e o outro foi um ensaio activo controlado, aleatorizado, de TMZ. vs procarbazina num total de 225 doentes (67% receberam tratamento prévio com quimioterápia à base de nitrosureia). Em ambos os sistemas, o objectivo primário foi a sobrevivência sem progresso (PFS) definida por ressonância magnética ou agravamento neurológico. Nenhum ensaio não comparativo, uma PFS aos 6 meses foi de 19%, a mediana da sobrevida sem progressão foi de 2, 1 meses e a mediana da sobrevida global foi de 5, 4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMNS foi de 8 %.
No sistema activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior para a TMZ do que para a procarbazina (21 % vs 8 %, respectivamente - qui-quadrado p=0,008), com mediana de PFS de 2.89 e 1,88 meses, respectivamente (log rank p=0.0063). A mediana da sovrevivência foi de 7, 34 e 5, 66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p=0, 33, postos logarítmicos). Aos 6 meses, uma fracção dos doentes sobreviventes nenhum braço de TMZ foi significativamente superior (60 %) em comparação com o braço de procarbazina (44 %) (p=0, 019, qui-quadrado). Em dias com quimioterápia prévia, foi indicado um beneficio nos dentes com uma KPS > 80.
Os dados relativos ao tempo até ao agravamento do estado neurológico favoreceram a TMZ em relação à procarbazina, tal como os dados relativos ao tempo até ao agravamento do Estado de desempenho (diminuição para um KPS < 70 uó uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Uma mediana varia para a progressão nestes pontos finais variou de 0,7 a 2,1 meses a mais para TMZ que para procarbazina (log rank p=< 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplássico recorrente
Num ensaio de fase II, multicêntrico prospectivo, em que se avaliou a segurança e eficácia da TMZ oral sem tratamento de doentes com primeiro recidiva de astrocitoma anaplásico, uma PFS de 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5.4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14.6 meses. A taxa de resposta, com base na avaliação do revisor central, foi de 35% (13 CR e 43 PR) para a população com intenção de tratar (ITT)n = 162. Em 43 doentes foi notificada doença estável. A sovrevivência livre de eventos de 6 meses para a população ITT foi de 44 %, com uma média de sovrevivência livre de eventos de 4 meses.6 meses, o que foi semelhante aos resultados para a sobrevivência sem progresso. Para a população elegível para a história, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de uma resposta radiológica objectiva ou a manutenção de um estado livre de progresso foi fortemente associada à manutenção ou melhoramento da qualidade de vida
População pediátrica
A TMZ Oral foi estudante em dias clínicos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma recorrente de alto grau, num regime administrado diariamente 5 dias a dada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos-outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03
Mecanismo de Acção
A Temozolomida é um triazeno, que sofre uma rápida conversa química, a um pH físiológico, para um monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC) activa. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação no6 posição da guanina com alquilação adicional tambémocorrendo no N7 posicao. Pensa-se que as lesões citotóxicas que se revelem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da Assunção metilo.
Eficácia clínica e segurança
Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Um total de 573 doentes foram aleatórios para receber TMZ RT (n=287) ou RT isoladamente (n=286). Os doentes no braço de TMZ RT receberam TMZ concomitante (75 mg / m2) uma vez por dia, tomando o primeiro dia de RT até o último dia de RT, por 42 dias (com um máximo de 49 dias). Esta foi seguida por TMZ em monoterápia (150-200 mg / m2) nos dias 1-5 de cada ciclo de 28 dias até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. os doentes no braço controlo receberam apenas RT. Pneumocystis jirovecii foi necessária profilaxia contra a pneumonia (PCP) durante a terapêutica combinada com RT e TMZ.
A TMZ foi administrada como terapêutica de recurso na fase de seguimento em 161 dos 282 doentes (57 %) no braço de RT isolado e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ.
A taxa de risco (HR) para a sobrevivência global foi de 1, 59 (IC 95% para HR=1, 33-1, 91), com um posto logarítmico p < 0, 0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevivência de 2 anos ou mais (26 % vs 10%) é superior para o ramo de RT TMZ. Uma adição de TMZ concomitante à RT, seguida de TMZ em monoterapia sem tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência global (OS) comparativamente com um RT isoladamente (Figura 1).
Figura 1 curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência global (população com intenção de tratar)
Os resultados do ensaio não foram consistentes nenhum subgrupo de doentes com mau desempenho (PS da OMS=2, n=70), onde a sobrevivência global e o tempo até à progressão foram semelhantes em ambos os braços. No entanto, não parecem estar presentes riscos inaceitáveis neste grupo de pessoas.
Glioma maligno recornte ou progressivo
Os dados sobre a eficácia clínica em doentes com glioblastoma multiforme (estado de desempenho de Karnofsky [KPS] > 70), progressivos uo recorrentes após cirurgia e RT, foram baseados em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um foi um ensaio não comparativo em 138 doentes (29% dos quais submetidos a uma quimioterapia anterior) e o outro foi um ensaio activo controlado, aleatorizado, de TMZ. vs procarbazina num total de 225 doentes (67% receberam tratamento prévio com quimioterápia à base de nitrosureia). Em ambos os sistemas, o objectivo primário foi a sobrevivência sem progresso (PFS) definida por ressonância magnética ou agravamento neurológico. Nenhum ensaio não comparativo, uma PFS aos 6 meses foi de 19%, a mediana da sobrevida sem progressão foi de 2, 1 meses e a mediana da sobrevida global foi de 5, 4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMNS foi de 8 %.
No sistema activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior para a TMZ do que para a procarbazina (21 % vs 8 %, respectivamente - qui-quadrado p = 0,008), com mediana de PFS de 2.89 e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0.0063). A mediana da sovrevivência foi de 7, 34 e 5, 66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0, 33, postos logarítmicos). Aos 6 meses, uma fracção dos doentes sobreviventes nenhum braço de TMZ foi significativamente superior (60 %) em comparação com o braço de procarbazina (44 %) (p = 0, 019, qui-quadrado). Em dias com quimioterápia prévia, foi indicado um beneficio nos dentes com uma KPS > 80.
Os dados relativos ao tempo até ao agravamento do estado neurológico favoreceram a TMZ em relação à procarbazina, tal como os dados relativos ao tempo até ao agravamento do Estado de desempenho (diminuição para um KPS < 70 uó uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Uma mediana varia para a progressão nestes pontos finais variou de 0,7 a 2,1 meses a mais para TMZ que para procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplássico recorrente
Num ensaio de fase II, multicêntrico prospectivo, em que se avaliou a segurança e eficácia da TMZ oral sem tratamento de doentes com primeiro recidiva de astrocitoma anaplásico, uma PFS de 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5.4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14.6 meses. A taxa de resposta, com base na avaliação do revisor central, foi de 35% (13 CR e 43 PR) para a população com intenção de tratar (ITT)n = 162. Em 43 doentes foi notificada doença estável. A sovrevivência livre de eventos de 6 meses para a população ITT foi de 44 %, com uma média de sovrevivência livre de eventos de 4 meses.6 meses, o que foi semelhante aos resultados para a sobrevivência sem progresso. Para a população elegível para a história, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de uma resposta radiológica objectiva ou a manutenção de um estado livre de progresso foi fortemente associada à manutenção ou melhoramento da qualidade de vida
População pediátrica
A TMZ Oral foi estudante em dias clínicos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma recorrente de alto grau, num regime administrado diariamente 5 dias a dada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.
Um TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH físiológico, principalmente na espécie activa, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). Um MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese das purinas e dos ácidos nucleicos, e em metilhidrazina, que se pensa ser uma espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN, principalmente na6 n7 posições da guanina. Em relação à AUC da TMZ, a exposição à MTIC e à AIC é de ~ 2, 4% e 23%, respectivamente. In vivo, o T1 / 2 da MTIC foi semelhante ao da TMZ, 1, 8 h.
Absorcao
Após administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas logo 20 minutos após a administração (tempo médio entre 0, 5 e 1, 5 horas). Após administração oral de 14TMZ marcada com C, excreção fecal média de 14C durante 7 dias após a administração foi de 0, 8%, indicando absorção completa.
Distribuição
A TMZ demonstra uma falha da ligação às proteinas (10% a 20 %), pelo que não se espera que interaja com substâncias com elevação da ligação às proteinas.
Os estudos de PET nenhum ser humano e os dados pré-clínicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e está presente nenhum líquido cefalorraquidiano (LCR). A interpretação no LCR foi confirmada num doente, com base na AUC da TMZ, a exposição ao LCR foi aproximadamente 30% da observada no plasma, o que é consistente com os dados em animais.
Eliminacao
A semi-vida (Dic1/2) no plasma é de aproximadamente 1, 8 horas. A principal via de 14A eliminação C é renal. Após administração oral, aproximadamente 5% a 10% da dose é recuperada inalterada na urina durante 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido Diqing, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou metabolitos polares não identificados.
As realizações plasmáticas aumentaram em função da dose administrada. A emissão plástica, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.
Populações especiais
Uma análise da farmacocinética da TMZ baseada na população revelou que a depuração plasmática da TMZ foi independente da Idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os perfis farmacocinéticos plasmáticos em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.
Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada do que os doentes adultos, no entanto, uma dose máxima tolerada (DMT) foi de 1. 000 mg / m2 por ciclo, tanto em crianças como em adultos.
Um TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH físiológico, principalmente na espécie activa, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). Um MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese das purinas e dos ácidos nucleicos, e em metilhidrazina, que se pensa ser uma espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN, principalmente na6 n7 posições da guanina. Em relação à AUC da TMZ, a exposição à MTIC e à AIC é de ~ 2, 4% e 23%, respectivamente. In vivo, T1/2 of MTIC was similar to that of TMZ, 1, 8 h.
Absorcao
Após administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas logo 20 minutos após a administração (tempo médio entre 0, 5 e 1, 5 horas). Após administração oral de 14TMZ marcada com C, excreção fecal média de 14C durante 7 dias após a administração foi de 0, 8%, indicando absorção completa.
Distribuição
A TMZ demonstra uma falha da ligação às proteinas (10% a 20 %), pelo que não se espera que interaja com substâncias com elevação da ligação às proteinas.
Os estudos de PET nenhum ser humano e os dados pré-clínicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e está presente nenhum líquido cefalorraquidiano (LCR). A interpretação no LCR foi confirmada num doente, com base na AUC da TMZ, a exposição ao LCR foi aproximadamente 30% da observada no plasma, o que é consistente com os dados em animais.
Eliminacao
A semi-vida (Dic1/2) no plasma é de aproximadamente 1, 8 horas. A principal via de 14A eliminação C é renal. Após administração oral, aproximadamente 5% a 10% da dose é recuperada inalterada na urina durante 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido Temozolomida, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou metabolitos polares não identificados.
As realizações plasmáticas aumentaram em função da dose administrada. A emissão plástica, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.
Populações especiais
Uma análise da farmacocinética da TMZ baseada na população revelou que a depuração plasmática da TMZ foi independente da Idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os perfis farmacocinéticos plasmáticos em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.
Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada do que os doentes adultos, no entanto, uma dose máxima tolerada (DMT) foi de 1. 000 mg / m2 por ciclo, tanto em crianças como em adultos.
Não aplicável.
As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula se danificar, deve evitar-se o contacto do contacto do pó com a pele ou com a membro mucosa. Se o sol de Diqing entrar em contacto com a pele ou mucosa, deve ser lavado imediatamente e cuidado com água e sabão.
Os dentes devem ser adquiridos a manter as câmaras fora da vista e do alcance das crianças, de preferência num armário fechado. A ingestão acidental poder ser letal para as crianças.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula se danificar, deve evitar-se o contacto do contacto do pó com a pele ou com a membro mucosa. Se o Diqing entrar em contacto com a pele ou as mucosas, deve ser lavado imediatamente e cuidado com água e sabão.
Os dentes devem ser adquiridos a manter as câmaras fora da vista e do alcance das crianças, de preferência num armário fechado. A ingestão acidental poder ser letal para as crianças.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
