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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 01.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
repaglinida e cloridrato de metformina são indicados como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 que já foram tratados com meglitinida e metformina HCl ou controle inadequado do açúcar no sangue no caso de meglitinida isoladamente ou que possuem metformina HCl sozinho.
Restrições importantes de aplicação
repaglinida e cloridrato de metformina não devem ser usados em pacientes com diabetes tipo 1 ou para tratar a cetoacidose diabética, pois isso não seria eficaz nessas configurações.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
cloridrato de metformina
A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com repaglinida e cloridrato de metformina; se ocorrer, é fatal em cerca de 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em conjunto com várias condições fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus, e sempre que houver hipoperfusão e hipoxemia significativas no tecido. A acidose láctica é caracterizada pelo aumento dos níveis de lactato no sangue (> 5 mmol / L), pH sanguíneo reduzido, distúrbios eletrolíticos com maior distância do ânion e aumento da razão lactato / piruvato. Quando a metformina está associada como causa da acidose láctica, geralmente são encontrados níveis plasmáticos de metformina> 5 μg / mL.
A incidência relatada de acidose láctica em pacientes que recebem metformina HCl é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos / 1.000 pacientes-ano de exposição, com aproximadamente 0,015 casos fatais / 1.000 pacientes-ano de exposição). Não houve relatos de acidose láctica em mais de 20.000 pacientes-ano de exposição à metformina HCl em estudos clínicos. Os casos relatados ocorreram principalmente em diabéticos com insuficiência renal significativa, incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal, geralmente com vários problemas médicos / cirúrgicos acompanhantes e vários medicamentos acompanhantes. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitam de tratamento farmacológico, especialmente pacientes com insuficiência cardíaca congestiva instável ou aguda que correm risco de hipoperfusão e hipoxemia, têm um risco aumentado de acidose láctica. O risco de acidose láctica aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente reduzido, monitorando regularmente a função renal em pacientes em uso de repaglinida e cloridrato de metformina e usando a dose efetiva mínima de repaglinida e cloridrato de metformina. Em particular, o tratamento de idosos deve ser acompanhado por um monitoramento cuidadoso da função renal. O tratamento com repaglinida e cloridrato de metformina não deve ser iniciado em pacientes com menos de 80 anos de idade, a menos que a medição da depuração da creatinina mostre que a função renal não é prejudicada, pois esses pacientes são mais suscetíveis ao desenvolvimento de acidose láctica. Além disso, o cloridrato de repaglinida e metformina deve ser mantido imediatamente se houver uma condição associada à hipoxemia, desidratação ou sepse. Como a função hepática comprometida pode limitar significativamente a capacidade de esclarecer lactato, repaglinida e cloridrato de metformina geralmente devem ser evitados em pacientes com testes clínicos ou laboratoriais para doença hepática. Os pacientes devem ser avisados sobre o consumo excessivo de álcool agudo ou crônico ao tomar repaglinida e cloridrato de metformina, pois o álcool potencializa os efeitos da metformina HCl no metabolismo do lactato. Além disso, o cloridrato de repaglinida e metformina deve ser temporariamente descontinuado antes de cada estudo de radiocontrasto intravascular e durante cada cirurgia.
O início da acidose láctica é frequentemente sutil e é acompanhado apenas por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgia, falta de ar, sonolência crescente e sofrimento abdominal inespecífico. Pode ocorrer hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes com acidose pronunciada. O paciente e o médico do paciente devem estar cientes da importância potencial de tais sintomas, e o paciente deve ser instruído a notificar o médico imediatamente se você ocorrer. Repaglinida E cloridrato de metformina devem ser retirados até que a situação seja resolvida. Eletrólitos séricos, cetonas, açúcar no sangue e, se indicado, pH no sangue, níveis de lactato e até níveis de metformina no sangue podem ser úteis. Uma vez que um paciente é estabilizado em qualquer nível de dose de repaglinida e cloridrato de metformina, é improvável que os sintomas gastrointestinais comuns durante o início da terapia estejam relacionados ao medicamento. Mais tarde, os sintomas gastrointestinais podem ser causados por acidose láctica ou outras doenças graves.
Em doentes a tomar repaglinida e cloridrato de metformina, valores de jejum para lactato plasmático venoso acima do limite superior do valor normal, mas abaixo de 5 mmol / L, não indica necessariamente uma acidose láctica iminente e pode ser causada por outros mecanismos, como diabetes ou obesidade mal controlados, forte atividade física ou problemas técnicos no manuseio de amostras podem ser explicados.
Suspeita-se de acidose láctica em qualquer diabético com acidose metabólica sem sinais de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).
A acidose láctica é uma emergência médica que precisa ser tratada em um hospital. Em um paciente com acidose láctica que toma repaglinida e cloridrato de metformina, o medicamento deve ser interrompido imediatamente e medidas gerais de suporte devem ser iniciadas. Como a metformina HCl é dialisável (com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas), recomenda-se a hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada. Esse manejo geralmente leva a uma reversão imediata dos sintomas e recuperação.
Função renal prejudicada
Pacientes com insuficiência renal não devem receber repaglinida e cloridrato de metformina.
Como a metformina é essencialmente excretada no rim, a função renal deve ser avaliada e verificada como normal antes de iniciar o tratamento com repaglinida e cloridrato de metformina e pelo menos uma vez por ano a partir de então. Em pacientes com insuficiência renal grave, a função renal deve ser avaliada com mais frequência e a repaglinida e o cloridrato de metformina descontinuados se não houver sinais de insuficiência renal.
Exames radiológicos com agentes de contraste iodados intravasculares
Estudos de contraste intravascular com materiais iodados podem levar a uma mudança aguda na função renal e foram associados à acidose láctica em pacientes que receberam metformina HCl. Portanto, o cloridrato de repaglinida e metformina deve ser temporariamente interrompido no momento ou antes do procedimento em pacientes que planejam fazê-lo e retido por 48 horas após o procedimento e restaurado somente após a reavaliação da função renal e ser normal.
Função hepática prejudicada
O comprometimento hepático tem sido associado a alguns casos de acidose láctica. Portanto, repaglinida e cloridrato de metformina devem geralmente ser evitados em pacientes com insuficiência hepática.
Consumo de álcool
O álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Os pacientes devem ser avisados do consumo excessivo de álcool ao receber repaglinida e cloridrato de metformina.
Combinação com nph-insulina
repaglinida
Repaglinida não é indicado para uso em combinação com nph-insulina.
Em sete ensaios clínicos controlados, houve seis eventos adversos graves (1,4%) de isquemia miocárdica com repaglinida em combinação com insulina NPH em comparação com um evento (0,3%) em pacientes que receberam insulina isoladamente.
Interação com drogas
A repaglinida é parcialmente metabolizada pelo CYP2C8 e CYP3A4 e parece ser um substrato para o transportador hepático ativo (proteína orgânica de transporte de ânions OATP1B1). Medicamentos que inibem o CYP2C8, CYP3A4 ou OATP1B1 (por exemplo,. ciclosporina) pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida. Pode ser necessária uma redução da dose de repaglinida.
O gemfibrozil aumentou significativamente a exposição à repaglinida. Portanto, os pacientes não devem tomar repaglinida e cloridrato de metformina com gemfibrozil.
Hipoglicemia
A maioria dos medicamentos para baixar o açúcar no sangue, incluindo repaglinida, pode causar hipoglicemia. Pacientes que não foram tratados anteriormente com meglitinida devem ser iniciados com o menor componente repaglinido disponível de repaglinida e cloridrato de metformina para reduzir o risco de hipoglicemia. Pacientes idosos, enfraquecidos ou desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis à hipoglicemia. A hipoglicemia pode ser difícil de detectar em idosos e em pessoas que tomam medicamentos bloqueadores β-adrenérgicos.
Nível de vitamina B12
Em estudos clínicos controlados com metformina HCl com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição nos níveis anteriormente normais de vitamina B12 no soro em aproximadamente 7% dos pacientes sem manifestações clínicas em níveis subnormais. Esse achado, possivelmente devido a uma perturbação na absorção de B12 do complexo de fatores intrínsecos B12, raramente está associado à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da suplementação de metformina HCl ou vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes com repaglinida e cloridrato de metformina, e quaisquer anormalidades aparentes devem ser adequadamente investigadas e tratadas.
Certas pessoas (pessoas com vitamina B12 insuficiente ou absorção ou absorção de cálcio) parecem estar predispostas ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B12. Medições séricas de rotina de vitamina B12 em intervalos de 2 a 3 anos podem ser úteis nesses pacientes.
Intervenções cirúrgicas
O uso de repaglinida e cloridrato de metformina deve ser temporariamente suspenso para cirurgia (com exceção de intervenções menores, que não estão associadas à ingestão restrita de alimentos e líquidos) e só deve ser retomado quando a ingestão oral do paciente for retomada e a função renal for avaliada. como normal.
Perda do controle do açúcar no sangue
Se um paciente que se estabilizou em um diabético for exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode haver uma perda temporária do controle do açúcar no sangue. Nesses momentos, pode ser necessário reter repaglinida e cloridrato de metformina e administrar temporariamente insulina. Repaglinida E cloridrato de metformina podem ser restaurados após o término do episódio agudo.
Uso de medicamentos concomitantes que afetam a função renal ou a disposição da metformina
Medicamentos concomitantes que afetam a função renal ou causam alterações hemodinâmicas significativas ou podem afetar a disposição da metformina, como medicamentos catiônicos que são eliminados pela secreção tubular renal, devem ser usados com cautela.
Condições hipóxicas O colapso cardiovascular (choque) por qualquer causa, insuficiência cardíaca aguda, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas por hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Se tais eventos ocorrerem em pacientes recebendo repaglinida e cloridrato de metformina, o medicamento deve ser interrompido imediatamente.
Mudança no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado
Um paciente com diabetes tipo 2 que já foi bem controlado com repaglinida e cloridrato de metformina e que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas e mal definidas) deve ser examinado imediatamente quanto a sinais de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos, açúcar no sangue e, se indicado, níveis de pH no sangue, lactato, piruvato e metformina. Se a acidose ocorrer em qualquer uma das formas, o cloridrato de repaglinida e metformina deve ser interrompido imediatamente e outras medidas corretivas apropriadas devem ser iniciadas.
Resultados macrovasculares
Não houve estudos clínicos para fornecer evidências conclusivas de redução do risco macrovascular com repaglinida e cloridrato de metformina ou qualquer outro antidiabético oral.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
cloridrato de repaglinida e metformina
Não foram realizadas experiências com animais com os produtos combinados em repaglinida e cloridrato de metformina para avaliar a carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados com os componentes individuais.
repaglinida
Num estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com doses até 120 mg / kg / dia, a presença de adenomas benignos da tireóide e do fígado aumentou em ratos machos. As taxas de incidência mais altas de tumores da tireóide e do fígado em ratos machos estavam em uma dose mais baixa de 30 mg / kg / dia ou. 60 mg / kg / dia não observado (que no dia 15 ou.
Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos em doses de até 500 mg / kg / dia, não foi encontrada evidência de carcinogenicidade em camundongos (que corresponde aproximadamente a 125 vezes a exposição clínica em mg / m² - base).
Repaglinida estava em um número in vivo e estudos in vitro não genotóxicos : Mutagênese bacteriana (teste de Ames), in vitro teste de mutação celular direta em células V79 (HGPRT), in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, síntese de DNA não programada e replicante no fígado de ratos e testes in vivo de micronúcleos de camundongos e ratos.
Num estudo de fertilidade de ratos, a repaglinida foi administrada a ratos machos e fêmeas em doses de até 300 mg / kg / dia. Não foram observados efeitos adversos na fertilidade (que são mais de 40 vezes a exposição clínica em mg / m² - base).
Metformina HCl
Num estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com doses até 900 mg / kg / dia, a incidência de pólipos bimal do útero foi aumentada em ratos fêmeas a 900 mg / kg / dia (que é aproximadamente quatro vezes a dose diária máxima recomendada para o ser humano de 2000 mg de componente HCl de repaglinida e cloridrato de metformina com base em mg / m²).
Nenhuma evidência de carcinogenicidade em camundongos foi encontrada em um estudo de carcinogenicidade de 91 semanas em camundongos em doses de até 1500 mg / kg / dia (esta é aproximadamente quatro vezes a dose diária humana máxima recomendada de 2000 mg de componente HCl de metformina de repaglinida e cloridrato de metformina com base em mg / m²).
Não havia evidência de um potencial mutagênico de metformina-HCl somente no seguinte in vitro - testes: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberração cromossômica (linfócitos humanos). Os resultados no teste de micronúcleo de camundongo in vivo também foram negativos.
Num estudo de fertilidade em ratos, a metformina HCl foi administrada a ratos machos e fêmeas em doses até 600 mg / kg / dia. Não foram observados efeitos adversos na fertilidade (isso é aproximadamente três vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de 2000 mg de componente HCl de repaglinida e cloridrato de metformina com base em mg / m²).
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com cloridrato de repaglinida e metformina ou seus componentes individuais. Como os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, a repaglinida e o cloridrato de metformina, como outros agentes antidiabéticos, devem ser usados apenas durante a gravidez, se claramente necessário.
Não foram realizadas experiências com animais com os produtos combinados em repaglinida e cloridrato de metformina. Os dados a seguir são baseados em estudos que foram realizados individualmente com repaglinida ou metformina.
repaglinida
Repaglinida não foi teratogênica em ratos em doses 40 vezes e coelhos cerca de 0,8 vezes a exposição clínica (em mg / m²) durante a gravidez. Descendentes de barragens de ratos expostas à repaglinida com exposição clínica de 15 vezes em mg / m² - com base nos dias 17 a 22 da gravidez e durante a amamentação desenvolveram deformidades esqueléticas não teratogênicas, que consistiram em encurtar, engrossar e dobrar o úmero durante o período pós-natal . Este efeito não foi observado em doses de até 2,5 vezes a exposição clínica (em mg / m & sup2; - base) nos dias 1 a 22 da gravidez ou em doses mais altas durante os dias 1 a 16 da gravidez. A exposição humana relevante ainda não ocorreu e, portanto, a segurança da administração de repaglinida durante a gravidez ou lactação não pode ser demonstrada.
Metformina HCl
A metformina HCl isoladamente não era teratogênica em ratos ou coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso corresponde a uma exposição de aproximadamente duas e seis vezes a dose diária humana efetiva quase máxima de 2000 mg do componente HCl da metformina do cloridrato de repaglinida e metformina, com base nas comparações da superfície corporal de ratos e. A determinação das concentrações fetais mostrou uma barreira parcial da placenta contra a metformina.
Mães que amamentam
Não foram realizados estudos em animais em lactação com a combinação de dose fixa repaglinida e cloridrato de metformina. Em estudos com componentes individuais, a repaglinida e a metformina são excretadas no leite de ratos lactantes.
repaglinida
Em estudos reprodutivos em ratos, foram detectados níveis mensuráveis de repaglinida no leite materno das barragens e níveis mais baixos de açúcar no sangue nos filhotes. Estudos de promoção cruzada mostraram que alterações esqueléticas poderiam ser induzidas em filhotes de controle atendidos por barragens tratadas, embora isso tenha ocorrido em menor grau do que em filhotes tratados com útero.
Metformina HCl
Estudos em ratos que amamentam com metformina HCl mostram que é excretado no leite e atinge valores comparáveis aos do plasma. Não se sabe se repaglinida ou metformina são excretadas no leite materno. Repaglinida e cloridrato de metformina não são recomendados em nutrizes, pois podem causar hipoglicemia em lactentes.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia da repaglinida e cloridrato de metformina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Repaglinida e cloridrato de metformina não são recomendados para uso em crianças.
Aplicação geriátrica
Voluntários saudáveis tratados com 2 mg de repaglinida antes de cada uma das 3 refeições não mostraram diferenças significativas na farmacocinética da repaglinida entre o grupo de pacientes <65 anos e aqueles e 65 anos. Em pacientes em idade avançada, o cloridrato de repaglinida e metformina deve ser cuidadosamente titulado para determinar a dose mínima para efeitos glicêmicos suficientes, pois o envelhecimento está associado à diminuição da função renal. Em pacientes idosos, especialmente aqueles com 80 anos, o ajuste da dose de repaglinida e cloridrato de metformina deve ser baseado em uma avaliação cuidadosa da função renal.
cloridrato de repaglinida e metformina
Os resultados de um estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis (Quadro 2) mostrou que repaglinida e cloridrato de metformina (repaglinida / metformina HCl) Os comprimidos combinados de 1 mg / 500 mg e 2 mg / 500 mg são bioequivalentes para a administração simultânea de doses apropriadas de repaglinida e metformina HCl como comprimidos únicos. A proporcionalidade da dose de repaglinida foi demonstrada para cloridrato de repaglinida e metformina (2 mg / 500 mg) e cloridrato de repaglinida e metformina (1 mg / 500 mg).
Tabela 2: parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para repaglinida e metformina
Tratamento | N | Parâmetro farmacocinético | |
AUC (ng & ml; h / mL) | Cmax (ng / mL) | ||
repaglinida | |||
a | 55 | 34,5 (13,3) | 26,0 (13,7) |
B | 55 | 35,0 (13,2) | 23,7 (12,5) |
C | 55 | 17,6 (6,6) | 12,9 (6,9) |
Metformina | |||
55 | 6041,9 (1494,6) | 838,8 (210,2) | |
B | 55 | 5871,6 (1352,6) | 805,9 (160,3) |
C | 55 | 5948,9 (1442,0) | 799,4 (174,6) |
Tratamento: a = 2 mg / 500 mg de repaglinida e comprimido de cloridrato de metformina B = comprimido de repaglinida de 2 mg + comprimido de HCl de metformina de 500 mg C = 1 mg / 500 mg de repaglinida e comprimido de cloridrato de metformina |
Absorção e biodisponibilidade
repaglinida: após administração oral única e múltipla em voluntários saudáveis ou em pacientes com diabetes tipo 2, os valores máximos de medicação plasmática (CMAX) ocorrem dentro de 1 hora (Tmax). Repaglinida é excretada da corrente sanguínea a uma meia-vida de aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta média é de 56%. Quando a repaglinida foi administrada com alimentos, a Tmax média não foi alterada, mas a Cmax e a AUC médias (área abaixo da curva de tempo / concentração plasmática) aumentaram 20% ou.
Metformina HCl: A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de metformina HCl em condições de jejum é de aproximadamente 50% a 60%. Estudos com doses orais de comprimidos de metformina HCl de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a 2.550 mg indicam que falta proporcionalidade à dose em doses crescentes, o que se deve à absorção reduzida e não a uma alteração na eliminação. Os alimentos reduzem a extensão e atrasam ligeiramente a absorção da metformina, como uma concentração de pico 40% mais baixa (Cmax) uma faixa 25% menor abaixo da concentração plasmática (AUC) e uma extensão de 35 minutos do tempo até o pico da concentração plasmática (Tmax) após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina HCl com alimentos, em comparação com o mesmo comprimido com o jejum administrado.. A relevância clínica dessas reduções é desconhecida.
Distribuição
repaglinida: Após a administração intravenosa (IV) em voluntários saudáveis, o volume de distribuição no estado estacionário (Vss) foi de 31 L e a depuração corporal total (CL) 38 L / H. A ligação e ligação às proteínas à albumina sérica humana foi superior a 98%.
Metformina HCl: o volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após dose única oral de 850 mg de fraude, com média de 654 ± 358 L. A metformina está ligada de forma insignificante às proteínas plasmáticas. A metformina é dividida em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Nas doses clínicas habituais e regimes posológicos de metformina HCl, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas dentro de 24-48 horas e geralmente são <1 μg / mL. Durante estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 μg / mL, mesmo em doses máximas.
Metabolismo e eliminação
repaglinida: a repaglinida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa e conjugação direta com ácido glucurônico após dose intravenosa ou oral. Os principais metabolitos são ácido dicarboxílico oxidado (M2), amina aromática (M1) e acilglucuronido (M7). O sistema enzimático do citocromo P-450, especialmente 2C8 e 3A4, demonstrou estar envolvido na N-desalquilação da repaglinida em M2 e na oxidação adicional em M1. Os metabólitos não contribuem para os efeitos de repaglinida na redução da glicose. Dentro de 96 horas após a administração 14A C-repaglinida em dose única, aproximadamente 90% do radiomarcador nas fezes e aproximadamente 8% na urina foram recuperados. Apenas 0,1% da dose é excluída na urina como composto original. O metabolito principal (M2) representou 60% da dose administrada. Menos de 2% da droga foi recuperada nas fezes. A repaglinida parece ser um substrato para o transportador ativo de captação hepática (ânion orgânico que transporta a proteína OATP1B1).
Metformina HCl: Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais mostram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar. A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% da droga absorvida é eliminada pela via renal nas primeiras 24 horas, com a meia-vida da secreção plasmática sendo de aproximadamente 6,2 horas. A meia-vida de eliminação no sangue é de aproximadamente 17,6 horas, o que indica que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento da distribuição.