Рениприл

Limited data are available for overdosage in humans. The most prominent features of overdosage reported to date are marked hypotension, beginning some six hours after ingestion of tablets, concomitant with blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system, and stupor. Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include circulatory shock, electrolyte disturbances, renal failure, hyperventilation, tachycardia, palpitations, bradycardia, dizziness, anxiety and cough. Serum enalaprilat levels 100 times and 200 times higher than usually seen after therapeutic doses have been reported after ingestion of 300 mg and 440 mg of Enalapril, respectively.

The recommended treatment of overdosage is intravenous infusion of normal saline solution.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia. Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.

Limited data are available for overdosage in humans. The most prominent the features of overdosage that have been reported to date are marked hypotension, beginning some six hours after ingestion of tablets, concomitant with blockade of the renin-angiotensin system and stupor. Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include circulatory shock, electrolyte disturbances, renal failure, hyperventilation, tachycardia, palpitations, bradycardia, dizziness, anxiety, and cough. Serum Рениприлat levels 100 times and 200 times higher than usually seen after therapeutic doses have been reported after ingestion of 300 mg and 440 mg of Рениприл, respectively.

The recommended treatment of overdosage is intravenous infusion of normal saline solution. If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position. If available, treatment with angiotensin II infusion and/or intravenous catecholamines may also be considered. If ingestion is recent, take measures aimed at eliminating Рениприл maleate (e.g., emesis, gastric lavage, administration of absorbents, and sodium sulphate). Рениприл can be removed from the general circulation by haemodialysis (See 4.4 'special warnings and precautions for use',haemodialysis patients). Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia. Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da enzima de conversão da angiotensina, código ATC: C09A A02

Os comprimidos de Enalapril contêm o sal maleato de enalapril, um derivado de dois aminoácidos; L-alanina e L-prolina. Enzima de conversão da angiotensina (ACE) é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I na substância prensadora angiotensina II. Após absorção, Os comprimidos de Enalapril são hidrolisados em Enalaprilat, que inibe a ECA. A inibição da ECA resulta em diminuição da atividade da renina plasmática (devido à remoção do feedback negativo da liberação de renina) e secreção reduzida de aldosterona.

A ECA é idêntica à quinase II, o uso de inibidores da ECA pode, portanto, bloquear a degradação do peptídeo vasodepressor potente bradicinina. O possível papel desse mecanismo nos efeitos terapêuticos do enalapril ainda não foi elucidado.

Mecanismo de ação

Embora se acredite que o mecanismo pelo qual Enalapril 10 mg, os comprimidos diminuem a pressão arterial seja principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempenha um papel importante na regulação da pressão arterial, Enalapril 10 mg, os comprimidos são anti-hipertensivos, mesmo em pacientes com hipertensão com baixa renina.

Efeitos farmacodinâmicos

A administração de Enalapril 10 mg, comprimidos a pacientes com hipertensão, resulta em uma redução da pressão arterial supina e permanente, sem um aumento significativo da freqüência cardíaca.

Hipotensão postural sintomática é pouco frequente. Em alguns pacientes, o desenvolvimento de uma redução ideal da pressão arterial pode exigir várias semanas de terapia. Retirada abrupta de Enalapril 10 mg, os comprimidos não foram associados a um rápido aumento da pressão arterial.

A inibição eficaz da atividade da ECA geralmente ocorre 2 a 4 horas após a administração oral de uma dose individual de enalapril.

O início da atividade anti-hipertensiva era geralmente observado em uma hora, com o pico de redução da pressão arterial atingido por 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito está relacionada à dose.

Contudo, nas doses recomendadas, demonstrou-se que os efeitos anti-hipertensivos e hemodinâmicos são mantidos por pelo menos 24 horas. Em estudos hemodinâmicos em pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução na resistência arterial periférica, com um aumento no débito cardíaco e pouca ou nenhuma alteração na freqüência cardíaca.

Após a administração de Enalapril 10 mg, os comprimidos aumentaram a taxa de filtração glomerular do fluxo sanguíneo renal. Não havia evidência de retenção de sódio ou água. No entanto, em pacientes com baixas taxas de filtragem glomerular pré-tratamento, as taxas geralmente aumentavam. Em estudos clínicos de curto prazo em pacientes diabéticos e não diabéticos com doença renal, foram observadas reduções na albuminúria e excreção urinária de IgG e proteína urinária total após a administração de enalapril. Quando administrados juntamente com diuréticos tiazidetype, os efeitos redutores da pressão arterial de Enalapril 10 mg, os comprimidos são pelo menos aditivos.

Enalapril 10 mg, os comprimidos podem reduzir ou impedir o desenvolvimento de hipocalemia induzida por tiazida.

Em pacientes com insuficiência cardíaca em terapia com digital e diuréticos, o tratamento com Enalapril oral ou por injeção foi associado a reduções na resistência periférica e na pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, enquanto a frequência cardíaca (geralmente elevada em pacientes com insuficiência cardíaca) diminuiu. A pressão pulmonar da cunha capilar também foi reduzida.

A tolerância ao exercício e a gravidade da insuficiência cardíaca, conforme medido pelos critérios da New York Heart Association, melhoraram. Essas ações continuaram durante a terapia crônica.

Em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada, o enalapril retardou a dilatação / aumento e insuficiência cardíaca progressiva, como evidenciado pela redução dos volumes diastólicos e sistólicos da extremidade do ventrículo esquerdo e pela fração de ejeção aprimorada.

Bloqueio duplo do sistema de renina angiotensina aldosterona (RAAS)

Dois grandes ensaios clínicos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHROND (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ACE com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhado de evidências de danos nos endorganismos. VA NEPHROND foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Esses estudos não demonstraram efeito benéfico significativo nos resultados renais e / ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão em comparação à monoterapia.

Dadas suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, esses resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Ensaio de aliscireno no diabetes tipo 2 usando parâmetros de doenças cardiovasculares e renais) foi um estudo desenvolvido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou de um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento do risco de resultados adversos. A morte e o derrame cardiovascular foram numericamente mais frequentes no grupo aliscireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram relatados com mais frequência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.

Eficácia e segurança clínicas

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebocontrolado (ensaio de prevenção de SOLVD) examinou uma população com disfunção ventricular esquerda assintomática (LVEF <35%). 4.228 pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 2.117) ou enalapril (n = 2.111). No grupo placebo, 818 pacientes tiveram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6%) em comparação com 630 no grupo enalapril (29,8%) (redução de risco: 29% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 2136% Í3⁄4 p <0,001). 518 pacientes no grupo placebo (24,5%) e 434 no grupo enalapril (20,6%) morreram ou foram hospitalizados por insuficiência cardíaca nova ou agravada (redução de risco 20% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 930% Í3⁄4 p <0,001).

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (ensaio de tratamento com SOLVD) examinou uma população com insuficiência cardíaca congestiva sintomática devido a disfunção sistólica (fração de ejeção <35%). 2.569 pacientes que receberam tratamento convencional para insuficiência cardíaca foram aleatoriamente designados para receber placebo (n = 1.284) ou enalapril (n = 1.285). Houve 510 mortes no grupo placebo (39,7%) em comparação com 452 no grupo enalapril (35,2%) (redução de risco, IC 16% 95% IC, IC 526% p = 0,0036). Houve 461 mortes cardiovasculares no grupo placebo em comparação com 399 no grupo enalapril (redução de risco 18%, IC 95%, 628%, p <0,002) principalmente devido a uma diminuição de mortes devido a insuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo placebo vs 209 no grupo enalapril, redução de risco 22%, IC 95%, 635%). Menos pacientes morreram ou foram hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca (736 no grupo placebo e 613 no grupo enalapril). Redução do risco de Í3⁄4, IC 26% 95% IC, IC 1834% 1834% p <0,0001). No geral, no estudo SOLVD, em pacientes com disfunção ventricular esquerda, Enalapril, comprimidos de 10 mg reduziram o risco de infarto do miocárdio em 23% (IC95%, 1134% Í3⁄4 p <0,001) e reduziram o risco de hospitalização por angina de peito instável em 20% (IC95%, <000.

População pediátrica

Há uma experiência limitada do uso em pacientes pediátricos hipertensos> 6 anos. Num estudo clínico que envolveu 110 doentes pediátricos hipertensos com idade entre 6 e 16 anos, com peso corporal> 20 kg e taxa de filtração glomerular> 30 ml / min / 1,73 m2, pacientes que pesavam <50 kg receberam 0,625, 2,5 ou 20 mg de enalapril diariamente e pacientes que pesavam> 50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de enalapril diariamente. A administração de enalapril uma vez ao dia diminuiu a pressão arterial em uma maneira dependente da dose. A eficácia anti-hipertensiva dependente da dose do enalapril foi consistente em todos os subgrupos (idade, estágio de Tanner, sexo, raça). No entanto, as doses mais baixas estudadas, 0,625 mg e 1,25 mg, correspondendo a uma média de 0,02 mg / kg uma vez ao dia, não pareciam oferecer eficácia anti-hipertensiva consistente. A dose máxima estudada foi de 0,58 mg / kg (até 40 mg) uma vez ao dia. O perfil de experiência adversa para pacientes pediátricos não é diferente do observado em pacientes adultos.

Dois grandes ensaios randomizados e comtrolados (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhado de evidências de danos nos órgãos finais. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Esses estudos não demonstraram efeito benéfico significativo na renal e / ou hipotensão em comparação à monoterapia. Dadas suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, esses resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Ensaio de aliscireno no diabetes tipo 2 usando parâmetros de doenças cardiovasculares e renais) foi um projeto de estudo para testar o benefício de adicionar aliscireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou de um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento do risco de resultados adversos. A morte e o derrame cardiovascular foram numericamente mais frequentes no grupo aliscireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram relatados com mais frequência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.

Grupo Farmacoterapêutico - Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensão (ECA) -

Código ATC: C09AA02

O maleato de Рениприл é um derivado de dois aminoácidos; L-alanina e L-prolina. Enzima de conversão da angiotensina (ACE) é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I na substância prensadora angiotensina II. Após absorção, O Рениприл é hidrolisado em Рениприлat, que inibe a ECA. A inibição da ECA resulta em diminuição da angiotensina plasmática II, o que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (devido à remoção do feedback negativo da liberação de renina) e secreção reduzida de aldosterona.

ACE é idêntica à cinase II. Assim, 'Рениприл' também pode bloquear a degradação da bradicinina, um potente peptídeo vasodepressor. No entanto, o papel que isso desempenha nos efeitos terapêuticos de 'Рениприл' ainda precisa ser elucidado.

Embora se acredite que o mecanismo através do qual Рениприл reduz a pressão arterial seja principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, 'Рениприл' é anti-hipertensivo, mesmo em pacientes com hipertensão com baixa renina.

A administração de 'Рениприл' em pacientes com hipertensão resulta em uma redução da pressão arterial supina e permanente sem um aumento significativo na freqüência cardíaca.

Hipotensão postural sintomática é pouco frequente. Em alguns pacientes, o desenvolvimento de uma redução ideal da pressão arterial pode exigir várias semanas de terapia. A retirada abrupta de Рениприл 'não foi associada ao rápido aumento da pressão arterial.

A inibição efetiva da atividade da ECA geralmente ocorre 2 a 4 horas após a administração oral de uma dose individual de Рениприл. O início da atividade anti-hipertensiva era geralmente observado em uma hora, com o pico de redução da pressão arterial atingido por 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito está relacionada à dose. No entanto, nas doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensivos e hemodinâmicos demonstraram ser mantidos por pelo menos 24 horas.

Em estudos hemodinâmicos em pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução na resistência arterial periférica, com um aumento no débito cardíaco e pouca ou nenhuma alteração na freqüência cardíaca. Após a administração de Рениприл ', houve um aumento no fluxo sanguíneo renal; a taxa de filtração glomerular permaneceu inalterada. Não havia evidência de retenção de sódio ou água. No entanto, em pacientes com baixas taxas de filtragem glomerular pré-tratamento, as taxas geralmente aumentavam.

Em estudos clínicos de curto prazo em pacientes diabéticos e não diabéticos com doença renal, foram observadas reduções na albuminúria e excreção urinária de IgG e proteína urinária total após a administração de Рениприл.

Quando administrados em conjunto com diuréticos do tipo tiazida, os efeitos de redução da pressão arterial de 'Рениприл' são pelo menos aditivos. 'Рениприл' pode reduzir ou impedir o desenvolvimento de hipocalemia induzida por tiazida.

Em pacientes com insuficiência cardíaca em terapia com digital e diuréticos, o tratamento com oral ou Injeção 'Рениприл' foi associado a reduções na resistência periférica e na pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, enquanto a frequência cardíaca (geralmente elevada em pacientes com insuficiência cardíaca) diminuiu. A pressão pulmonar da cunha capilar também foi reduzida. A tolerância ao exercício e a gravidade da insuficiência cardíaca, conforme medido pelos critérios da New York Heart Association, melhoraram. Essas ações continuaram durante a terapia crônica.

Em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada, o Рениприл retardou a dilatação / aumento e a falha cardíaca progressiva, como evidenciado pela redução dos volumes diastólicos e sistólicos da extremidade do ventrículo esquerdo e pela fração de ejeção aprimorada.

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (ensaio de prevenção de SOLVD) examinou uma população com disfunção ventricular esquerda assintomática (LVEF <35%). 4228 pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 2117) ou Рениприл (n = 2111). No grupo placebo, 818 pacientes tiveram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6%) em comparação com 630 no grupo Рениприл (29,8%) (redução de risco: 29%; IC 95%; 21 - 36%; p <0,001). 518 pacientes no grupo placebo (24,5%) e 434 no grupo Рениприл (20,6%) morreram ou foram hospitalizados por insuficiência cardíaca nova ou agravada (redução de risco de 20%; IC 95%; 9 - 30%; p <0,001).

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (ensaio de tratamento com SOLVD) examinou uma população com insuficiência cardíaca congestiva sintomática devido a disfunção sistólica (fração de ejeção <35%). 2569 pacientes que receberam tratamento convencional para insuficiência cardíaca foram aleatoriamente designados para receber placebo (n = 1284) ou Рениприл (n = 1285). Houve 510 mortes no grupo placebo (39,7%) em comparação com 452 no grupo Рениприл (35,2%) (redução do risco, 16%; IC 95%, 5 - 26%; p = 0,0036). Houve 461 mortes cardiovasculares no grupo placebo em comparação com 399 no grupo Рениприл (redução de risco 18%, IC 95%, 6 - 28%, p <0,002) principalmente devido a uma diminuição de mortes devido a insuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo placebo vs 209 no grupo Рениприл, redução de risco 22%, IC 95%, 6 - 35%). Menos pacientes morreram ou foram hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca (736 no grupo placebo e 613 no grupo Рениприл; redução de risco, 26%; IC 95%, 18 - 34%; p <0,0001). No geral, no estudo SOLVD, em pacientes com disfunção ventricular esquerda, 'Рениприл' reduziu o risco de infarto do miocárdio em 23% (IC95%, 11 - 34%; p <0,001) e reduziu o risco de hospitalização por angina de peito instável em 20% (IC 95%, 9 - 29%;.

Há uma experiência limitada do uso em pacientes pediátricos hipertensos> 6 anos. Num estudo clínico que envolveu 110 doentes pediátricos hipertensos com idade entre 6 e 16 anos, com peso corporal> 20 kg e taxa de filtração glomerular> 30 ml / min / 1,73 m², os pacientes que pesavam <50 kg receberam 0,625, 2,5 ou 20 mg de Рениприл diariamente e os pacientes que pesavam> 50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de Рениприл diariamente. A administração uma vez ao dia diminuiu a pressão arterial em uma dose dependente da dose. A eficácia anti-hipertensiva dependente da dose de Рениприл foi consistente em todos os subgrupos (idade, estágio de Tanner, sexo, raça). No entanto, as doses mais baixas estudadas, 0,625 mg e 1,25 mg, correspondendo a uma média de 0,02 mg / kg uma vez ao dia, não pareciam oferecer eficácia anti-hipertensiva consistente. A dose máxima estudada foi de 0,58 mg / kg (até 40 mg) uma vez ao dia. O perfil de experiência adversa para pacientes pediátricos não é diferente do observado em pacientes adultos.