Regioletrozol

Posologia

Adultos e idosos

A dose recomendada de regioletrozol é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com regioletrozol deve continuar até o tumor progredir.

Na configuração adjuvante e adjuvante expandida, o tratamento com regioletrozol deve continuar por 5 anos ou até que o tumor recaia, o que for o primeiro.

Um plano de tratamento seqüencial (regioletrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado para recrutamento adjuvante.

No cenário neoadjuvante, o tratamento com regioletrozol pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de obter uma redução ideal do tumor. Se a resposta for insuficiente, o tratamento com regioletrozol deve ser interrompido e a cirurgia planejada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

O regioletrozol não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia do regioletrozol em crianças e adolescentes até 17 anos de idade não foram estabelecidas. Há dados limitados e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose de regioletrozol em pacientes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Na insuficiência renal com uma depuração da creatinina inferior a 10 ml / min, existem dados insuficientes.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose de regioletrozol em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A ou B). Não há dados suficientes para pacientes com disfunção hepática grave. Pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) precisam ser monitorados de perto.

Método de aplicação

O regioletrozol deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve retornar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser duplicadas porque foi observada uma desproporcionalidade da exposição sistêmica em doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg.

Posologia

Adultos e idosos

A dose recomendada de regioletrozol é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com regioletrozol deve continuar até o tumor progredir.

Na configuração adjuvante e adjuvante expandida, o tratamento com regioletrozol deve continuar por 5 anos ou até que o tumor recaia, o que for o primeiro.

Um plano de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado para recrutamento adjuvante.

No cenário neoadjuvante, o tratamento com regioletrozol pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de obter uma redução ideal do tumor. Se a resposta for insuficiente, o tratamento com regioletrozol deve ser interrompido e a cirurgia planejada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

O regioletrozol não é recomendado em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia do regioletrozol em crianças e adolescentes até 17 anos de idade não foram estabelecidas. Há dados limitados e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose de regioletrozol em pacientes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Na insuficiência renal com uma depuração da creatinina inferior a 10 ml / min, existem dados insuficientes.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose de regioletrozol em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A ou B). Não há dados suficientes para pacientes com disfunção hepática grave. Pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) precisam ser monitorados de perto.

Método de aplicação

O regioletrozol deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve retornar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser duplicadas porque foi observada uma desproporcionalidade da exposição sistêmica em doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg.

Resumo do perfil de segurança

A frequência dos efeitos colaterais com o regioletrozol é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Até cerca de um terço dos pacientes tratados com regioletrozol no ambiente metastático e cerca de 80% dos pacientes no ambiente adjuvante, bem como no ambiente adjuvante expandido, ocorreram efeitos colaterais. A maioria dos efeitos colaterais ocorreu nas primeiras semanas de tratamento.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos foram ondas de calor, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Efeitos colaterais adicionais importantes que podem ocorrer com o regioletrozol são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou ossos quebrados e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para esses efeitos colaterais é descrita na Tabela 1.

Lista tabular de efeitos colaterais

A frequência dos efeitos colaterais com o regioletrozol é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Os seguintes efeitos colaterais, listados na Tabela 1, foram relatados em estudos clínicos e experiência pós-comercialização com regioletrozol :

Quadro 1

Os efeitos colaterais são classificados nas posições de frequência, a mais comum primeiro, com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1/10.000 - <1/1, muito raro. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Efeitos colaterais que são relatados apenas na faixa metastática

Alguns efeitos colaterais foram relatados com frequências particularmente diferentes na configuração do tratamento adjuvante. As tabelas a seguir contêm informações sobre diferenças significativas na monoterapia com regioletrozol versus tamoxifeno e na terapia de tratamento com regioletrozol tamoxifeno seqüencial :

Máx

Ossos quebrados

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporose

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Eventos tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto do miocárdio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia endometrial / carcinoma endometrial

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Nota: "Durante o tratamento" inclui 30 dias após a última dose. â € œA qualquer momento' inclui período de acompanhamento após a conclusão ou descontinuação do tratamento do estudo.

As diferenças foram baseadas em taxas de risco e intervalos de confiança de 95%.

Máx

Ossos quebrados

10,0%

%

7,7% *

9,7%

Distúrbios proliferativos do endométrio

0,7%

3,4% **

1,7% **

Hipercolesterolemia

52,5%

44,2% *

40,8% *

Flushes quentes

37,6%

41,7% **

43,9% **

Sangramento vaginal

6,3%

9,6% **

12,7% **

* Significativamente menor do que com monoterapia com regioletrozol

** Significativamente mais que a monoterapia com regioletrozol

Nota: O período do relatório é durante o tratamento ou dentro de 30 dias após o final do tratamento

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

Efeitos colaterais cardíacos

Além dos dados mostrados na Tabela 2, os seguintes eventos adversos para o regioletrozol ou. relatórios de tamoxifeno (com duração média do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina de peito, que deve ser operada (1,0% vs. 1,0%); Insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); Hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico temporário (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para regioletrozol (duração média do tratamento 5 anos) e placebo (duração média do tratamento 3 anos), angina de peito, que deve ser operada (0,8% vs. 0,6%); angina de peito nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); Infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); Curso / ataque isquêmico temporário * (1,5% vs. 0,8%) relatado.

Os eventos marcados * diferiram estatisticamente significativamente nos dois de baixo tratamento.

Efeitos colaterais do esqueleto

Para os dados de segurança do esqueleto da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante expandido, fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) ocorreram em significativamente mais pacientes tratados com regioletrozol do que em pacientes com baixo placebo (5,8% e. A duração média do tratamento foi de 5 anos para o regioletrozol, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card; site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

A frequência dos efeitos colaterais com o regioletrozol é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Até cerca de um terço dos pacientes tratados com regioletrozol no ambiente metastático e cerca de 80% dos pacientes no ambiente adjuvante, bem como no ambiente adjuvante expandido, ocorreram efeitos colaterais. A maioria dos efeitos colaterais ocorreu nas primeiras semanas de tratamento.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos foram ondas de calor, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Efeitos colaterais adicionais importantes que podem ocorrer com o regioletrozol são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou ossos quebrados e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para esses efeitos colaterais é descrita na Tabela 1.

Lista tabular de efeitos colaterais

A frequência dos efeitos colaterais com o regioletrozol é baseada principalmente em dados de estudos clínicos.

Os seguintes efeitos colaterais, listados na Tabela 1, foram relatados em estudos clínicos e experiência pós-comercialização com regioletrozol :

Quadro 1

Os efeitos colaterais são classificados em títulos de frequência, o mais comum primeiro, com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 - <1/000);. 000); desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Efeitos colaterais que são relatados apenas na faixa metastática

Alguns efeitos colaterais foram relatados com frequências particularmente diferentes na configuração do tratamento adjuvante. As tabelas a seguir contêm informações sobre diferenças significativas na monoterapia com regioletrozol versus tamoxifeno e na terapia de tratamento com regioletrozol tamoxifeno seqüencial :

Máx

Ossos quebrados

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporose

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Eventos tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto do miocárdio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia endometrial / carcinoma endometrial

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Nota: "Durante o tratamento" inclui 30 dias após a última dose. â € œA qualquer momento' inclui período de acompanhamento após a conclusão ou descontinuação do tratamento do estudo.

As diferenças foram baseadas em taxas de risco e intervalos de confiança de 95%.

Tabela 3 Tratamento seqüencial versus eventos indesejados em monoterapia com regioletrozol com diferenças significativas

Descrição dos efeitos colaterais selecionados

Efeitos colaterais cardíacos

Além dos dados mostrados na Tabela 2, os seguintes eventos adversos para o regioletrozol ou. relatórios de tamoxifeno (com duração média do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina de peito, que deve ser operada (1,0% vs. 1,0%); Insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); Hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico temporário (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para regioletrozol (duração média do tratamento 5 anos) e placebo (duração média do tratamento 3 anos), angina de peito, que deve ser operada (0,8% vs. 0,6%); angina de peito nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); Infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); Curso / ataque isquêmico temporário * (1,5% vs. 0,8%) relatado.

Os eventos marcados * diferiram estatisticamente significativamente nos dois de baixo tratamento.

Efeitos colaterais do esqueleto

Para os dados de segurança do esqueleto da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante expandido, fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) ocorreram em significativamente mais pacientes tratados com regioletrozol do que em pacientes com baixo placebo (5,8% e. A duração média do tratamento foi de 5 anos para o regioletrozol, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Absorção

O regioletrozol é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). Os alimentos reduzem ligeiramente a taxa de absorção (mediana t_Máx: 1 hora em jejum em comparação com 2 horas; e média C_Máx: 129 ± 20,3 nmol / litro preso em comparação com 98,7 ± 18,6 nmol / litro), mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O baixo efeito na taxa de absorção não é considerado clinicamente relevante e, portanto, o regioletrozol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas do regioletrozol é de cerca de 60%, principalmente na albumina (55%). A concentração de regioletrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% no plasma. Após administração de 2,5 mg ₁₄O regioletrozol marcado com C foi aproximadamente 82% da radioatividade no plasma inalterada. A exposição sistêmica aos metabólitos é, portanto, baixa. O regioletrozol é distribuído de maneira rápida e abrangente no tecido. Seu volume aparente de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 1,87 ± 0,47 L / kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabólito de carbinol farmacologicamente inativo é a principal via de excreção do regioletrozol (CL_m= 2,1 L / h), mas é relativamente lento em comparação com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 L / h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o regioletrozol nesses metabólitos. A formação de metabólitos menores não identificados e a excreção direta de rins e fezes desempenham apenas um papel menor na excreção total de regioletrozol. Dentro de 2 semanas de administração de 2,5 mg ₁₄Regioletrozol marcado com C para voluntários saudáveis após a menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioatividade na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronido do metabolito do carbinol, cerca de 9% a dois metabólitos não identificados e 6% ao regioletrozol inalterado.

Eliminação

A meia-vida aparente de eliminação terminal no plasma é de aproximadamente 2 a 4 dias. Após administração diária de 2,5 mg de níveis no estado estacionário, é atingida dentro de 2 a 6 semanas. as concentrações plasmáticas no estado estacionário são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações, medido após uma dose única de 2,5 mg, enquanto 1,5 a 2 vezes superior aos valores em estado estacionário previstos nas concentrações medidas após uma dose única, que indica uma ligeira não linearidade na farmacocinética do regioletrozol com administração diária de 2,5 mg. Como os níveis de estado estacionário são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que não há acúmulo contínuo de aparência de regioletrozol.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética do regioletrozol foi proporcional à dose após doses orais únicas de até 10 mg (intervalo de doses: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (intervalo de doses: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, houve um aumento ligeiramente proporcional à dose no valor da AUC. A desproporcionalidade da dose é provavelmente o resultado da saturação dos processos de eliminação metabólica. Em todos os esquemas de doses testados (0,1-5,0 mg por dia), os níveis constantes foram atingidos após 1 a 2 meses.

Populações especiais

Mais velho

A idade não teve efeito na farmacocinética do regioletrozol.

Compromisso renal

Num estudo com 19 voluntários com diferentes níveis de função renal (depuração da creatinina 24 horas 9-116 ml / min), não foi encontrado efeito na farmacocinética do regioletrozol após uma dose única de 2,5 mg.

Além do estudo acima, para avaliar a influência da disfunção renal no regioletrozol, foi realizada uma análise covariada dos dados de dois estudos relevantes para a aprovação (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3)). Depuração calculada da creatinina (CLcr) [intervalo de estudo AR / BC2: 19 a 187 mL / min; A faixa de estudo AR / BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos plasmáticos de regioletrozol no estado estacionário (Cmin). Além disso, dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 no câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram evidências de um efeito adverso do regioletrozol no CLcr ou comprometimento da função renal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (CLcr> 10 mL / min)). Em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <10 mL / min).

disfunção hepática

Em um estudo semelhante com indivíduos com diferentes níveis de função hepática, os valores médios da AUC dos indivíduos com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foram 37% maiores que nos indivíduos normais, mas ainda residem na área de indivíduos sem função restrita . A AUC e t aumentaram em um estudo comparando a farmacocinética do regioletrozol após uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose e disfunção hepática grave (Child-Pugh C) com aqueles em voluntários saudáveis (N = 8)_1/2 por volta de 95 ou.

O regioletrozol deve, portanto, ser administrado com cautela em pacientes com disfunção hepática grave e levando em consideração o risco / benefício em cada paciente.

Absorção

O letrozol é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). Os alimentos reduzem ligeiramente a taxa de absorção (mediana t_Máx Prendido por 1 hora em comparação com 2 horas; e média C_Máx 129 ± 20,3 nmol / litro preso em comparação com 98,7 ± 18,6 nmol / litro), mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O baixo efeito na taxa de absorção não é considerado clinicamente relevante, razão pela qual o letrozol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas do letrozol é de cerca de 60%, principalmente na albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% no plasma. Após administração de 2,5 mg ₁₄O letrozol com rótulo C permaneceu inalterado no plasma em cerca de 82% da radioatividade. A exposição sistêmica aos metabólitos é, portanto, baixa. O letrozol é distribuído de maneira rápida e abrangente no tecido. Seu volume aparente de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 1,87 ± 0,47 l / kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabólito de carbinol farmacologicamente inativo é a principal via de excreção do letrozol (CL_m = 2,1 l / h), mas é relativamente lento em comparação com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l / h). Verificou-se que as isoenzimas do citocromo P450 podem converter 3A4 e 2A6 letrozol nesses metabólitos. A formação de metabólitos menores não identificados e a excreção direta de rins e fezes desempenham apenas um papel menor na excreção total de letrozol. Dentro de 2 semanas de administração de 2,5 mg ₁₄₎ Letrozol com rótulo C para voluntários saudáveis após a menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioatividade na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronido do metabolito do carbinol, cerca de 9% a dois metabólitos não identificados e 6% de letrozol inalterado.

Eliminação

A meia-vida aparente de eliminação terminal no plasma é de aproximadamente 2 a 4 dias. Após administração diária de 2,5 mg de níveis no estado estacionário, é atingida dentro de 2 a 6 semanas. as concentrações plasmáticas no estado estacionário são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações, medido após uma dose única de 2,5 mg, enquanto 1,5 a 2 vezes superior aos valores em estado estacionário previstos nas concentrações medidas após uma dose única, que indica uma ligeira não linearidade na farmacocinética do letrozol com administração diária de 2,5 mg. Como os níveis de estado estacionário são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que não há acúmulo contínuo de aparência de letrozol.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética do letrozol foi proporcional à dose após doses únicas orais até 10 mg (intervalo de doses: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (intervalo de doses: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, houve um aumento ligeiramente proporcional à dose no valor da AUC. A desproporcionalidade da dose é provavelmente o resultado da saturação dos processos de eliminação metabólica. Em todos os esquemas de doses testados (0,1-5,0 mg por dia), os níveis constantes foram atingidos após 1 a 2 meses.

Populações especiais

Mais velho

A idade não teve efeito na farmacocinética do letrozol.

Compromisso renal

Num estudo com 19 voluntários com diferentes níveis de função renal (depuração da creatinina 24 horas 9-116 ml / min), não foi encontrado efeito na farmacocinética do letrozol após uma dose única de 2,5 mg. Além do estudo acima, para avaliar a influência da disfunção renal no letrozol, foi realizada uma análise covariada dos dados de dois estudos relevantes para a aprovação (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3)). Depuração calculada da creatinina (CLcr) [intervalo de estudo AR / BC2: 19 a 187 mL / min; A faixa de estudo AR / BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos plasmáticos de letrozol no estado estacionário (Cmin). Além disso, dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 no câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram evidências de um efeito adverso do letrozol no CLcr ou comprometimento da função renal.

Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (CLcr> 10 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <10 mL / min).

disfunção hepática

Num estudo semelhante em indivíduos com diferentes níveis de função hepática, os valores médios da AUC dos indivíduos com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foram 37% superiores aos dos indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem função restrita . A AUC e t aumentaram em um estudo comparando a farmacocinética do letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose hepática e disfunção hepática grave (Child-Pugh C) com aqueles em voluntários saudáveis (N = 8)_½ por volta de 95 ou.. Portanto, o regioletrozol deve ser administrado com cautela em pacientes com disfunção hepática grave e após levar em consideração o risco / benefício em cada paciente.

Em um grande número de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não havia evidência de toxicidade sistêmica ou de órgãos-alvo.

O regioletrozol mostrou um baixo nível de toxicidade aguda em roedores expostos a até 2000 mg / kg. Em cães, o regioletrozol causou sinais de toxicidade moderada a 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os resultados mais importantes observados podem ser atribuídos aos efeitos farmacológicos do composto. O nível de efeito não adverso foi de 0,3 mg / kg em ambas as espécies.

A administração oral de regioletrozol em ratos fêmeas levou a uma diminuição nas condições de acasalamento e gravidez e a um aumento na perda pré-implantação.

Ambos in vitro também in vivo Estudos sobre o potencial mutagênico do regioletrozol não mostraram evidências de genotoxicidade.

Não foram encontrados tumores relacionados ao tratamento em ratos machos em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 104 semanas. Uma incidência reduzida de tumores benignos e malignos da mama foi encontrada em ratos fêmeas em todas as doses de regioletrozol.

Nenhum tumor relacionado ao tratamento foi encontrado em camundongos machos em um estudo de carcinogenicidade de camundongos de 104 semanas. Em camundongos fêmeas, foi observado um aumento geralmente relacionado à dose na incidência de tumores benignos de células granulosa-teca ovarianas em todas as doses de regioletrozol testadas. Acreditava-se que esses tumores estavam relacionados à inibição farmacológica da síntese de estrogênio e a um aumento da LH resultante da diminuição do estrogênio circulante.

O regioletrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos prenhes após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, houve um aumento na incidência de malformações fetais, incluindo a cabeça arqueada e a fusão vertebral cervical / central. Não foi observada incidência aumentada de malformações fetais em coelhos. Não se sabe se isso foi uma conseqüência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrogênio) ou um efeito direto do medicamento.

As observações pré-clínicas foram limitadas às associadas aos efeitos farmacológicos reconhecidos, que é o único risco de segurança para uso humano derivado de testes em animais.

Em um grande número de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não havia evidência de toxicidade sistêmica ou de órgãos-alvo.

O letrozol mostrou um baixo nível de toxicidade aguda em roedores expostos a até 2000 mg / kg. Em cães, o letrozol causou sinais de toxicidade moderada a 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os resultados mais importantes observados podem ser atribuídos aos efeitos farmacológicos do composto. O nível de efeito não adverso foi de 0,3 mg / kg em ambas as espécies.

A administração oral de letrozol em ratos fêmeas levou a uma diminuição nas condições de acasalamento e gravidez e a um aumento na perda pré-implantação.

Ambos in vitro também in vivo Estudos sobre o potencial mutagênico do letrozol não mostraram evidências de genotoxicidade.

Não foram encontrados tumores relacionados ao tratamento em ratos machos em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 104 semanas. Uma incidência reduzida de tumores benignos e malignos da mama foi encontrada em todas as doses de letrozol em ratos fêmeas.

Nenhum tumor relacionado ao tratamento foi encontrado em camundongos machos em um estudo de carcinogenicidade de camundongos de 104 semanas. Em camundongos fêmeas, foi observado um aumento geralmente relacionado à dose na incidência de tumores benignos de células granulosa-teca ovarianas em todas as doses de letrozol testadas. Acreditava-se que esses tumores estavam relacionados à inibição farmacológica da síntese de estrogênio e a um aumento da LH resultante da diminuição do estrogênio circulante.

O letrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos prenhes após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, houve um aumento na incidência de malformações fetais, incluindo a cabeça arqueada e a fusão vertebral cervical / central. Não foi observada incidência aumentada de malformações fetais em coelhos. Não se sabe se isso foi uma conseqüência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrogênio) ou um efeito direto do medicamento.

As observações pré-clínicas foram limitadas às associadas aos efeitos farmacológicos reconhecidos, que é o único risco de segurança para uso humano derivado de testes em animais.