Letroz

Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película

Cor amarelo escuro, formato redondo, com bordas ligeiramente biconvexas, aprox. Comprimidos revestidos por película de 6 mm de diâmetro com a gravação '5' em um lado e 'H' no outro lado.

- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo positivo para receptores hormonais.

- Tratamento adjuvante prolongado do câncer de mama invasivo dependente de hormônios em mulheres na pós-menopausa que receberam terapia adjuvante padrão prévia com tamoxifeno por 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado dependente de hormônios.

- Câncer de mama avançado após recidiva ou progressão da doença, em mulheres com status endócrino pós-menopausa natural ou artificialmente induzido, que foram previamente tratadas com anti-estrogênios.

- Tratamento neo-adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptores hormonais, negativo para HER-2, onde a quimioterapia não é adequada e a cirurgia imediata não é indicada.

A eficácia não foi demonstrada em pacientes com câncer de mama negativo no receptor hormonal.

Posologia

Pacientes adultos e idosos

A dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película devem continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

No ajuste adjuvante e adjuvante prolongado, o tratamento com Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película devem continuar por 5 anos ou até que ocorra a recaída do tumor, o que ocorrer primeiro.

No cenário adjuvante, também pode ser considerado um esquema de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos).

No cenário neoadjuvante, o tratamento com Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película pode ser continuado por 4 a 8 meses, a fim de estabelecer uma redução ideal do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película deve ser interrompido e a cirurgia programada e / ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.

População pediátrica

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película não são recomendados para uso em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia de Letrozol 2,5 mg Comprimidos revestidos por película em crianças e adolescentes com idade até 17 anos não foram estabelecidas. Dados limitados estão disponíveis e nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico de Letrozol 2,5 mg. Comprimidos revestidos por película para pacientes com insuficiência renal com depuração da creatinina> 10 ml / min. Dados insuficientes estão disponíveis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min..

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose de Letrozol 2,5 mg. Comprimidos revestidos por película para doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B). Dados insuficientes estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) requerem supervisão rigorosa.

Modo de administração

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral e podem ser tomados com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o paciente deve voltar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser dobradas porque, com doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg, foi observada uma super proporcionalidade na exposição sistêmica.

- Status endócrino na pré-menopausa

Gravidez

- Amamentação.

Status na menopausa

Em pacientes cujo status na menopausa não é claro, os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e / ou estradiol devem ser medidos antes de iniciar o tratamento com Letrozole 2,5 mg comprimidos revestidos por película. Somente mulheres com status endócrino na pós-menopausa devem receber Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película.

Compromisso renal

O letrozol não foi investigado em um número suficiente de pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min. O risco / benefício potencial para esses pacientes deve ser cuidadosamente considerado antes da administração de Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Esses pacientes devem, portanto, ser mantidos sob supervisão rigorosa.

Efeitos ósseos

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película são um potente agente redutor de estrogênio. Mulheres com histórico de osteoporose e / ou fraturas, ou com risco aumentado de osteoporose, devem ter sua densidade mineral óssea formalmente avaliada antes do início do tratamento adjuvante e adjuvante prolongado e monitorada durante e após o tratamento com letrozol. O tratamento ou profilaxia para osteoporose deve ser iniciado conforme apropriado e cuidadosamente monitorado. No ajuste, um esquema de tratamento seqüencial (letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos) também pode ser considerado dependendo do perfil de segurança do paciente.

Outros avisos

A administração concomitante de Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película com tamoxifeno, outras terapias antiestrogênicas ou contendo estrogênio devem ser evitados, pois essas substâncias podem diminuir a ação farmacológica do letrozol.

Como os comprimidos contêm lactose, Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película não são recomendados para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

O metabolismo do letrozol é parcialmente mediado pelo CYP2A6 e CYP3A4. A cimetidina, um inibidor fraco e inespecífico das enzimas CYP450, não afetou as concentrações plasmáticas de letrozol. O efeito de inibidores potentes do CYP450 é desconhecido.

Até o momento, não existe experiência clínica no uso de Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película em combinação com estrogênios ou outros agentes anticâncer, exceto o tamoxifeno. O tamoxifeno, outras terapias anti-estrogênios ou contendo estrogênio podem diminuir a ação farmacológica do letrozol. Além disso, demonstrou-se que a administração concomitante de tamoxifeno com letrozol diminui substancialmente as concentrações plasmáticas de letrozol. A administração concomitante de letrozol com tamoxifeno, outros anti-estrogênios ou estrogênios deve ser evitada.

In vitro, o letrozol inibe as isoenzimas do citocromo P450 2A6 e, moderadamente, 2C19, mas a relevância clínica é desconhecida. Portanto, é indicado cuidado ao administrar letrozol concomitantemente com medicamentos cuja eliminação depende principalmente dessas isoenzimas e cujo índice terapêutico é estreito (por exemplo,. fenitoína, clopidogel).

Mulheres com status de perimenopausa ou potencial para engravidar

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película devem ser utilizados apenas em mulheres com um status pós-menopausa claramente estabelecido. Como há relatos de mulheres recuperando a função ovariana durante o tratamento com Letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película, apesar de um status pós-menopausa claro no início da terapia, o médico precisa discutir a contracepção adequada quando necessário.

Gravidez

Com base na experiência humana em que houve casos isolados de defeitos congênitos (fusão labial, genitália ambígua), o letrozol 2,5 mg comprimidos revestidos por película pode causar malformações congênitas quando administradas durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva.

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película são contra-indicados durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o letrozol e seus metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para os recém-nascidos / bebês não pode ser excluído.

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película são contra-indicados durante a amamentação.

Fertilidade

A ação farmacológica do letrozol é reduzir a produção de estrogênio por inibição da aromatase. Nas mulheres na pré-menopausa, a inibição da síntese de estrogênio leva a aumentos de feedback nos níveis de gonadotrofina (LH, FSH). Níveis aumentados de FSH, por sua vez, estimulam o crescimento folicular e podem induzir a ovulação.

Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película têm pouca influência na capacidade de dirigir e usar máquinas. Como fadiga e tontura foram observadas com o uso de Letrozol 2,5 mg, comprimidos revestidos por película e sonolência foram relatados de maneira incomum, recomenda-se cautela ao dirigir ou usar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

As frequências de reações adversas para o letrozol são baseadas principalmente em dados coletados em ensaios clínicos.

Até aproximadamente um terço dos pacientes tratados com Letrozol no cenário metastático e aproximadamente 80% dos pacientes no ambiente adjuvante, bem como no cenário adjuvante prolongado, apresentaram reações adversas. A maioria das reações adversas ocorreu durante as primeiras semanas de tratamento.

As reações adversas mais frequentemente relatadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da transpiração e náusea.

Reações adversas adicionais importantes que podem ocorrer com o letrozol são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou fraturas ósseas e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para essas reações adversas é descrita na Tabela 1.

Lista tabulada de reações adversas

As frequências de reações adversas para o letrozol são baseadas principalmente em dados coletados em ensaios clínicos.

As seguintes reações adversas a medicamentos, listadas na Tabela 1, foram relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização com Letrozol :

Quadro 1

As reações adversas são classificadas em títulos de frequência, o mais frequente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum> 10%, comum> 1% a <10%, incomum> 0,1% a <1%, raros> 0,01% a <0,1%, muito raro <0,01%, desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

¹Reações adversas a medicamentos relatadas apenas no cenário metastático

Algumas reações adversas foram relatadas com frequências notavelmente diferentes no cenário de tratamento adjuvante. As tabelas a seguir fornecem informações sobre diferenças significativas na monoterapia com letrozol versus tamoxifeno e na terapia de tratamento seqüencial com letrozol-tamoxifeno :

Tabela 2 Monoterapia adjuvante com letrozol versus monoterapia com tamoxifeno - eventos adversos com diferenças significativas

Tabela 3 Tratamento seqüencial versus Letrozol monotherpay - eventos adversos com diferenças significativas

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações adversas cardíacas

No cenário adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, foram relatados os seguintes eventos adversos para Letrozol e tamoxifeno, respectivamente (com duração média do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina que requer cirurgia (1,0% vs. 1,0%); insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório (2,1% vs. 1,9%).

No cenário adjuvante prolongado para Letrozol (duração média do tratamento em 5 anos) e placebo (duração média do tratamento em 3 anos), respectivamente: angina que requer cirurgia (0,8% vs. 0,6%); angina nova ou agravada (1,4% vs. 1,0%); infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); evento tromboembólico * (0,9% vs. 0,3%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório * (1,5% vs. 0,8%) foram relatados.

Os eventos marcados * foram estatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reações adversas esqueléticas

Para dados de segurança esquelética da configuração adjuvante, consulte a Tabela 2.

No cenário adjuvante prolongado, significativamente mais pacientes tratados com Letrozol apresentaram fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose, 12,2%) do que pacientes no braço placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o letrozol, em comparação com 3 anos para o placebo.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via Yellow Card Scheme; Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Foram relatados casos isolados de sobredosagem com letrozol.

Nenhum tratamento específico para sobredosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Pharmacotherapeutic group: Endocrine therapy. Hormone antagonist and related agents: aromatase inhibitor, ATC code: L02BG04.

Pharmacodynamic effects

The elimination of oestrogen-mediated growth stimulation is a prerequisite for tumour response in cases where the growth of tumour tissue depends on the presence of oestrogens and endocrine therapy is used. In postmenopausal women, oestrogens are mainly derived from the action of the aromatase enzyme, which converts adrenal androgens - primarily androstenedione and testosterone - to oestrone and oestradiol. The suppression of oestrogen biosynthesis in peripheral tissues and the cancer tissue itself can therefore be achieved by specifically inhibiting the aromatase enzyme.

Letrozole is a non-steroidal aromatase inhibitor. It inhibits the aromatase enzyme by competitively binding to the haem of the aromatase cytochrome P450, resulting in a reduction of oestrogen biosynthesis in all tissues where present.

In healthy postmenopausal women, single doses of 0.1 mg, 0.5 mg, and 2.5 mg letrozole suppress serum oestrone and oestradiol by 75%, 78% and 78% from baseline, respectively. Maximum suppression is achieved in 48-78 hours.

In postmenopausal patients with advanced breast cancer, daily doses of 0.1 to 5 mg suppressed plasma concentration of oestradiol, oestrone, and oestrone sulphate by 75-95% from baseline in all patients treated. With doses of 0.5 mg and higher, many values of oestrone and oestrone sulphate were below the limit of detection in the assays, indicating that higher oestrogen suppression is achieved with these doses. Oestrogen suppression was maintained throughout treatment in all these patients.

Letrozole is highly specific in inhibiting aromatase activity. Impairment of adrenal steroidogenesis has not been observed. No clinically relevant changes were found in the plasma concentrations of cortisol, aldosterone, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesterone, and ACTH or in plasma renin activity among postmenopausal patients treated with a daily dose of letrozole 0.1 to 5 mg. The ACTH stimulation test performed after 6 and 12 weeks of treatment with daily doses of 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, and 5 mg did not indicate any attenuation of aldosterone or cortisol production. Thus, glucocorticoid and mineralocorticoid supplementation is not necessary.

No changes were noted in plasma concentrations of androgens (androstenedione and testosterone) among healthy postmenopausal women after 0.1 mg, 0.5 mg, and 2.5 mg single doses of letrozole or in plasma concentrations of androstenedione among postmenopausal patients treated with daily doses of 0.1 mg to 5 mg, indicating that the blockade of oestrogen biosynthesis does not lead to accumulation of androgenic precursors. Plasma levels of LH and FSH are not affected by letrozole in patients, nor is thyroid function as evaluated by TSH, T4, and T3 uptake test.

Adjuvant treatment

Study BIG 1-98

BIG 1-98 was a multicentre, double-blind study in which over 8,000 postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer were randomised to one of the following treatments:

A. tamoxifen for 5 years; B. Letrozole for 5 years; C. tamoxifen for 2 years followed by Letrozole for 3 years; D. Letrozole for 2 years followed by tamoxifen for 3 years

The primary endpoint was disease-free survival (DFS); secondary efficacy endpoints were time to distant metastasis (TDM), distant disease-free survival (DDFS), overall survival (OS), systemic disease-free survival (SDFS), invasive contralateral breast cancer and time to breast cancer recurrence.

Efficacy results at a median follow-up of 26 and 60 months

Data in Table 4 reflect the results of the Primary Core Analysis (PCA) based on data from the monotherapy arms (A and B) and from the two switching arms (C and D) at a median treatment duration of 24 months and a median follow-up of 26 months and at a median treatment duration of 32 months and a median follow-up of 60 months.

The 5-year DFS rates were 84% for Letrozole and 81.4% for tamoxifen.

Table 4 Primary Core Analysis: Disease-free and overall survival, at a median follow-up of 26 months and at median follow-up of 60 months (ITT population)

HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval

¹ log rank test, stratified by randomisation option and use of chemotherapy (yes/no)

² DFS events: loco-regional recurrence, distant metastasis, invasive contralateral breast cancer, second (non-breast) primary malignancy, death from any cause without a prior cancer event.

Results at a median follow-up of 96 months (monotherapy arms only)

The Monotherapy Arms Analysis (MAA) long-term update of the efficacy of Letrozole monotherapy compared to tamoxifen monotherapy (median duration of adjuvant treatment: 5 years) is presented in Table 5.

Table 5 Monotherapy Arms Analysis: Disease-free and overall survival at a median follow-up of 96 months (ITT population)

Sequential Treatments Analysis (STA)

The Sequential Treatments Analysis (STA) addresses the second primary question of BIG 1-98, namely whether sequencing of tamoxifen and letrozole would be superior to monotherapy. There were no significant differences in DFS, OS, SDFS, or DDFS from switch with respect to monotherapy (Table 6).

Table 6 Sequential treatments analysis of disease-free survival with letrozole as initial endocrine agent (STA switch population)

¹ Protocol definition, including second non-breast primary malignancies, after switch / beyond two years

² Adjusted by chemotherapy use

There were no significant differences in DFS, OS, SDFS or DDFS in any of the STA from randomisation pairwise comparisons (Table 7).

Table 7 Sequential Treatments Analyses from randomisation (STA-R) of disease-free survival (ITT STA-R population)

Study D2407

Study D2407 is an open-label, randomised, multicentre post approval safety study designed to compare the effects of adjuvant treatment with letrozole and tamoxifen on bone mineral density (BMD) and serum lipid profiles. A total of 262 patients were assigned either letrozole for 5 years or tamoxifen for 2 years followed by letrozole for 3 years.

At 24 months there was a statistically significant difference in the primary end-point; the lumbar spine BMD (L2-L4) showed a median decrease of 4.1% for letrozole compared to a median increase of 0.3% for tamoxifen.

No patient with a normal BMD at baseline became osteoporotic during 2 years of treatment and only 1 patient with osteopenia at baseline (T score of -1.9) developed osteoporosis during the treatment period (assessment by central review).

The results for total hip BMD were similar to those for lumbar spine but less pronounced.

There was no significant difference between treatments in the rate of fractures - 15% in the letrozole arm, 17% in the tamoxifen arm.

Median total cholesterol levels in the tamoxifen arm were decreased by 16% after 6 months compared to baseline and this decrease was maintained at subsequent visits up to 24 months. In the letrozole arm, total cholesterol levels were relatively stable over time, giving a statistically significant difference in favour of tamoxifen at each time point.

Extended adjuvant treatment (MA-17)

In a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled study (MA-17), over 5,100 postmenopausal women with receptor-positive or unknown primary breast cancer who had completed adjuvant treatment with tamoxifen (4.5 to 6 years) were randomised to either Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets or placebo for 5 years.

The primary endpoint was disease-free survival, defined as the interval between randomisation and the earliest occurrence of loco-regional recurrence, distant metastasis, or contralateral breast cancer.

The first planned interim analysis at a median follow-up of around 28 months (25% of patients being followed up for at least 38 months), showed that Letrozole significantly reduced the risk of breast cancer recurrence by 42% compared with placebo (HR 0.58; 95% CI 0.45, 0.76; P=0.00003). The benefit in favour of letrozole was observed regardless of nodal status. There was no significant difference in overall survival: (Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets 51 deaths; placebo 62; HR 0.82; 95% CI 0.56, 1.19).

Consequently, after the first interim analysis the study was unblinded and continued in an open-label fashion and patients in the placebo arm were allowed to switch to Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets for up to 5 years. Over 60% of eligible patients (disease-free at unblinding) opted to switch to Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets. The final analysis included 1,551 women who switched from placebo to Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets at a median of 31 months (range 12 to 106 months) after completion of tamoxifen adjuvant therapy. Median duration for Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets after switch was 40 months.

The final analysis conducted at a median follow-up of 62 months confirmed the significant reduction in the risk of breast cancer recurrence with Letrozole 2.5 mg Film-coated tablets.

Table 8 Disease-free and overall survival (Modified ITT population)

In the MA-17 bone substudy in which concomitant calcium and vitamin D were given, greater decreases in BMD compared to baseline occurred with Letrozole compared with placebo. The only statistically significant difference occurred at 2 years and was in total hip BMD (letrozole median decrease of 3.8% vs placebo median decrease of 2.0%).

In the MA-17 lipid substudy there were no significant differences between letrozole and placebo in total cholesterol or in any lipid fraction.

In the updated quality of life substudy there were no significant differences between treatments in physical component summary score or mental component summary score, or in any domain score in the SF-36 scale. In the MENQOL scale, significantly more women in the Letrozole arm than in the placebo arm were most bothered (generally in the first year of treatment) by those symptoms deriving from oestrogen deprivation - hot flushes and vaginal dryness. The symptom that bothered most patients in both treatment arms was aching muscles, with a statistically significant difference in favour of placebo.

Neoadjuvant treatment

A double blind trial (P024) was conducted in 337 postmenopausal breast cancer patients randomly allocated either Letrozole 2.5 mg for 4 months or tamoxifen for 4 months. At baseline all patients had tumours stage T2-T4c, N0-2, M0, ER and/or PgR positive and none of the patients would have qualified for breast-conserving surgery. Based on clinical assessment there were 55% objective responses in the Letrozole arm versus 36% for the tamoxifen arm (P<0.001). This finding was consistently confirmed by ultrasound (Letrozole 35% vs tamoxifen 25%, P=0.04) and mammography (Letrozole 34% vs tamoxifen 16%, P<0.001). In total 45% of patients in the Letrozole group versus 35% of patients in the tamoxifen group (P=0.02) underwent breast-conserving therapy). During the 4-month pre-operative treatment period, 12% of patients treated with Letrozole and 17% of patients treated with tamoxifen had disease progression on clinical assessment.

First-line treatment:

One controlled double-blind trial was conducted comparing Letrozole (letrozole) 2.5 mg to tamoxifen 20 mg as first-line therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer. In 907 women, letrozole was superior to tamoxifen in time to progression (primary endpoint) and in overall objective response, time to treatment failure and clinical benefit.

The results are summarized in Table 9:

Table 9 Results at a median follow-up of 32 months

Time to progression was significantly longer, and response rate significantly higher for letrozole irrespective of whether adjuvant anti-oestrogen therapy had been given or not. Time to progression was significantly longer for letrozole irrespective of dominant site of disease. Median time to progression was 12.1 months for Letrozole and 6.4 months for tamoxifen in patients with soft tissue disease only and median 8.3 months for Letrozole and 4.6 months for tamoxifen in patients with visceral metastases.

Study design allowed patients to cross over upon progression to the other therapy or discontinue from the study. Approximately 50% of patients crossed over to the opposite treatment arm and crossover was virtually completed by 36 months. The median time to crossover was 17 months (Letrozole to tamoxifen) and 13 months (tamoxifen toLetrozole).

Letrozole treatment in the first-line therapy of advanced breast cancer resulted in a median overall survival of 34 months compared with 30 months for tamoxifen (logrank test P=0.53, not significant). The absence of an advantage for Letrozole on overall survival could be explained by the crossover design of the study.

Second-line treatment:

Two well-controlled clinical trials were conducted comparing two letrozole doses (0.5 mg and 2.5 mg) to megestrol acetate and to aminoglutethimide, respectively, in postmenopausal women with advanced breast cancer previously treated with anti-oestrogens.

Time to progression was not significantly different between letrozole 2.5 mg and megestrol acetate (P=0.07). Statistically significant differences were observed in favour of letrozole 2.5 mg compared to megestrol acetate in overall objective tumour response rate (24% vs 16%, P=0.04), and in time to treatment failure (P=0.04). Overall survival was not significantly different between the 2 arms (P=0.2).

In the second study, the response rate was not significantly different between letrozole 2.5 mg and aminoglutethimide (P=0.06). Letrozole 2.5 mg was statistically superior to aminoglutethimide for time to progression (P=0.008), time to treatment failure (P=0.003) and overall survival (P=0.002).

Male breast cancer

Use of Letrozole in men with breast cancer has not been studied.

Absorção

O letrozol é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). Os alimentos diminuem ligeiramente a taxa de absorção (mediana t_máx 1 hora em jejum versus 2 horas alimentadas; e média C_máx 129 ± 20,3 nmol / litro em jejum versus 98,7 ± 18,6 nmol / litro alimentado), mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O efeito menor na taxa de absorção não é considerado de relevância clínica e, portanto, o letrozol pode ser tomado sem levar em consideração as refeições.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas do letrozol é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é cerca de 80% da do plasma. Após administração de 2,5 mg ¹⁴Letrozol marcado com C, aproximadamente 82% da radioatividade no plasma era composto inalterado. A exposição sistêmica aos metabólitos é, portanto, baixa. O letrozol é distribuído rápida e extensivamente aos tecidos. Seu volume aparente de distribuição no estado estacionário é de cerca de 1,87 ± 0,47 l / kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabólito de carbinol farmacologicamente inativo é a principal via de eliminação do letrozol (CL_m = 2,1 l / h), mas é relativamente lento quando comparado ao fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l / h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 eram capazes de converter letrozol nesse metabolito. A formação de metabólitos menores não identificados e a excreção renal e fecal direta desempenham apenas um papel menor na eliminação geral do letrozol. Dentro de 2 semanas após a administração de 2,5 mg ¹⁴Letrozol marcado com C para voluntários saudáveis na pós-menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioatividade recuperada na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronido do metabolito do carbinol, cerca de 9% a dois metabólitos não identificados e 6% ao letrozol inalterado.

Eliminação

A aparente meia-vida de eliminação terminal no plasma é de cerca de 2 dias. Após administração diária de 2,5 mg, os níveis de estado estacionário são atingidos dentro de 2 a 6 semanas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações medidas após uma dose única de 2,5 mg, enquanto são 1,5 a 2 vezes superiores aos valores em estado estacionário previstos nas concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na farmacocinética do letrozol após administração diária de 2,5 mg. Como os níveis de estado estacionário são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que não ocorre acúmulo contínuo de letrozol.

Populações especiais

Idoso

A idade não teve efeito na farmacocinética do letrozol.

Compromisso renal

Num estudo que envolveu 19 voluntários com graus variados de função renal (depuração da creatinina 24 horas 9-116 ml / min), não foi encontrado efeito na farmacocinética do letrozol após uma dose única de 2,5 mg. Além do estudo acima, que avaliou a influência da insuficiência renal no letrozol, foi realizada uma análise covariada nos dados de dois estudos principais (Estudo AR / BC2 e Estudo AR / BC3). Depuração calculada da creatinina (CLcr) [Faixa de estudo AR / BC2: 19 a 187 mL / min; O intervalo AR / BC3 do estudo: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos do plasma de letrozol no estado estacionário (Cmin). Além disso, os dados do Estudo AR / BC2 e do Estudo AR / BC3 no câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram evidências de um efeito adverso do letrozol no CLcr ou de um comprometimento da função renal.

Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal (CLcr> 10 mL / min). Pouca informação está disponível em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <10 mL / min).

Compromisso hepático

Num estudo semelhante envolvendo indivíduos com graus variados de função hepática, os valores médios da AUC dos voluntários com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) foram 37% superiores aos dos indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado nos indivíduos sem função prejudicada . Num estudo que comparou a farmacocinética do letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose hepática e compromisso hepático grave (Child-Pugh C) com os de voluntários saudáveis (N = 8), AUC e t_1/2 aumentou 95 e 187%, respectivamente. Assim, Letrozol 2,5 mg Os comprimidos revestidos por película devem ser administrados com cautela em pacientes com insuficiência hepática grave e após consideração do risco / benefício em cada paciente.

In a variety of preclinical safety studies conducted in standard animal species, there was no evidence of systemic or target organ toxicity.

Letrozole showed a low degree of acute toxicity in rodents exposed up to 2000 mg/kg. In dogs letrozole caused signs of moderate toxicity at 100 mg/kg.

In repeated-dose toxicity studies in rats and dogs up to 12 months, the main findings observed can be attributed to the pharmacological action of the compound. The no-adverse-effect level was 0.3 mg/kg in both species.

Oral administration of letrozole to female rats resulted in decreases in mating and pregnancy ratios and increases in pre-implantation loss.

Both in vitro and in vivo investigations on letrozole's mutagenic potential revealed no indications of any genotoxicity.

In a 104-week rat carcinogenicity study, no treatment-related tumours were noted in male rats. In female rats, a reduced incidence of benign and malignant mammary tumours at all the doses of letrozole was found.

In a 104-week mouse carcinogenicity study, no treatment-related tumors were noted in male mice. In female mice, a generally dose-related increase in the incidence of benign ovarian granulosa theca cell tumors was observed at all doses of letrozole tested. These tumors were considered to be related to the pharmacological inhibition of estrogen synthesis and may be due to increased LH resulting from the decrease in circulating estrogen.

Letrozole was embryotoxic and foetotoxic in pregnant rats and rabbits following oral administration at clinically relevant doses. In rats that had live foetuses, there was an increase in the incidence of foetal malformations including domed head and cervical/centrum vertebral fusion. An increased incidence of foetal malformations was not seen in the rabbit. It is not known whether this was an indirect consequence of the pharmacological properties (inhibition of oestrogen biosynthesis) or a direct drug effect.

Preclinical observations were confined to those associated with the recognised pharmacological action, which is the only safety concern for human use derived from animal studies.

Comprimidos principais:

lactose monohidratada

croscarmelose sódica

povidona

sílica coloidal anidra

estearato de magnésio.

Revestimento do comprimido:

hipromelose

óxido de ferro, amarelo

dióxido de titânio

macrogols

talco

Não aplicável.

36 meses.

This medicinal product does not require any special storage conditions.

Aluminium/Aluminium blister packs and PVC/PE/PVDC/aluminium blister packs.

Pack sizes: 10, 14, 28, 30, 90, 98 or 100 film-coated tablets.

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