Accord Letrozole

- Tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce com receptor hormonal positivo.

- Tratamento adjuvante feriado feriado prolongado fazer cancro da mama invasivo hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas que tenham recebido terapêutica adjuvante padrão prévia de tamoxifeno durante 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado

- Cancro da mama avançado após recidiva uo progressão da doença em mulheres com estado endócrino pós-menopáusico singular uo artificialmente induzido, que tenham sido previamente tratadas com anti-estrogénios.

- Tratamento Neo-adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, cancro da mama HER-2 negativo em que a quimioterapia não é adequada e não está indicada cirurgia imediata.

A eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama negativo para os receptores hormonais.

- Tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce com receptor hormonal positivo.

- Tratamento adjuvante feriado feriado prolongado fazer cancro da mama invasivo hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas que tenham recebido terapêutica adjuvante padrão prévia de tamoxifeno durante 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com-cancro da mama avançado dependente.

- Cancro da mama avançado após recidiva uo progressão da doença em mulheres com estado endócrino pós-menopáusico singular uo artificialmente induzido, que tenham sido previamente tratadas com anti-estrogénios.

- Tratamento Neo-adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, cancro da mama HER-2 negativo em que a quimioterapia não é adequada e não está indicada cirurgia imediata.

A eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama negativo para os receptores hormonais.

Posologia

Adultos e doentes Ido

A dose recomendada de letrozol Accord é de 2, 5 mg uma vez por dia. Não é necessário apenas a dose em dias úteis.

Em dias com cancro da mama avançado ou metastático, o tratamento com Letrozol Accord deve continuar até ser evidente a progresso tumoral.

No contexto adjuvante e adjuvante alargado, o tratamento com Letrozol Acordo deve continuar durante 5 anos ou até ocorrer uma recaída tumoral, consoante o que ocorrer primeiro.

Nenhum ajuste adjuvante pode também ser considerado um esquema de tratamento sequencial (2 anos de acordo com Letrozol seguido de 3 anos de tamoxifeno).

No ambiente neoadjuvante, o tratamento com Letrozol Accord pode ser continuado durante 4 a 8 meses, de modo a estabelecer uma redução óptima do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Letrozol Accord deve ser interpretado e a cirurgia programada e/ou outras operações de tratamento discutidas com o doente.

População pediátrica

Accord Letrozol não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia do letrozol Accord em críticas e adolescentes com idosa até 17 anos não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados e não podem ser feitas recomendações sobre a posologia.

Compromisso Renal

Não é necessário apenas posológico do letrozol Accord em doentes com dificuldade renal com depuração da creatinina >10 ml / min. Dados insuficientes disponibileis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min.

Hepatica

Não é necessário apenas posológico do letrozol Accord em dias com insinuação hepática a moderada (Child-Pugh A ou B). Os dados disponíveis para doentes com compromisso hepático grave são insuficientes. Os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c) necessitam de uma vigilância apertada.

Modo de administração

Accord Letrozol deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o dia se lembrar. No entanto, se gasta apenas na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o doente deve voltar ao seu sistema posológico regular. Como as Doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias superiores à dose recomendada de 2, 5 mg, observou-se uma proporcionalidade excessiva na exposição sistémica.

Posologia

Doentes adultos e idososososoconstellation name (optional)))

A dose recomendada de letrozol Accord é de 2, 5 mg uma vez por dia. Não é necessário apenas a dose em dias úteis.

Em dias com cancro da mama avançado ou metastático, o tratamento com Letrozol Accord deve continuar até ser evidente a progresso tumoral.

No contexto adjuvante e adjuvante alargado, o tratamento com Letrozol Acordo deve continuar durante 5 anos ou até ocorrer uma recaída tumoral, consoante o que ocorrer primeiro.

No ajuste adjuvante pode tambor ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos).

No ambiente neoadjuvante, o tratamento com Letrozol Accord pode ser continuado durante 4 a 8 meses, de modo a estabelecer uma redução óptima do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Letrozol Accord deve ser interpretado e a cirurgia programada e/ou outras operações de tratamento discutidas com o doente.

População pediátrica

Accord Letrozol não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes. A segurança e eficácia do letrozol Accord em críticas e adolescentes com idosa até 17 anos não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados e não podem ser feitas recomendações sobre a posologia.

Compromisso Renal

Não é necessário apenas posológico do letrozol Accord em doentes com dificuldade renal com depuração da creatinina >10 ml / min. Dados insuficientes disponibileis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min.

Hepatica

Não é necessário apenas posológico do letrozol Accord em dias com insinuação hepática a moderada (Child-Pugh A ou B). Os dados disponíveis para doentes com compromisso hepático grave são insuficientes. Os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c) necessitam de uma vigilância apertada.

Modo de administração

Accord Letrozol deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o dia se lembrar. No entanto, se gasta apenas na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o doente deve voltar ao seu sistema posológico regular. Como as Doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias superiores à dose recomendada de 2, 5 mg, observou-se uma proporcionalidade excessiva na exposição sistémica.

- Estado endócrino na pré-menopausa

- Gravidez.

- Amamentacao

-

- Estado endócrino na pré-menopausa

- Gravidez.

- Amamentacao

Estado da menopausa

Em doentes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormona luteinizante (LH), uma hormona folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com Letrozol Acordo. Apenas as mulheres com estatuto endócrino pós-menopáusico devem receber Letrozol de acordo.

Compromisso Renal

O letrozol Accord não foi investigado num número suficiente de doentes com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min. O risco / benefício potencial para estes dois devem ser cuidadosamente considerados antes da administração de letrozol Accord.

Hepatica

Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c), a exposição estatística e um terminal semi-vida aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Estes doentes devem, portanto, ser mantidos sob estrela vigilante.

Efeitos

A Letrozol Accord é um potencial agente redutor dos estrogénios. As mulheres com história de osteoporose e/ou fracturas, ou com maior risco de osteoporose, devem ser formalmente avaliadas a sua densidade mineral óssea antes do início fazer tratamento com adjuvante e adjuvante feriado feriado prolongado e monitorizadas durante e após o tratamento com Letrozol Acordo. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser alterados de forma adequada e devidamente monitorados. Nenhum ajuste adjuvante pode também ser considerado um esquema de tratamento sequencial (2 anos de letrozol de acordo seguido de 3 anos de tamoxifeno), dependendo do perfil de segurança do doente

Outras campanhas publicitárias

A co-administração de letrozol Accord com tamoxifeno deve ser evitada, uma vez que estas inferiores podem diminuir a acção farmacológica da Letrozol Accord.

Como os comprimidos contêm lactose, o letrozol Accord não é recomendado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glucose-galactose.

Estado da menopausa

Em doentes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormona luteinizante (LH), uma hormona folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com Letrozol Acordo. Apenas as mulheres com estatuto endócrino pós-menopáusico devem receber Letrozol de acordo.

Compromisso Renal

O letrozol Accord não foi investigado num número suficiente de doentes com uma depuração da creatinina inferior a 10 ml/min. O risco / benefício potencial para estes dois devem ser cuidadosamente considerados antes da administração de letrozol Accord.

Hepatica

Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c), a exposição estatística e um terminal semi-vida aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Estes doentes devem, portanto, ser mantidos sob estrela vigilante.

Efeitos

A Letrozol Accord é um potencial agente redutor dos estrogénios. As mulheres com história de osteoporose e/ou fracturas, ou com maior risco de osteoporose, devem ser formalmente avaliadas a sua densidade mineral óssea antes do início fazer tratamento com adjuvante e adjuvante feriado feriado prolongado e monitorizadas durante e após o tratamento com Letrozol. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser alterados de forma adequada e devidamente monitorados. Nenhum ajuste adjuvante, pode também ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Letrozol de 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos), dependendo do perfil de segurança do doente

Outras campanhas publicitárias

A co-administração de letrozol Accord com tamoxifeno deve ser evitada, uma vez que estas inferiores podem diminuir a acção farmacológica do letrozol.

Como os comprimidos contêm lactose, o letrozol Accord não é recomendado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glucose-galactose.

Resumo do perfil de segurança

A frequência das reacções adversas ao Letrozol Accord baseia-se essencial nos dados recolhidos em ensaios clínicos.

Até aproximadamente um terço dos doentes tratados com Letrozol Acordo nenhum ambiente metastático e aproximadamente 80% dos doentes no contexto adjuvante, bem como no contexto adjuvante alargado, apresentaram reacções adversas. A maioria das reacções adversas conhecas durante as primeiras semanas de tratamento.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas.

Como reacções adversas adicionais importantes que podem ocorrer com Letrozol Acordo são: complicações ósseas tais como osteoporose e/ou fracturas ósseas e expectativas # cardiovasculares (incluindo expectativas # cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para estas reacções adversas está descrita na Tabela 1.

Lista Tabela de reacções adversas

A frequência das reacções adversas ao Letrozol Accord baseia-se essencial nos dados recolhidos em ensaios clínicos.

Como seguintes reacções adversas medicamentosas, listadas na Tabela 1, foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós - comercialização com Letrozol Acordo:

Quadro 1

Como reacções adversas estão classificadas nas rubricas de frequência, os mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum ( >1/10), comum ( >1/100,< 1/10), incomum ( >1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

¹ Reacções adversas medicamentosas notificadas apenas em ambiente metastático

Algumas reacções adversas foram notificadas com frequência não afectando diferenças no tratamento adjuvante. Os quadros seguintes forneciam informação sobre diferenças significativas significa no tratamento sequencial do letrozol Accord versus Tamoxifeno em monoterápia e no tratamento sequencial do letrozol-tamoxifeno Accord:

Quadro 2

Quadro 3 Tratamento Sequencial versus Letrozol Accord monoterápia-acontecimentosúncios com diferenças significativas

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Reacções adversas cardíacas

Em adjuvante definição, além de os dados apresentados na Tabela 2, os seguintes eventos adversos foram relatados de Acordo Letrozole e tamoxifeno, respectivamente (em mediana de tratamento de duração de 60 meses, acrescida de 30 dias): uma angina que necessitam de cirurgia (1.0% vs. 1.0%), insuficiência cardíaca (1.1% em relação a 0,6%), hipertensão (5,6% frente de 5,7%), acidente vascular cerebral/acidente isquémico transitório (de 2,1% vs. 1,9%).

Não estendida adjuvante definição de Acordo Letrozole (duração mediana de tratamento de 5 anos) e placebo (duração mediana de tratamento de 3 anos), respectivamente: a angina que necessitam de cirurgia (de 0,8% em relação a 0,6%), novos uo agravamento de angina (1,4% vs. 1.0%), infarto fazer miocárdio (1.0% vs. 0,7%), o evento tromboembólico* (0.9% vs. 0,3%), o avc/acidente isquémico transitório* (1,5% vs. 0,8%) que foram relatados.

Os contactos marcados * foramestatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reacções adversas ao esqueleto

Para os dados de segurança química do adjuvante, consulta a Tabela 2.

Não estendida adjuvante definição, significativamente mais pacientes tratados com Acordo Letrozole experientes fratura óssea uo osteoporose, fraturas ósseas, de 10,4% e a osteoporose, sendo que 12,2%) do que os pacientes no grupo placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o letrozol Accord, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a relatar qualquer suspeição de leituras adversas através do sistema de cartão Amarelo, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

A frequência das reacções adversas ao Letrozol Accord baseia-se essencial nos dados recolhidos em ensaios clínicos.

Até aproximadamente um terço dos doentes tratados com Letrozol Acordo nenhum ambiente metastático e aproximadamente 80% dos doentes no contexto adjuvante, bem como no contexto adjuvante alargado, apresentaram reacções adversas. A maioria das reacções adversas conhecas durante as primeiras semanas de tratamento.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas.

Como reacções adversas adicionais importantes que podem ocorrer com Letrozol Acordo são: complicações ósseas tais como osteoporose e/ou fracturas ósseas e expectativas # cardiovasculares (incluindo expectativas # cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para estas reacções adversas está descrita na Tabela 1.

Lista Tabela de reacções adversas

A frequência das reacções adversas ao Letrozol Accord baseia-se essencial nos dados recolhidos em ensaios clínicos.

Como seguintes reacções adversas medicamentosas, listadas na Tabela 1, foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização com Letrozol Acordo:

Quadro 1

Como reacções adversas estão classificadas nas rubricas de frequência, os mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

¹ Reacções adversas medicamentosas notificadas apenas em ambiente metastático

Algumas reacções adversas foram notificadas com frequência não afectando diferenças no tratamento adjuvante. Os quadros seguintes forneciam informação sobre diferenças significativas significa no tratamento sequencial do letrozol Accord versus Tamoxifeno em monoterápia e no tratamento sequencial do letrozol-tamoxifeno Accord:

Quadro 2

Quadro 3 Tratamento Sequencial versus Letrozol Accord monoterápia-acontecimentosúncios com diferenças significativas

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Reacções adversas cardíacas

Em adjuvante definição, além de os dados apresentados na Tabela 2, os seguintes eventos adversos foram relatados de Acordo Letrozole e tamoxifeno, respectivamente (em mediana de tratamento de duração de 60 meses, acrescida de 30 dias): uma angina que necessitam de cirurgia (1.0% vs. 1.0%), insuficiência cardíaca (1.1% em relação a 0,6%), hipertensão (5,6% frente de 5,7%), acidente vascular cerebral/acidente isquémico transitório (de 2,1% vs. 1,9%).

Não estendida adjuvante definição de Acordo Letrozole (duração mediana de tratamento de 5 anos) e placebo (duração mediana de tratamento de 3 anos), respectivamente: a angina que necessitam de cirurgia (de 0,8% em relação a 0,6%), novos uo agravamento de angina (1,4% vs. 1.0%), infarto fazer miocárdio (1.0% vs. 0,7%), o evento tromboembólico* (0.9% vs. 0,3%), o avc/acidente isquémico transitório* (1,5% vs. 0,8%) que foram relatados.

Os contactos marcados * foramestatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reacções adversas ao esqueleto

Para os dados de segurança química do adjuvante, consulta a Tabela 2.

Não estendida adjuvante definição, significativamente mais pacientes tratados com Acordo Letrozole experientes fratura óssea uo osteoporose, fraturas ósseas, de 10,4% e a osteoporose, sendo que 12,2%) do que os pacientes no grupo placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o letrozol Accord, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.

Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Letrozol Accord.

Não se verifica um tratamento específico para a sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e de apoio.

Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Letrozol Accord.

Não se verifica um tratamento específico para a sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e de apoio.

Grupo farmacêutico: terapêutica endócrina. Antagonistas das hormonas e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Efeitos farmacodinâmicos

Uma eliminação da estimulação fazer crescimento mediada pelo estrogénio é um pré-requisito para uma resposta tumoral nos casos em que o crescimento não tecido tumoral depende da presença de estrogénios e é utilizada terapêutica endócrina. Nas mulheres pós - menopáusicas, os estrogénios são principalmente derivados da acção da enzima aromatase, que converte androgénios adrenais - principalmente androstenediona e testosterona-em estroona e estradiol. A supressão da biossíntese fazer estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.

O letrozol Accord é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase ligando-se competitivamente ao hemo do citocromo aromatase P450, resultando numa redução da biodiversidade do estrogénio em todos os tecidos onde presente.

Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0, 1 mg, 0, 5 mg e 2, 5 mg de letrozol de acordo suprimem o estrona e estradiol séricos em 75% -78% e 78%, respectivamente, a partir dos valores basais. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0, 1 mg a 5 mg suprimiram uma concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95%, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0, 5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é atingida uma maior supressão de estrogénios com estas doses. A supressão de estrogénios manteve-se durante todo o tratamento em todos estes doentes.

O letrozol Accord é extremamente específico na importação da actividade da aromatase. Não foi observada diminuição da esteroidogénese adrenal. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na actividade da renina plasmática entre os doentes pós-menopáusicos tratados com uma dose diária de letrozol 0.1 mg a 5 mg. O teste de estimativa ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg não indicam qualquer redução da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, não é necessário um suplemento glucocorticóide e mineralocorticóide.

Não foram notadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) entre saudáveis na pós-menopausa as mulheres depois de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de doses individuais de Acordo Letrozole ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre os pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não levar ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados pelo Letrozol Acordo em doentes, nem a função da tiróide é avaliada pelo teste de captação da TSH, T4 e T3.

Tratamento adjuvante

= =Ligações externas = =

O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, em dupla ocultação, no qual mais de 8 000 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama positivo para receptores hormonais foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos::

A. tamoxifeno por 5 anos, B. de Acordo Letrozole por 5 anos, C. tamoxifeno por 2 anos, seguido de Acordo Letrozole por 3 anos, D. de Acordo Letrozole por 2 anos, seguido de tamoxifeno por 3 anos.

O objectivo primário foi a sobrevivência livre de doença (DFS), os objectivos secundários de eficácia foram o tempo até metástases distantes (TDM), uma sobrevivência livre de doença distância (DDFS), uma sobrevivência global (OS), uma sobrevivência livre de doença sistémica (SDFS), o cancro da mama invasivo contralateral e o tempo até à recorrência fazer cancro da mama.

Resultados de eficácia num seguimento médio de 26 e 60 meses

Os dados da tabela 4 reflectem os resultados da análise principal Primária (APC) com base nos dados dos braços de monoterapia (a e B) e dos dois braços de comutação (C E D) com uma duração mediana de tratamento de 24 meses e um seguimento mediano de 26 meses e com uma duração mediana de tratamento de 32 meses e de um seguimento mediano de 60 meses.

As taxas de DFS de 5 anos foram de 84% para o letrozol Accord e 81,4% para o tamoxifeno.

Tabela 4 Análise principais: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, com um seguimento mediano de 26 meses e com um seguimento mediano de 60 meses (população ITT))

HR = taxa de risco, IC = intervalo de confiança

¹ Teste Log rank, estratificado por opção de aleatorização e utilização de quimioterápia (sim / não)

² Expectativas # DFS: recorrência local-regional, metástase distante, cancro da mama invasivo contralateral, segunda malignidade primária(não-mamária), morte por qualquer causa sem ocorrência prévia de cancro.

Resultados num seguimento médio de 96 meses (apenas braços em monoterápia))

Uma análise dos braços em monoterapia (MAA), uma actualização de um longo prazo da eficácia fazer letrozol de acordo em monoterapia, em comparação com Tamoxifeno em monoterapia (duração mediana fazer tratamento adjuvante: 5 anos), é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5 Análise dos braços em monoterapia: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global após um período mediano de seguimento de 96 meses (população ITT))

¹ Teste Log rank, estratificado por opção de aleatorização e utilização de quimioterápia (sim / não)

² Expectativas # DFS: recorrência local-regional, metástase distante, cancro da mama invasivo contralateral, segunda malignidade primária (não-mamária), morte por qualquer causa sem ocorrência prévia de cancro.

³ Observações no braço de tamoxifeno censuradas à data da mudança selectiva para o letrozol Accord

Análise de tratamentos sequenciais (STA ))

A análise sequencial de tratamentos (STA) aborda a segunda questão primitiva de BIG 1-98, ou seja, se a sequência do tamoxifeno e Letrozol Accord seria superior à monoterápia. Não houve diferenças significativas nos DFS, OS, SDF ou DDF desde switch em relação à monoterápia (Quadro 6).

Tabela 6 tratados subsequentes análise da evolução livre de doença com Letrozol Accord como agência endócrino inicial)

¹ Definição do protocolo, incluindo a segunda neoplasia primária não-mamária, após mudança / para além de dois anos

² Justiça da dose por via de quimioterápia

Não há diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STA a partir de comparações aleatórias emparelhadas (Quadro 7).

Quadro 7 análises sequenciais de tratamentos a partir da aleatorização (STA-R) da sobrevivência livre de doença (população ITT STA-R))

Estudo D2407

O estudo D2407 é um estudo de segurança aberto, aleatorizado, multicêntrico, pós-aprovação, concebido para comparar os efeitos fazer tratamento adjuvante com Letrozol e tamoxifeno de acordo na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Um total de 262 doentes receberam Letrozol Accord durante 5 anos ou tamoxifeno durante 2 anos, seguido de letrozol Accord durante 3 anos.

Aos 24 meses verificou-se uma diferença estatisticamente significativa sem ponto final primário, a DMO da coluna lombar (L2-L4) demonstrou uma diminuição mediana de 4, 1% para o letrozol de acordo, em comparação com um aumento médio de 0, 3% para o tamoxifeno.

Nenhum doente com uma DMO normal no início fazer tratamento se tornou osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 doente com osteopenia no início fazer tratamento (pontuação T de 1, 9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados da DMO total da anca foram semelhantes aos da colônia lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fraturas - 15% no braço de letrozol Accord, 17% no braço de tamoxifeno.

Os níveis médios de colesterol total não é braço de tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com os valores basais, tendo esta diminuição sido mantida nas visitas subsequentes até 24 meses. No braço de letrozol Accord, os níveis de colesterol total poram relativamente estáveis ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada momento.

Tratamento adjuvante alargado (MA-17))

Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário, positivo para receptores uo desconhecido, que completaram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4, 5 a 6 anos) foram randomizadas para Letrozol de acordo uo placebo durante 5 anos.

O objectivo primordial foi a sobrevivência sem prejuízo, definido como o valor entre a concessão e a execução mais precisos de recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

O primeiro planejado análise preliminar em um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (25% dos pacientes foram seguidos por pelo menos 38 meses), mostrou que de Acordo Letrozole reduziu significativamente o risco de câncer de mama recorrência de 42% em comparação com o placebo (HR 0.58, IC 95% 0.45, 0.76, P=0.00003). O beneficio a favor do Accord Letrozol foi observado independente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevivência global: (Letrozol 51 mortes, placebo 62, HR 0, 82, IC 95% 0, 56, 1, 19).

Consequentemente, após uma primeira análise interina, o estudo não foi incluído / a / a e continuou de forma aberta e os doentes no grupo placebo foram autorizados a mudar para o tratamento com Letrozol durante um período máximo de 5 anos. Mais de 60% dos doentes elegeis (sem doença na dissociação) optaram por mudar para o letrozol de acordo. A análise final inclui 1. 551 mulheres que mudaram do placebo para o letrozol Accord num período mediano de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapêutica adjuvante do tamoxifeno. A duração média do letrozol do Acordo após a mudança foi de 40 meses.

A análise final realizada num sistema médio de 62 meses confirma a redução significativa do risco de recorrência do cancro da mama com Letrozol Accord.

Quadro 8 sobrevivência livre de força e sobrevivência global (populaçãoitt alterada)))

HR = taxa de risco, IC = intervalo de confiança

^1. Quando o estudo não foi incluído / a / a em 2003, 1551 doentes no grupo aleatorizado, placebo (60% dos que eram elegíveis para mudar, ou seja, que estavam sem doença) mudaram para Letrozol de acordo, em mediana de 31 meses após a aleatorização. As análises aqui apresentadas ignoram o Cruzeiro selectivo.

^2. Estratificado por receptor do estado, Estado nodal e quimioterápia adjuvante anterior.

^3. Definição Protocolar de contactos de sobrevivência livres de doença: recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

^4. Análise exploratória, censurando os tempos de seguimento à data do comutador (se ocorreu) no braço do placebo.

^5. Seguimento mediano de 62 meses.

^6. Mediana do seguimento até à mudança (se ocorreu) 37 meses

Sem sub-estudo ósseo MA-17, no qual foram administrados concomitantemente cálcio e vitamina D, ocorreram diminuições maiores da DMO em comparação com os valores basais, em comparação com o letrozol Acordo, comparativamente com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO total da anca (diminuição mediana fazer letrozol de acordo de 3, 8% vs diminuição mediana fazer placebo de 2, 0%).

No sub-estudo dos indicadores MA-17 não houve diferenças significativas entre o letrozol de acordo e o placebo no colesterol total ou em qualquer fraccionamento lipídica.

Sem sub-estudo da qualidade de vida atualizado não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação de resumo de componentes físicos uo pontuação de resumo de componentes mentais, ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala de MENQOL, significativamente mais mulheres sem braço de letrozol fazer Acordo do que nenhum braço placebo foram mais incomodadas (geralmente sem primeiro ano de tratamento) por esses sintomas derivados da privação de estrogénios - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que fomoou a maioria dos pacientes em ambos os braços de tratamento foi dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo

Tratamento neoadjuvante

Foi realizado um ensaio em dupla ocultação (P024) em 337 doentes com cancro da mama pós-menopáusico distribuídos aleatoriamente, quer Letrozol 2, 5 mg de acordo durante 4 meses, quer tamoxifeno durante 4 meses. No início, todos os doentes apresentavam tumores em Estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhum dos doentes teria qualificado para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, registaram-se 55% de respostas objectivos no braço de letrozol Accord versus 36% no braço de tamoxifeno (P<0.001). Este resultado foi consistentemente confirmado por ecografia (acordo Letrozol 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0, 04) e mamografia (Letrozol Accord 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). No total, 45% dos doentes no grupo do Accord Letrozol versus 35% dos doentes no grupo do tamoxifeno (P= 0, 02) foram submetidas a uma terapia de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos doentes tratados com Letrozol Acordo e 17% dos doentes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Um ensaio controlado em dupla ocultação foi conduzido comparando o letrozol 2, 5 mg de acordo com o tamoxifeno, 20 mg como terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol Acordo foi superior ao tamoxifeno no tempo até à progressão (objectivo primário) e na resposta objectiva global, tempo até à falência fazer tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos no quadro 9:

A tabela 9 resultado num seguimento médio de 32 meses

O tempo até à progressão foi significativamente mais longo, e uma taxa de resposta significativamente mais elevada para a Letrozol de acordo, empregatício de ter sido uo não administrada terapêutica adjuvante anti-estrogénio. O tempo até à progressão foi significativamente mais longo para o letrozol Accord, independente do local soberano da época. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses, de Acordo Letrozole e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com tecido macio doença só e mediana de 8,3 meses, de Acordo Letrozole e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitido que os doentes transitassem após progresso para a outra terapeutica ou interessante o estudo. Aproximadamente 50% dos doentes submetidos para o braço de tratamento oposto e o Cruzeiro foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo mediano para o Cruzeiro foi de 17 meses (Letrozol Accord para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para Letrozol Accord).

O tratamento com Letrozol de acordo na terapêutica de primeira linha do cancro da mama avançado resultou numa sobrevida global mediana de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P=0, 53, Não significativo). A ausência de uma vantagem para o letrozol Accord na sobrevivência global poder ser explicada pelo desenho cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos controlados foram conduzidos comparando dois Acordo Letrozole doses (0,5 mg e 2,5 mg) de acetato de megestrol e aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, previamente tratados com anti-estrógenos.

O tempo até à progressão não foi significativamente diferente entre a Letrozol 2, 5 mg de acordo e o acetato de megestrol. (P=0.07). Foram observadas diferenças estatisticamente significativas a favor da Letrozol Acordo, 2, 5 mg em comparação com o acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objectiva global (24% vs 16%, P=0, 04), e no tempo até à falha do tratamento (P=0.04). A sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os 2 braços. (P=0.2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg de acordo e a aminoglutetimida (P=0.06). 2, 5 mg de letrozol Accord foi estatisticamente superior à aminoglutetimida durante o tempo até à progressão (P= 0, 008), tempo até à falha do tratamento (P=0, 003) e sobrevivência global (P=0.002).

Cancro da mama masculino

O uso de letrozol Accord em homens com cancro da mama não foi julgado.

Grupo farmacêutico: terapêutica endócrina. Antagonistas das hormonas e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Efeitos farmacodinâmicos

Uma eliminação da estimulação fazer crescimento mediada pelo estrogénio é um pré-requisito para uma resposta tumoral nos casos em que o crescimento não tecido tumoral depende da presença de estrogénios e é utilizada terapêutica endócrina. Nas mulheres pós - menopáusicas, os estrogénios são principalmente derivados da acção da enzima aromatase, que converte androgénios adrenais - principalmente androstenediona e testosterona-em estroona e estradiol. A supressão da biossíntese fazer estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.

O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase ligando-se competitivamente ao hemo do citocromo aromatase P450, resultando numa redução da biodiversidade do estrogénio em todos os tecidos onde presente.

Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0, 1 mg, 0, 5 mg e 2, 5 mg de letrozol suprimem o estrona e estradiol séricos em 75%, 78% e 78%, respectivamente, dos valores basais. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0, 1 mg a 5 mg suprimiram uma concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95%, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0, 5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é atingida uma maior supressão de estrogénios com estas doses. A supressão de estrogénios manteve-se durante todo o tratamento em todos estes doentes.

O método é igualmente específico na importação da actividade da aromatase. Não foi observada diminuição da esteroidogénese adrenal. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na actividade da renina plasmática entre os doentes pós-menopáusicos tratados com uma dose diária de letrozol 0.1 a 5 mg. O teste de estimativa ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg e 5 mg não indicam qualquer redução da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, não é necessário um suplemento glucocorticóide e mineralocorticóide

Não foram notadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) entre saudáveis na pós-menopausa as mulheres depois de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de doses individuais de letrozole ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre os pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não levar ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados pelo Letrozol em doentes, nem a função da tiróide é avaliada pelo teste de captação da TSH, T4 e T3.

Tratamento adjuvante

= =Ligações externas = =

BIG 1-98 foi um multicêntricos, duplo-cego, estudo no qual mais de 8.000 mulheres pós-menopausa com receptor de hormônio positivo precoce do cancro da mama foram randomizados para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos, B. de Acordo Letrozole para 5 anos, C. tamoxifeno por 2 anos seguidos de Acordo Letrozole para 3 anos, D. de Acordo Letrozole por 2 anos seguidos de tamoxifeno por 3 anos.

O objectivo primário foi a sobrevivência livre de doença (DFS), os objectivos secundários de eficácia foram o tempo até metástases distantes (TDM), uma sobrevivência livre de doença distância (DDFS), uma sobrevivência global (OS), uma sobrevivência livre de doença sistémica (SDFS), o cancro da mama invasivo contralateral e o tempo até à recorrência fazer cancro da mama.

Resultados de eficácia num seguimento médio de 26 e 60 meses

Os dados da tabela 4 reflectem os resultados da análise principal Primária (APC) com base nos dados dos braços de monoterapia (a e B) e dos dois braços de comutação (C E D) com uma duração mediana de tratamento de 24 meses e um seguimento mediano de 26 meses e com uma duração mediana de tratamento de 32 meses e de um seguimento mediano de 60 meses.

As taxas de DFS de 5 anos foram de 84% para o letrozol Accord e 81,4% para o tamoxifeno.

Tabela 4 Análise principais: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, com um seguimento mediano de 26 meses e com um seguimento mediano de 60 meses (população ITT))

Resultados num seguimento médio de 96 meses (apenas braços em monoterápia))

Uma análise dos braços em monoterapia (MAA), uma actualização de um longo prazo da eficácia fazer letrozol de acordo em monoterapia, em comparação com Tamoxifeno em monoterapia (duração mediana fazer tratamento adjuvante: 5 anos), é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5 Análise dos braços em monoterapia: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global após um período mediano de seguimento de 96 meses (população ITT))

Análise de tratamentos sequenciais (STA ))

A análise sequencial dos tratamentos (STA) aborda a segunda questão primordial do BIG 1-98, nomeadamente se a sequência do tamoxifeno e do letrozol seria superior à monoterápia. Não houve diferenças significativas nos DFS, OS, SDF ou DDF desde switch em relação à monoterápia (Quadro 6).

Tabela 6 tratados subsequentes análise da evolução livre de doença com letrozol como agência endócrino inicial)

Não há diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STA a partir de comparações aleatórias emparelhadas (Quadro 7).

Quadro 7 análises sequenciais de tratamentos a partir da aleatorização (STA-R) da sobrevivência livre de doença (população ITT STA-R))

Estudo D2407

O estudo D2407 é um estudo de segurança aberto, aleatorizado, multicêntrico, pós-aprovação, concebido para comparar os efeitos fazer tratamento adjuvante com Letrozol e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Um total de 262 doentes receberam Letrozol durante 5 anos ou tamoxifeno durante 2 anos, seguido de letrozol durante 3 anos.

Aos 24 meses verificou-se uma diferença estatisticamente significativa sem ponto final primário, a DMO da coluna lombar (L2-L4) demonstrou uma diminuição mediana de 4, 1% para o letrozol em comparação com um aumento médio de 0, 3% para o tamoxifeno.

Nenhum doente com uma DMO normal no início fazer tratamento se tornou osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 doente com osteopenia no início fazer tratamento (pontuação T de 1, 9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados da DMO total da anca foram semelhantes aos da colônia lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fracturas - 15% no braço do letrozol, 17% no braço do tamoxifeno.

Os níveis médios de colesterol total não é braço de tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com os valores basais, tendo esta diminuição sido mantida nas visitas subsequentes até 24 meses. No braço do letrozol, os níveis de colesterol total, relativamente está ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada momento.

Tratamento adjuvante alargado (MA-17))

Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário, positivo para receptores uo desconhecido, que completaram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4, 5 a 6 anos) foram randomizadas para Letrozol de acordo uo placebo durante 5 anos.

O objectivo primordial foi a sobrevivência sem prejuízo, definido como o valor entre a concessão e a execução mais precisos de recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

O primeiro planejado análise preliminar em um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (25% dos pacientes foram seguidos por pelo menos 38 meses), mostrou que de Acordo Letrozole reduziu significativamente o risco de câncer de mama recorrência de 42% em comparação com o placebo (HR 0.58, IC 95% 0.45, 0.76, P=0.00003). O benefício a favor do letrozol foi observado independentemente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevivência global: (Letrozol 51 mortes, placebo 62, HR 0, 82, IC 95% 0, 56, 1, 19).

Consequentemente, após uma primeira análise interina, o estudo não foi incluído / a / a e continuou de forma aberta e os doentes no grupo placebo foram autorizados a mudar para o tratamento com letrozol por um período máximo de 5 anos. Mais de 60% dos doentes elegeis (sem doença na dissociação) optaram por mudar para o letrozol de acordo. A análise final inclui 1. 551 mulheres que mudaram do placebo para o letrozol Accord num período mediano de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapêutica adjuvante do tamoxifeno. A duração média do letrozol do Acordo após a mudança foi de 40 meses.

A análise final realizada num sistema médio de 62 meses confirma a redução significativa do risco de recorrência do cancro da mama com Letrozol Accord.

Quadro 8 sobrevivência livre de força e sobrevivência global (populaçãoitt alterada)))

Sem sub-estudo ósseo MA-17, no qual foram administrados concomitantemente cálcio e vitamina D, ocorreram diminuições maiores da DMO em comparação com os valores basais, em comparação com o letrozol Acordo, comparativamente com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO total da anca (diminuição mediana fazer letrozol de 3, 8% vs diminuição mediana fazer placebo de 2, 0%).

No sub-estudo dos indicadores MA-17 não houve diferenças significativas entre o letrozol e o placebo no colesterol total ou em qualquer fraccionamento lipídica.

Sem sub-estudo da qualidade de vida atualizado não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação de resumo de componentes físicos uo pontuação de resumo de componentes mentais, ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala de MENQOL, significativamente mais mulheres sem braço de letrozol fazer Acordo do que nenhum braço placebo foram mais incomodadas (geralmente sem primeiro ano de tratamento) por esses sintomas derivados da privação de estrogénios - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que fomoou a maioria dos pacientes em ambos os braços de tratamento foi dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo

Tratamento neoadjuvante

Foi realizado um ensaio em dupla ocultação (P024) em 337 doentes com cancro da mama pós-menopáusico distribuídos aleatoriamente, quer Letrozol 2, 5 mg de acordo durante 4 meses, quer tamoxifeno durante 4 meses. No início, todos os doentes apresentavam tumores em Estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhum dos doentes teria qualificado para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, registaram-se 55% de respostas objectivos no braço de letrozol Accord versus 36% no braço de tamoxifeno (P<0.001). Este resultado foi consistentemente confirmado por ecografia (acordo Letrozol 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0, 04) e mamografia (Letrozol Accord 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). No total, 45% dos doentes no grupo do Accord Letrozol versus 35% dos doentes no grupo do tamoxifeno (P= 0, 02) foram submetidas a uma terapia de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos doentes tratados com Letrozol Acordo e 17% dos doentes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Um ensaio controlado em dupla ocultação foi conduzido comparando o letrozol (Letrozol) Accord 2, 5 mg com o tamoxifeno, 20 mg como terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo até à progressão (objectivo primário) e na resposta objectiva global, tempo até à falência fazer tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos no quadro 9:

A tabela 9 resultado num seguimento médio de 32 meses

O tempo até à progressão foi significativamente mais longo, e uma taxa de resposta significativamente mais elevada para o letrozol empregatício de ter sido uo não administrada terapêutica adjuvante anti-estrogénio. O tempo até à progressão foi significativamente mais longo para o letrozol, independente do local soberano da época. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses, de Acordo Letrozole e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com tecido macio doença só e mediana de 8,3 meses, de Acordo Letrozole e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitido que os doentes transitassem após progresso para a outra terapeutica ou interessante o estudo. Aproximadamente 50% dos doentes submetidos para o braço de tratamento oposto e o Cruzeiro foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo mediano para o Cruzeiro foi de 17 meses (Letrozol Accord para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para Letrozol Accord).

O tratamento com Letrozol de acordo na terapêutica de primeira linha do cancro da mama avançado resultou numa sobrevida global mediana de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P=0, 53, Não significativo). A ausência de uma vantagem para o letrozol Accord na sobrevivência global poder ser explicada pelo desenho cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos controlados foram conduzidos comparando dois letrozole doses (0,5 mg e 2,5 mg) de acetato de megestrol e aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, previamente tratados com anti-estrógenos.

O tempo até à progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg e o acetato de megestrol (P=0.07). Foram observadas diferenças estatisticamente significativas a favor fazer letrozol 2, 5 mg em comparação com o acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objectiva global (24% vs 16%, P=0, 04), e no tempo até à falha do tratamento (P=0.04). A sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os 2 braços. (P=0.2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg e a aminoglutetimida (P=0.06). Letrozol 2, 5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida durante o tempo até à progressão (P= 0, 008), tempo até à falha do tratamento (P=0, 003) e sobrevivência global (P=0.002).

Cancro da mama masculino

O uso de letrozol Accord em homens com cancro da mama não foi julgado.

Absorcao

O letrozol Accord é rápida e absorvido completamente a partir do traco gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99, 9%). Os alimentos diminuem significativamente a taxa de absorção (média t_maximo: 1 hora em jejum versus 2 horas em jejum, e média C_maximo: 129  ± 20, 3 nmol / litro em jejum versus 98, 7 ± 18, 6 nmol / litro alimentados) mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O efeito menor na taxa de absorção não é considerado de relevante clínica, pelo que o letrozol de acordo pode ser tomado independente das reformas.

Distribuição

A ligação do letrozol Accord às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de letrozol Accord nos eritrócitos é de cerca de 80% da do plasma. Após administração de 2, 5 mg ¹⁴Accord Letrozol marcado com C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era composto inalterado. A exposição estatística aos metabolitos é, portanto, baixa. Accord letrozol é rápida e extensivamente distribuído aos tecnológicos. O seu volume de distribuição aparentemente no estado é de cerca de 1, 87 ± 0, 47 L/kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabolito carbinol farmacologicamente inactivo é a principal via de eliminação do letrozol Accord (CL_m= 2, 1 L / h) mas é relativamente lento quando comparado com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 L/h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol Accord a este metabolito. A formação de metabolitos menores não identifica e a excreção renal e fecal diretiva sempenham apenas um papel menor na eliminação global do letrozol Accord. 2 semanas após a administração de 2, 5 mg ¹⁴8, 2 ± 7, 6% da radioactividade foi recuperada na urina e 3, 8± 0, 9% nas labirintos. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até 216 horas (84, 7± 7, 8% da dose) foi atribuída ao glucuronido fazer metabolito carbinol, cerca de 9% um dois metabolitos não identificados e 6% ao Letrozol Acordo inalterado.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação terminal aparente no plasma é de cerca de 2 a 4 dias. Após administração diária de 2.Os niveis de 5 mg no estado Estadual são íngidos em 2 a 6 semanas. As restrições plasmáticas no estado Estadual são aproximadamente 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma dose única de 2.5 mg, enquanto são 1.5 a 2 vezes superiores aos valores nenhum estado estacionário previstos a partir das concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na farmacocinética fazer letrozol Acordo após administração diária de 2.5 mg. Uma vez que os níveis no estado estatal são mantidos ao longo do tempo, pode concluir-se que não existe acumulação de letrozol de acordo.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética de Acordo Letrozole foram dose-proporcional, após uma única oral de doses até 10 mg (dose alcance: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (dose faixa: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, verificou-se um aumento ligeiramente proporcional da dose no valor da AUC. É provável que a sobre-proporção da dose seja o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Por isso, os dados não estão disponíveis apenas 1 a 2 meses em todos os regimes posológicos testados (0, 1-5, 0 mg por dia).

Populações especiais

Idoso

A identidade não tem efeito na farmacocinética do letrozol Accord.

Compromisso Renal

Num estudo que envolveu 19 voluntários com diferentes graus de função renal (depuração da creatinina de 24 horas 9-16 ml/min) não foi detectado qualquer efeito na farmacocinética fazer letrozol Acordo, após uma dose única de 2, 5 mg.

Para além do estudo acima referido que avalou uma influência fazer compromisso renal não Letrozol de acordo, foi realizada uma análise nos dados de dois estudos principais (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3).). Depuração da creatinina calculada (CLcr) [intervalo do estudo AR / BC2: 19 187 mL / min, o Intervalo do estudo AR/ BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos de letrozol plasmático de acordo nenhum estado estacionário (Cmin). Além disso, os dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 não cancro da mama metastizado de segunda linha não mostraram evidência de um efeito adverso fazer letrozol de acordo sobre um CLcr ou de uma insuficiência da função renal. Assim, não é necessário justificar uma dose em doentes com compromisso renal (CLcr > 10 mL / min .). Existe pouca informação disponível em doentes com compromisso grave da função renal (CLcr <10 mL / min.)

Hepatica

Em um estudo semelhante, envolvendo sujeitos com diferentes graus de função hepática, uma média de valores de AUC dos voluntários com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foi 37% maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem disfunção. Num estudo que comparou um farmacocinética fazer letrozol Acordo, após uma dose oral única em oito individos fazer sexo masculino com cirrose hepática e compromisso hepático grave (Child-Pugh C) com uma farmacocinética em voluntários saudáveis( N = 8), a AUC e t_1/2 aumento de 95% e 187%, respectivamente.

Deste modo, o uso concomitante de letrozol deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático grave e após consideração do risco/benefício em cada doente.

Absorcao

O letrozol é rápida e absorvido completamente a partir do traco gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99, 9%). Os alimentos diminuem significativamente a taxa de absorção (média t_maximo 1 hora em jejum versus 2 horas em jejum, e média C_maximo 129  ± 20, 3 nmol / litro em jejum versus 98, 7 ± 18, 6 nmol / litro alimentados) mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O efeito menor na taxa de absorção não é considerado de relevante clínica, pelo que o método pode ser tomado independente das reformas.

Distribuição

A ligação do letrozol às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% da concentração plasmática. Após administração de 2, 5 mg ¹⁴Letrozol marcado com C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era composto inalterado. A exposição estatística aos metabolitos é, portanto, baixa. O letrozol é rápido e extensivamente distribuído aos tecnológicos. O seu volume de distribuição aparentemente no estado é de cerca de 1, 87 ± 0, 47 l/kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabolito carbinol farmacologicamente inactivo é a principal via de eliminação do letrozol (CL_m = 2, 1 l / h) mas é relativamente lento quando comparado com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l/h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol a este metabolito. Uma formação de metabolitos menores não identifica e a excreção renal e fecal directiva sempenham apenas um papel menor na eliminação global do letrozol. 2 semanas após a administração de 2, 5 mg ¹⁴C-rotulados letrozole saudáveis na pós-menopausa voluntários, 88.2 ± 7.6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0.9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até 216 horas (84, 7± 7, 8% da dose) foi atribuída ao glucuronido fazer metabolito carbinol, cerca de 9% um dois metabolitos não identificados e 6% ao Letrozol inalterado.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação terminal aparente no plasma é de cerca de 2 a 4 dias. Após administração diária de 2.Os niveis de 5 mg no estado Estadual são íngidos em 2 a 6 semanas. As restrições plasmáticas no estado Estadual são aproximadamente 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma dose única de 2.5 mg, enquanto são 1.5 a 2 vezes superiores aos valores nenhum estado estacionário previstos a partir das concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na farmacocinética fazer letrozol após administração diária de 2.5 mg. Uma vez que os níveis no estado estatal são mantidos ao longo do tempo, pode concluir-se que não existe acumulação de letrozol

Linearidade / não linearidade

Um farmacocinética fazer letrozole foram dose-proporcional, após uma única oral de doses até 10 mg (dose alcance: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (dose faixa: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, verificou-se um aumento ligeiramente proporcional da dose no valor da AUC. É provável que a sobre-proporção da dose seja o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Por isso, os dados não estão disponíveis apenas 1 a 2 meses em todos os regimes posológicos testados (0, 1-5, 0 mg por dia).

Populações especiais

Idoso

A identidade não tem efeito na farmacocinética do letrozol.

Compromisso Renal

Num estudo envolvendo 19 voluntários com diferentes graus de função renal (depuração da creatinina de 24 horas 9-16 ml/min) não foi detectado qualquer efeito na farmacocinética fazer letrozol após uma dose única de 2.5 mg. Para além do estudo acima referido, que avalou a influência fazer compromisso renal não Letrozol, foi realizada uma análise nos dados de dois estudos principais (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3).). Depuração da creatinina calculada (CLcr) [intervalo do estudo AR / BC2: 19 187 mL / min, o Intervalo do estudo AR/ BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos fazer letrozol plasmático nenhum estado estacionário (Cmin). Além disso, os dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 não cancro da mama metastizado de segunda linha não mostraram evidência de um efeito adverso fazer letrozol na CLcr ou de uma insuficiência da função renal

Assim, não é necessário justificar uma dose em doentes com compromisso renal (CLcr >10 mL/min). Existe pouca informação disponível em doentes com compromisso grave da função renal (CLcr <10 mL/min).

Hepatica

Em um estudo semelhante, envolvendo sujeitos com diferentes graus de função hepática, uma média de valores de AUC dos voluntários com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foi 37% maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem disfunção. Num estudo que comparou um farmacocinética fazer letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos fazer sexo masculino com cirrose hepática e compromisso hepático grave (Child-Pugh C) com a farmacocinética de voluntários saudáveis( N = 8), a AUC e t_. aumento de 95% e 187%, respectivamente. Assim, o Accord Letrozol deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático grave e após consideração do risco/benefício em dada doente.

Numa variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não houve evidência de toxicidade estatística ou nos órgãos -alvo.

O letrozol Accord demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Em cães Accord Letrozol causou pecados de toxicidade moderada com 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais resultados observados podem ser atribuídos à acção farmacológica fazer composto. O nível sem efeitos adversos foi de 0, 3 mg / kg em AMBIENTAL as espécies.

A administração Oral de letrozol de acordo uma taxa de crescimento resultou na diminuição das razões de aumento e de Gravidez e no aumento da perda pré-implantação.

Quer in vitro e in vivo as investigações do potencial mutagénico do Accord Letrozole não revelaram qualquer indicação de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenidade de 104 semanas no rato, não se observaram tumores relacionados com o tratamento em ratos machos. Em ratos fêmeas, foi descoberta uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de letrozol Accord.

Num estudo de carcinogenicidade nenhum ratinho, com a duração de 104 semanas, não se observam tumores relacionados com o tratamento em ratinhos machos. Em ratinhos fêmea, foi observado um aumento geralmente associado com uma dose na incidência de tumores benignos das células da granulosa ovárica teca em todas as doses testadas de letrozol Acordo. Estes tumores foram considerados como estando relacionados com a inibição farmacológica da síntese de estrogénio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição fazer estrogénio circulante.

O letrozol Accord foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos grávidas após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, verificou-se um aumento na incidência de malformações fetais incluindo cabeça domada e fusão vertebral cervical/centrum. Não foi observado um aumento da incidência de malformações fetais no coelho. Desconhece-se se esta foi uma consequência indirecta das propriedades farmacêuticas (informação da biologia do estrogénio) ou um efeito directo do fármaco.

Como observações pré-clínicas limitaram-se às associadas à acção farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para o uso humano derivada de Estudos em animais.

Numa variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não houve evidência de toxicidade estatística ou nos órgãos -alvo.

O letrozol demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Em cães, o letrozol causou pecados de toxicidade moderada com 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais resultados observados podem ser atribuídos à acção farmacológica fazer composto. O nível sem efeitos adversos foi de 0, 3 mg / kg em AMBIENTAL as espécies.

A administração Oral de letrozol a taxa teve resultado na diminuição das razões de acordo e de Gravidez e no aumento da perda pré-implantação.

Quer in vitro e in vivo as investigações sobre o potencial mutagénico do letrozol não revelam qualquer indicação de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenidade de 104 semanas no rato, não se observaram tumores relacionados com o tratamento em ratos machos. Em ratos fêmeas, verificou-se uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de letrozol.

Num estudo de carcinogenicidade nenhum ratinho, com a duração de 104 semanas, não se observam tumores relacionados com o tratamento em ratinhos machos. Em ratinhos fêmea, observou-se, em todas as doses testadas de letrozol, um aumento geralmente associado com uma dose da incidência de tumores benignos das células da granulosa ovárica teca. Estes tumores foram considerados como estando relacionados com a inibição farmacológica da síntese de estrogénio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição fazer estrogénio circulante.

O letrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos grávidas após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, verificou-se um aumento na incidência de malformações fetais incluindo cabeça domada e fusão vertebral cervical/centrum. Não foi observado um aumento da incidência de malformações fetais no coelho. Desconhece-se se esta foi uma consequência indirecta das propriedades farmacêuticas (informação da biologia do estrogénio) ou um efeito directo do fármaco.

Como observações pré-clínicas limitaram-se às associadas à acção farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para o uso humano derivada de Estudos em animais.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.