Aromek

- Tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce com receptor hormonal positivo.

- Tratamento adjuvante feriado feriado prolongado fazer cancro da mama invasivo hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas que tenham recebido terapêutica adjuvante padrão prévia de tamoxifeno durante 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado

- Cancro da mama avançado após recidiva uo progressão da doença em mulheres com estado endócrino pós-menopáusico singular uo artificialmente induzido, que tenham sido previamente tratadas com anti-estrogénios.

- Tratamento Neo-adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, cancro da mama HER-2 negativo em que a quimioterapia não é adequada e não está indicada cirurgia imediata.

A eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama negativo para os receptores hormonais.

- Tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce com receptor hormonal positivo.

- Tratamento adjuvante feriado feriado prolongado fazer cancro da mama invasivo hormono-dependente em mulheres pós-menopáusicas que tenham recebido terapêutica adjuvante padrão prévia de tamoxifeno durante 5 anos.

- Tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com-cancro da mama avançado dependente.

- Cancro da mama avançado após recidiva uo progressão da doença em mulheres com estado endócrino pós-menopáusico singular uo artificialmente induzido, que tenham sido previamente tratadas com anti-estrogénios.

- Tratamento Neo-adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, cancro da mama HER-2 negativo em que a quimioterapia não é adequada e não está indicada cirurgia imediata.

A eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama negativo para os receptores hormonais.

Posologia

Adultos e doentes Ido

A dose recomendada de Aromatek é de 2, 5 mg uma vez por dia. Não é necessário apenas a dose em dias úteis.

Em dias com cancro da mama avançado ou metastático, o tratamento com Aromatek deve continuar até ser evidente a progresso tumoral.

No contexto adjuvante e adjuvante alargado, o tratamento com Aromatek deve continuar durante 5 anos ou até ocorrer uma recaída tumoral, consoante o que ocorrer primeiro.

No ajuste adjuvante pode tambor ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Aromek 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos).

No caso do neoadjuvante, o tratamento com Aromatek pode ser continuado durante 4 a 8 meses, de modo a estabelecer uma redução óptima do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Aromatek deve ser interpretado e a cirurgia programada e/ou outras operações de tratamento discutidas com o doente.

População pediátrica

Aromatek não é recomendado para utilização em críticas e adolescentes. Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Aromatek em crianças e adolescentes com ida inferior a 17 anos. Os dados disponíveis são limitados e não podem ser feitas recomendações sobre a posologia.

Compromisso Renal

Não é necessário o auxílio posológico de Aromatek em dias com dificuldade renal, com diminuição da creatina >10 ml/min. Dados insuficientes disponibileis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min.

Hepatica

Não é necessário justificar a dose de Aromatek em doentes com dificuldade hepática moderada (Child-Pugh A ou B). Os dados disponíveis para doentes com compromisso hepático grave são insuficientes. Os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c) necessitam de uma vigilância apertada.

Modo de administração

Aromatek deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o dia se lembrar. No entanto, se gasta apenas na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o doente deve voltar ao seu sistema posológico regular. Como as Doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias superiores à dose recomendada de 2, 5 mg, observou-se uma proporcionalidade excessiva na exposição sistémica.

Posologia

Doentes adultos e idososososoconstellation name (optional)))

A dose recomendada de Aromatek é de 2, 5 mg uma vez por dia. Não é necessário apenas a dose em dias úteis.

Em dias com cancro da mama avançado ou metastático, o tratamento com Aromatek deve continuar até ser evidente a progresso tumoral.

No contexto adjuvante e adjuvante alargado, o tratamento com Aromatek deve continuar durante 5 anos ou até ocorrer uma recaída tumoral, consoante o que ocorrer primeiro.

No ajuste adjuvante pode tambor ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Letrozol 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos).

No caso do neoadjuvante, o tratamento com Aromatek pode ser continuado durante 4 a 8 meses, de modo a estabelecer uma redução óptima do tumor. Se a resposta não for adequada, o tratamento com Aromatek deve ser interpretado e a cirurgia programada e/ou outras operações de tratamento discutidas com o doente.

População pediátrica

Aromatek não é recomendado para utilização em críticas e adolescentes. Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Aromatek em crianças e adolescentes com ida inferior a 17 anos. Os dados disponíveis são limitados e não podem ser feitas recomendações sobre a posologia.

Compromisso Renal

Não é necessário o auxílio posológico de Aromatek em dias com dificuldade renal, com diminuição da creatina >10 ml/min. Dados insuficientes disponibileis em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min.

Hepatica

Não é necessário justificar a dose de Aromatek em doentes com dificuldade hepática moderada (Child-Pugh A ou B). Os dados disponíveis para doentes com compromisso hepático grave são insuficientes. Os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c) necessitam de uma vigilância apertada.

Modo de administração

Aromatek deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o dia se lembrar. No entanto, se gasta apenas na hora da próxima dose (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser ignorada e o doente deve voltar ao seu sistema posológico regular. Como as Doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias superiores à dose recomendada de 2, 5 mg, observou-se uma proporcionalidade excessiva na exposição sistémica.

- Estado endócrino na pré-menopausa

- Gravidez.

- Amamentacao

-

- Estado endócrino na pré-menopausa

- Gravidez.

- Amamentacao

Estado da menopausa

Em doentes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormona luteinizante (LH), uma hormona folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com Aromatek. Só as mulheres com estatuto endócrino pós-menopáusico devem receber Aromatek.

Compromisso Renal

O aromatek não foi investigado num número suficiente de doentes com doença da criatura inferior a 10 ml/min. O risco / benefício potencial para estes dois devem ser cuidadosamente considerados antes da administração de Aromatek.

Hepatica

Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c), a exposição estatística e um terminal semi-vida aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Estes doentes devem, portanto, ser mantidos sob estrela vigilante.

Efeitos

Aromatek é um potencial agente redutor de estrogénios. As mulheres com história de osteoporose e/ou fracturas, ou com maior risco de osteoporose, devem ser formalmente avaliadas a sua densidade mineral óssea antes do início fazer tratamento adjuvante e adjuvante feriado feriado prolongado e monitorizadas durante e após o tratamento com Aromatek. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser alterados de forma adequada e cuidadosamente monitorizados. Nenhum ajuste adjuvante, pode também ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Aromek de 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos), dependendo do perfil de segurança do doente.

Outras campanhas publicitárias

A Co-administração de Aromatek com tamoxifeno, outras terapêuticas antiestrogénicas uo contendo estrogénios deve ser evitada, uma vez que estas substâncias podem diminuir a acção farmacológica de Aromatek.

Como os comprimidos contêm lactose, o Aromatek não é recomendado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase uo má absorção de glicose-galactose.

Estado da menopausa

Em doentes cujo estado de menopausa não é claro, os níveis de hormona luteinizante (LH), uma hormona folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol devem ser medidos antes de se iniciar o tratamento com Aromatek. Só as mulheres com estatuto endócrino pós-menopáusico devem receber Aromatek.

Compromisso Renal

O aromatek não foi investigado num número suficiente de doentes com uma depuração da creatinina inferior a 10 ml/min. O risco / benefício potencial para estes dois devem ser cuidadosamente considerados antes da administração de Aromatek.

Hepatica

Em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh c), a exposição estatística e um terminal semi-vida aproximadamente duplicadas em comparação com voluntários saudáveis. Estes doentes devem, portanto, ser mantidos sob estrela vigilante.

Efeitos

Aromatek é um potencial agente redutor de estrogénios. As mulheres com história de osteoporose e/ou fracturas, ou com maior risco de osteoporose, devem ser formalmente avaliadas a sua densidade mineral óssea antes do início fazer tratamento com adjuvante e adjuvante feriado feriado prolongado e monitorizadas durante e após o tratamento com Letrozol. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser alterados de forma adequada e cuidadosamente monitorizados. Nenhum ajuste adjuvante, pode também ser considerado um esquema de tratamento sequencial (Letrozol de 2 anos seguido de tamoxifeno 3 anos), dependendo do perfil de segurança do doente.

Outras campanhas publicitárias

A Co-administração de Aromatek com tamoxifeno, outras terapêuticas antiestrogénicas uo contendo estrogénios deve ser evitada, uma vez que estas substâncias podem diminuir a acção farmacológica fazer letrozol.

Como os comprimidos contêm lactose, o Aromatek não é recomendado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase uo má absorção de glicose-galactose.

Resumo do perfil de segurança

A frequência das reacções adversas para o Aromatek baseia-se essencial nos dados recolhidos em sistemas clínicos.

Até aproximadamente um terço dos doentes tratados com Aromatek em condições metastáticas e cerca de 80% dos doentes em condições adjuvantes, bem como em condições adjuvantes alargadas, apresentaram reacções adversas. A maioria das reacções adversas conhecas durante as primeiras semanas de tratamento.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas.

Como reacções adversas adicionais importantes que podem ocorrer com Aromatek são: expectativas # esqueléticos, tais como osteoporose e/ou fracturas ósseas e expectativas # cardiovasculares (incluindo expectativas # cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para estas reacções adversas está descrita na Tabela 1.

Lista Tabela de reacções adversas

A frequência das reacções adversas para o Aromatek baseia-se essencial nos dados recolhidos em sistemas clínicos.

Como seguintes reacções adversas medicamentosas, listadas na Tabela 1, foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós - comercialização com Aromatek:

Quadro 1

Como reacções adversas estão classificadas nas rubricas de frequência, os mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum ( >1/10), comum ( >1/100,< 1/10), incomum ( >1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

¹ Reacções adversas medicamentosas notificadas apenas em ambiente metastático

Algumas reacções adversas foram notificadas com frequência não afectando diferenças no tratamento adjuvante. Os quadros seguintes fornecem informações sobre diferenças significativas na monoterapia de Aromatek versus tamoxifeno e na terapêutica sequencial de tratamento de Aromatek-tamoxifeno:

Quadro 2

Quadro 3 tratamento Sequencial versus Aromatek monoterápia-contactos anúncios com diferenças significativas

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Reacções adversas cardíacas

Em adjuvante definição, além de os dados apresentados na Tabela 2, os seguintes eventos adversos foram relatados para Aromek e tamoxifeno, respectivamente (em mediana de tratamento de duração de 60 meses, acrescida de 30 dias): uma angina que necessitam de cirurgia (1.0% vs. 1.0%), insuficiência cardíaca (1.1% em relação a 0,6%), hipertensão (5,6% frente de 5,7%), acidente vascular cerebral/acidente isquémico transitório (de 2,1% vs. 1,9%).

Não estendida adjuvante definição para Aromek (duração mediana de tratamento de 5 anos) e placebo (duração mediana de tratamento de 3 anos), respectivamente: a angina que necessitam de cirurgia (de 0,8% em relação a 0,6%), novos uo agravamento de angina (1,4% vs. 1.0%), infarto fazer miocárdio (1.0% vs. 0,7%), o evento tromboembólico* (0.9% vs. 0,3%), o avc/acidente isquémico transitório* (1,5% vs. 0,8%) que foram relatados.

Os contactos marcados * foramestatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reacções adversas ao esqueleto

Para os dados de segurança química do adjuvante, consulta a Tabela 2.

Não estendida adjuvante definição, significativamente mais pacientes tratados com Aromek experientes fratura óssea uo osteoporose, fraturas ósseas, de 10,4% e a osteoporose, sendo que 12,2%) do que os pacientes no grupo placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o Aromatek, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a relatar qualquer suspeição de leituras adversas através do sistema de cartão Amarelo, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

A frequência das reacções adversas para o Aromatek baseia-se essencial nos dados recolhidos em sistemas clínicos.

Até aproximadamente um terço dos doentes tratados com Aromatek em condições metastáticas e cerca de 80% dos doentes em condições adjuvantes, bem como em condições adjuvantes alargadas, apresentaram reacções adversas. A maioria das reacções adversas conhecas durante as primeiras semanas de tratamento.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas em estudos clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas.

Como reacções adversas adicionais importantes que podem ocorrer com Aromatek são: expectativas # esqueléticos, tais como osteoporose e/ou fracturas ósseas e expectativas # cardiovasculares (incluindo expectativas # cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para estas reacções adversas está descrita na Tabela 1.

Lista Tabela de reacções adversas

A frequência das reacções adversas para o Aromatek baseia-se essencial nos dados recolhidos em sistemas clínicos.

Como seguintes reacções adversas medicamentosas, listadas na Tabela 1, foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização com Aromatek:

Quadro 1

Como reacções adversas estão classificadas nas rubricas de frequência, os mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

¹ Reacções adversas medicamentosas notificadas apenas em ambiente metastático

Algumas reacções adversas foram notificadas com frequência não afectando diferenças no tratamento adjuvante. Os quadros seguintes fornecem informações sobre diferenças significativas na monoterapia de Aromatek versus tamoxifeno e na terapêutica sequencial de tratamento de Aromatek-tamoxifeno:

Quadro 2

Quadro 3 tratamento Sequencial versus Aromatek monoterápia-contactos anúncios com diferenças significativas

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Reacções adversas cardíacas

Em adjuvante definição, além de os dados apresentados na Tabela 2, os seguintes eventos adversos foram relatados para Aromek e tamoxifeno, respectivamente (em mediana de tratamento de duração de 60 meses, acrescida de 30 dias): uma angina que necessitam de cirurgia (1.0% vs. 1.0%), insuficiência cardíaca (1.1% em relação a 0,6%), hipertensão (5,6% frente de 5,7%), acidente vascular cerebral/acidente isquémico transitório (de 2,1% vs. 1,9%).

Não estendida adjuvante definição para Aromek (duração mediana de tratamento de 5 anos) e placebo (duração mediana de tratamento de 3 anos), respectivamente: a angina que necessitam de cirurgia (de 0,8% em relação a 0,6%), novos uo agravamento de angina (1,4% vs. 1.0%), infarto fazer miocárdio (1.0% vs. 0,7%), o evento tromboembólico* (0.9% vs. 0,3%), o avc/acidente isquémico transitório* (1,5% vs. 0,8%) que foram relatados.

Os contactos marcados * foramestatisticamente significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reacções adversas ao esqueleto

Para os dados de segurança química do adjuvante, consulta a Tabela 2.

Não estendida adjuvante definição, significativamente mais pacientes tratados com Aromek experientes fratura óssea uo osteoporose, fraturas ósseas, de 10,4% e a osteoporose, sendo que 12,2%) do que os pacientes no grupo placebo (5,8% e 6,4%, respectivamente). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o Aromatek, em comparação com 3 anos para o placebo.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.

Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Aromatek.

Não se verifica um tratamento específico para a sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e de apoio.

Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Aromatek.

Não se verifica um tratamento específico para a sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e de apoio.

Grupo farmacêutico: terapêutica endócrina. Antagonistas das hormonas e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Efeitos farmacodinâmicos

Uma eliminação da estimulação fazer crescimento mediada pelo estrogénio é um pré-requisito para uma resposta tumoral nos casos em que o crescimento não tecido tumoral depende da presença de estrogénios e é utilizada terapêutica endócrina. Nas mulheres pós - menopáusicas, os estrogénios são principalmente derivados da acção da enzima aromatase, que converte androgénios adrenais - principalmente androstenediona e testosterona-em estroona e estradiol. A supressão da biossíntese fazer estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.

O aromatek é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase ligando-se competitivamente ao hemo do citocromo aromatase P450, resultando numa redução da biodiversidade do estrogénio em todos os tecidos onde presente.

Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0, 1 mg, 0, 5 mg e 2, 5 mg de Aromatek suprimem o estrona e estradiol séricos em 75% -78% e 78%, respectivamente, a partir dos valores basais. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0, 1 mg a 5 mg suprimiram uma concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95%, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0, 5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é atingida uma maior supressão de estrogénios com estas doses. A supressão de estrogénios manteve-se durante todo o tratamento em todos estes doentes.

Aromek é extremamente específico na informação da actividade da aromatase. Não foi observada diminuição da esteroidogénese adrenal. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na actividade da renina plasmática entre os doentes pós-menopáusicos tratados com uma dose diária de Aromatek 0.1 mg a 5 mg. O teste de estimativa ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg não indicam qualquer redução da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, não é necessário um suplemento glucocorticóide e mineralocorticóide.

Não foram notadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) entre saudáveis na pós-menopausa as mulheres depois de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de doses individuais de Aromek ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre os pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não levar ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados pelo Aromatek em doentes, nem a função da tiróide é avaliada pela TSH, T4 e pelo teste de captação fazer T3.

Tratamento adjuvante

= =Ligações externas = =

O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, em dupla ocultação, no qual mais de 8 000 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama positivo para receptores hormonais foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos::

A. tamoxifeno durante 5 anos, B. Aromatek durante 5 anos, C. tamoxifeno durante 2 anos, seguido de Aromatek durante 3 anos, D. Aromatek durante 2 anos, seguido de tamoxifeno durante 3 anos.

O objectivo primário foi a sobrevivência livre de doença (DFS), os objectivos secundários de eficácia foram o tempo até metástases distantes (TDM), uma sobrevivência livre de doença distância (DDFS), uma sobrevivência global (OS), uma sobrevivência livre de doença sistémica (SDFS), o cancro da mama invasivo contralateral e o tempo até à recorrência fazer cancro da mama.

Resultados de eficácia num seguimento médio de 26 e 60 meses

Os dados da tabela 4 reflectem os resultados da análise principal Primária (APC) com base nos dados dos braços de monoterapia (a e B) e dos dois braços de comutação (C E D) com uma duração mediana de tratamento de 24 meses e um seguimento mediano de 26 meses e com uma duração mediana de tratamento de 32 meses e de um seguimento mediano de 60 meses.

As taxas de DFS de 5 anos foram de 84% para Aromatek e 81,4% para tamoxifeno.

Tabela 4 Análise principais: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, com um seguimento mediano de 26 meses e com um seguimento mediano de 60 meses (população ITT))

HR = taxa de risco, IC = intervalo de confiança

¹ Teste Log rank, estratificado por opção de aleatorização e utilização de quimioterápia (sim / não)

² Expectativas # DFS: recorrência local-regional, metástase distante, cancro da mama invasivo contralateral, segunda malignidade primária(não-mamária), morte por qualquer causa sem ocorrência prévia de cancro.

Resultados num seguimento médio de 96 meses (apenas braços em monoterápia))

A actualização a longo prazo da eficácia de Aromatek em monoterápia em comparação com Tamoxifeno em monoterápia (duração média do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada no quadro 5.

Tabela 5 Análise dos braços em monoterapia: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global após um período mediano de seguimento de 96 meses (população ITT))

¹ Teste Log rank, estratificado por opção de aleatorização e utilização de quimioterápia (sim / não)

² Expectativas # DFS: recorrência local-regional, metástase distante, cancro da mama invasivo contralateral, segunda malignidade primária (não-mamária), morte por qualquer causa sem ocorrência prévia de cancro.

³ Observações no braço de tamoxifeno censuradas à data da mudança selectiva para Aromatek

Análise de tratamentos sequenciais (STA ))

A análise sequencial de tratamentos (STA) aborda a segunda questão primordial de BIG 1-98, a saber, se a sequência do tamoxifeno e Aromek seria superior à monoterápia. Não houve diferenças significativas nos DFS, OS, SDF ou DDF desde switch em relação à monoterápia (Quadro 6).

Quadro 6 tratamentos subsequentes análise da evolução livre de doença com Aromatek como agência endócrino inicial (população de mudança de STA)

¹ Definição do protocolo, incluindo a segunda neoplasia primária não-mamária, após mudança / para além de dois anos

² Justiça da dose por via de quimioterápia

Não há diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STA a partir de comparações aleatórias emparelhadas (Quadro 7).

Quadro 7 análises sequenciais de tratamentos a partir da aleatorização (STA-R) da sobrevivência livre de doença (população ITT STA-R))

Estudo D2407

O estudo D2407 é um estudo de segurança aberto, aleatorizado, multicêntrico, pós-aprovação, concebido para comparar os efeitos fazer tratamento adjuvante com Aromatek e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Foi atribuído um total de 262 doentes a Aromatek durante 5 anos ou a tamoxifeno durante 2 anos, seguidos de Aromatek durante 3 anos.

Aos 24 meses houve uma diferença estatisticamente significativa sem ponto final primário, a DMO da coluna lombar (L2-L4) mostrou uma diminuição mediana de 4, 1% para o Aromatek, em comparação com um aumento mediano de 0, 3% para o tamoxifeno.

Nenhum doente com uma DMO normal no início fazer tratamento se tornou osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 doente com osteopenia no início fazer tratamento (pontuação T de 1, 9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados da DMO total da anca foram semelhantes aos da colônia lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fraturas - 15% no braço Aromatek, 17% no braço tamoxifeno.

Os níveis médios de colesterol total não é braço de tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com os valores basais, tendo esta diminuição sido mantida nas visitas subsequentes até 24 meses. No braço Aromatek, os nove de colesterol total, relativamente estão ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada momento.

Tratamento adjuvante alargado (MA-17))

Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário, positivo para receptores uo desconhecido, que completaram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4, 5 a 6 anos) foram randomizadas para Aromek uo placebo durante 5 anos.

O objectivo primordial foi a sobrevivência sem prejuízo, definido como o valor entre a concessão e a execução mais precisos de recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

O primeiro planejado análise preliminar em um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (25% dos pacientes, sendo seguidos por pelo menos 38 meses), mostrou que Aromek reduziu significativamente o risco de câncer de mama recorrência de 42% em comparação com o placebo (HR 0.58, IC 95% 0.45, 0.76, P=0.00003). O benefício a favor de Aromatek foi observado independentemente do estatuto nodal. Não houve diferença significativa na sobrevivência Global: (Mortes de Aromatek 51, placebo 62, HR 0, 82, IC 95% 0, 56, 1, 19).

Consequentemente, após uma primeira análise interina, o estudo não foi incluído / a / a e continuou de forma aberta e os doentes sem braço placebo foram autorizados a mudar para Aromatek por um período máximo de 5 anos. Mais de 60% dos doentes elegeis (isentos de doenças aquando da dissociação) optaram por passar para Aromatek. A análise final inclui 1. 551 mulheres que mudaram do placebo para Aromatek em média de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapeutica adjuvante do tamoxifeno. A duração média do Aromatek após a mudança foi de 40 meses.

A análise final realizada num seguimento médio de 62 meses confirma a redução significativa do risco de recorrência do cancro da mama com Aromatek.

Quadro 8 sobrevivência livre de força e sobrevivência global (populaçãoitt alterada)))

HR = taxa de risco, IC = intervalo de confiança

^1. Quando o estudo não foi incluído / a / a em 2003, 1551 doentes no grupo placebo aleatorizado (60% dos que eram elegíveis para mudar, ou seja, sem doença) mudaram para Aromatek em 31 meses, em mediana, após a aleatorização. As análises aqui apresentadas ignoram o Cruzeiro selectivo.

^2. Estratificado por receptor do estado, Estado nodal e quimioterápia adjuvante anterior.

^3. Definição Protocolar de contactos de sobrevivência livres de doença: recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

^4. Análise exploratória, censurando os tempos de seguimento à data do comutador (se ocorreu) no braço do placebo.

^5. Seguimento mediano de 62 meses.

^6. Mediana do seguimento até à mudança (se ocorreu) 37 meses

Não subestudo ósseo MA-17 no qual foram administrados concomitantemente cálcio e vitamina D, ocorreram diminuições maiores da DMO comparativamente aos valores basais com Aromatek comparativamente com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO total da anca (diminuição mediana de Aromatek de 3, 8% vs diminuição mediana de placebo de 2, 0%).

No sub-estudo dos indicadores MA-17 não houve diferenças significativas entre o Aromatek e o placebo no colesterol total ou em qualquer fraccionamento lipídica.

Sem sub-estudo da qualidade de vida atualizado não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação de resumo de componentes físicos uo pontuação de resumo de componentes mentais, ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala de MENQOL, significativamente mais mulheres sem braço Aromek do que nenhum braço placebo foram mais incomodadas (geralmente sem primeiro ano de tratamento) por esses sintomas derivados da privação de estrogénios - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que fomoou a maioria dos pacientes em ambos os braços de tratamento foi dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo

Tratamento neoadjuvante

Foi realizado um ensaio em dupla ocultação (P024) em 337 doentes com cancro da mama pós-menopáusico distribuídos aleatoriamente quer Aromatek 2, 5 mg durante 4 meses, quer tamoxifeno durante 4 meses. No início, todos os doentes apresentavam tumores em Estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhum dos doentes teria qualificado para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, houve 55% de respostas objectivos no braço de Aromatek versus 36% no braço de tamoxifeno (P<0.001). Este resultado foi consistentemente confirmado por ecografia (Aromatek 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0, 04) e mamografia (Aromatek 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). No total, 45% dos doentes no grupo Aromatek versus 35% dos doentes no grupo tamoxifeno (P= 0, 02) foram submetidas a uma terapia de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos doentes tratados com Aromatek e 17% dos doentes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Foi realizado um ensaio controlado em dupla ocultação que comparou 2, 5 mg de Aromatek 20 mg de tamoxifeno, como terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres, o Aromatek foi superior ao tamoxifeno no tempo até à progressão (objectivo primário) e na resposta objectiva global, no tempo até à falência fazer tratamento e nenhum benefício clínico.

Os resultados estão resumidos no quadro 9:

A tabela 9 resultado num seguimento médio de 32 meses

O tempo até à progressão foi significativamente mais longo e uma taxa de resposta significativamente mais elevada para o Aromatek, empregatício de ter sido uo não administrada terapêutica adjuvante anti-estrogénio. O tempo até à progressão foi significativamente mais longo para Aromek, independente do local soberano da época. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses para Aromek e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com tecido macio doença só e mediana de 8,3 meses para Aromek e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitido que os doentes transitassem após progresso para a outra terapeutica ou interessante o estudo. Aproximadamente 50% dos doentes submetidos para o braço de tratamento oposto e o Cruzeiro foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo mediano para o Cruzeiro foi de 17 meses (Aromek a tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno a Aromatek).

O tratamento com aromatek na terapêutica de primeira linha do cancro da mama avançado resultou numa sobrevivência global mediana de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P=0, 53, Não significativo). A ausência de uma vantagem para o Aromek na sobrevivência global poder ser explicada pela concepção cruzada do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos controlados foram conduzidos comparando dois Aromek doses (0,5 mg e 2,5 mg) de acetato de megestrol e aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, previamente tratados com anti-estrógenos.

O tempo até à progressão não foi significativamente diferente entre 2, 5 mg de Aromek e acetato de megestrol (P=0.07). Observaram-se diferenças estatisticamente significativas a favor fazer Aromatek 2, 5 mg em comparação com o acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objectiva global (24% vs 16%, P=0, 04), e no tempo até à falha do tratamento (P=0.04). A sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os 2 braços. (P=0.2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre Aromatek 2, 5 mg e aminoglutetimida (P=0.06). Aromatek 2, 5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida durante o tempo até à progressão (P= 0, 008), tempo até à falha do tratamento (P=0, 003) e sobrevivência global (P=0.002).

Cancro da mama masculino

A utilização de Aromatek em homens com cancro da mama não foi estudada.

Grupo farmacêutico: terapêutica endócrina. Antagonistas das hormonas e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Efeitos farmacodinâmicos

Uma eliminação da estimulação fazer crescimento mediada pelo estrogénio é um pré-requisito para uma resposta tumoral nos casos em que o crescimento não tecido tumoral depende da presença de estrogénios e é utilizada terapêutica endócrina. Nas mulheres pós - menopáusicas, os estrogénios são principalmente derivados da acção da enzima aromatase, que converte androgénios adrenais - principalmente androstenediona e testosterona-em estroona e estradiol. A supressão da biossíntese fazer estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.

O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe a enzima aromatase ligando-se competitivamente ao hemo do citocromo aromatase P450, resultando numa redução da biodiversidade do estrogénio em todos os tecidos onde presente.

Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0, 1 mg, 0, 5 mg e 2, 5 mg de letrozol suprimem o estrona e estradiol séricos em 75%, 78% e 78%, respectivamente, dos valores basais. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0, 1 mg a 5 mg suprimiram uma concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95%, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0, 5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que é atingida uma maior supressão de estrogénios com estas doses. A supressão de estrogénios manteve-se durante todo o tratamento em todos estes doentes.

O método é igualmente específico na importação da actividade da aromatase. Não foi observada diminuição da esteroidogénese adrenal. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na actividade da renina plasmática entre os doentes pós-menopáusicos tratados com uma dose diária de letrozol 0. O teste de estimativa ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg e 5 mg não indicam qualquer redução da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, não é necessário um suplemento glucocorticóide e mineralocorticóide

Não foram notadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) entre saudáveis na pós-menopausa as mulheres depois de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de doses individuais de letrozole ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre os pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não levar ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados pelo Letrozol em doentes, nem a função da tiróide é avaliada pelo teste de captação da TSH, T4 e T3.

Tratamento adjuvante

= =Ligações externas = =

BIG 1-98 foi um multicêntricos, duplo-cego, estudo no qual mais de 8.000 mulheres pós-menopausa com receptor de hormônio positivo precoce do cancro da mama foram randomizados para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos, B. Aromek para 5 anos, C. tamoxifeno por 2 anos seguidos de Aromek para 3 anos, D. Aromek por 2 anos seguidos de tamoxifeno por 3 anos.

O objectivo primário foi a sobrevivência livre de doença (DFS), os objectivos secundários de eficácia foram o tempo até metástases distantes (TDM), uma sobrevivência livre de doença distância (DDFS), uma sobrevivência global (OS), uma sobrevivência livre de doença sistémica (SDFS), o cancro da mama invasivo contralateral e o tempo até à recorrência fazer cancro da mama.

Resultados de eficácia num seguimento médio de 26 e 60 meses

Os dados da tabela 4 reflectem os resultados da análise principal Primária (APC) com base nos dados dos braços de monoterapia (a e B) e dos dois braços de comutação (C E D) com uma duração mediana de tratamento de 24 meses e um seguimento mediano de 26 meses e com uma duração mediana de tratamento de 32 meses e de um seguimento mediano de 60 meses.

As taxas de DFS de 5 anos foram de 84% para Aromatek e 81,4% para tamoxifeno.

Tabela 4 Análise principais: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, com um seguimento mediano de 26 meses e com um seguimento mediano de 60 meses (população ITT))

Resultados num seguimento médio de 96 meses (apenas braços em monoterápia))

A actualização a longo prazo da eficácia de Aromatek em monoterápia em comparação com Tamoxifeno em monoterápia (duração média do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada no quadro 5.

Tabela 5 Análise dos braços em monoterapia: sobrevivência livre de doença e sobrevivência global após um período mediano de seguimento de 96 meses (população ITT))

Análise de tratamentos sequenciais (STA ))

A análise sequencial dos tratamentos (STA) aborda a segunda questão primordial do BIG 1-98, nomeadamente se a sequência do tamoxifeno e do letrozol seria superior à monoterápia. Não houve diferenças significativas nos DFS, OS, SDF ou DDF desde switch em relação à monoterápia (Quadro 6).

Tabela 6 tratados subsequentes análise da evolução livre de doença com letrozol como agência endócrino inicial)

Não há diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STA a partir de comparações aleatórias emparelhadas (Quadro 7).

Quadro 7 análises sequenciais de tratamentos a partir da aleatorização (STA-R) da sobrevivência livre de doença (população ITT STA-R))

Estudo D2407

O estudo D2407 é um estudo de segurança aberto, aleatorizado, multicêntrico, pós-aprovação, concebido para comparar os efeitos fazer tratamento adjuvante com Letrozol e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e nos perfis lipídicos séricos. Um total de 262 doentes receberam Letrozol durante 5 anos ou tamoxifeno durante 2 anos, seguido de letrozol durante 3 anos.

Aos 24 meses verificou-se uma diferença estatisticamente significativa sem ponto final primário, a DMO da coluna lombar (L2-L4) demonstrou uma diminuição mediana de 4, 1% para o letrozol em comparação com um aumento médio de 0, 3% para o tamoxifeno.

Nenhum doente com uma DMO normal no início fazer tratamento se tornou osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 doente com osteopenia no início fazer tratamento (pontuação T de 1, 9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados da DMO total da anca foram semelhantes aos da colônia lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fracturas - 15% no braço do letrozol, 17% no braço do tamoxifeno.

Os níveis médios de colesterol total não é braço de tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses em comparação com os valores basais, tendo esta diminuição sido mantida nas visitas subsequentes até 24 meses. No braço do letrozol, os níveis de colesterol total, relativamente está ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada momento.

Tratamento adjuvante alargado (MA-17))

Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo (MA-17), mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário, positivo para receptores uo desconhecido, que completaram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4, 5 a 6 anos) foram randomizadas para Aromek uo placebo durante 5 anos.

O objectivo primordial foi a sobrevivência sem prejuízo, definido como o valor entre a concessão e a execução mais precisos de recomendação local-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

O primeiro planejado análise preliminar em um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (25% dos pacientes, sendo seguidos por pelo menos 38 meses), mostrou que Aromek reduziu significativamente o risco de câncer de mama recorrência de 42% em comparação com o placebo (HR 0.58, IC 95% 0.45, 0.76, P=0.00003). O benefício a favor do letrozol foi observado independentemente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevivência Global: (Mortes de Aromatek 51, placebo 62, HR 0, 82, IC 95% 0, 56, 1, 19).

Consequentemente, após uma primeira análise interina, o estudo não foi incluído / a / a e continuou de forma aberta e os doentes sem braço placebo foram autorizados a mudar para Aromatek por um período máximo de 5 anos. Mais de 60% dos doentes elegeis (isentos de doenças aquando da dissociação) optaram por passar para Aromatek. A análise final inclui 1. 551 mulheres que mudaram do placebo para Aromatek em média de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapeutica adjuvante do tamoxifeno. A duração média do Aromatek após a mudança foi de 40 meses.

A análise final realizada num seguimento médio de 62 meses confirma a redução significativa do risco de recorrência do cancro da mama com Aromatek.

Quadro 8 sobrevivência livre de força e sobrevivência global (populaçãoitt alterada)))

Não subestudo ósseo MA-17 no qual foram administrados concomitantemente cálcio e vitamina D, ocorreram diminuições maiores da DMO comparativamente aos valores basais com Aromatek comparativamente com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO total da anca (diminuição mediana fazer letrozol de 3, 8% vs diminuição mediana fazer placebo de 2, 0%).

No sub-estudo dos indicadores MA-17 não houve diferenças significativas entre o letrozol e o placebo no colesterol total ou em qualquer fraccionamento lipídica.

Sem sub-estudo da qualidade de vida atualizado não houve diferenças significativas entre os tratamentos na pontuação de resumo de componentes físicos uo pontuação de resumo de componentes mentais, ou em qualquer pontuação de domínio na escala SF-36. Na escala de MENQOL, significativamente mais mulheres sem braço Aromek do que nenhum braço placebo foram mais incomodadas (geralmente sem primeiro ano de tratamento) por esses sintomas derivados da privação de estrogénios - afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que fomoou a maioria dos pacientes em ambos os braços de tratamento foi dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo

Tratamento neoadjuvante

Foi realizado um ensaio em dupla ocultação (P024) em 337 doentes com cancro da mama pós-menopáusico distribuídos aleatoriamente quer Aromatek 2, 5 mg durante 4 meses, quer tamoxifeno durante 4 meses. No início, todos os doentes apresentavam tumores em Estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhum dos doentes teria qualificado para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica, houve 55% de respostas objectivos no braço de Aromatek versus 36% no braço de tamoxifeno (P<0.001). Este resultado foi consistentemente confirmado por ecografia (Aromatek 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0, 04) e mamografia (Aromatek 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). No total, 45% dos doentes no grupo Aromatek versus 35% dos doentes no grupo tamoxifeno (P= 0, 02) foram submetidas a uma terapia de conservação da mama). Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos doentes tratados com Aromatek e 17% dos doentes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Foi realizado um ensaio controlado em dupla ocultação que comparou Aromatek (Letrozol) 2, 5 mg com tamoxifeno 20 mg como terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo até à progressão (objectivo primário) e na resposta objectiva global, tempo até à falência fazer tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos no quadro 9:

A tabela 9 resultado num seguimento médio de 32 meses

O tempo até à progressão foi significativamente mais longo, e uma taxa de resposta significativamente mais elevada para o letrozol empregatício de ter sido uo não administrada terapêutica adjuvante anti-estrogénio. O tempo até à progressão foi significativamente mais longo para o letrozol, independente do local soberano da época. O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses para Aromek e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com tecido macio doença só e mediana de 8,3 meses para Aromek e 4,6 meses para o tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitido que os doentes transitassem após progresso para a outra terapeutica ou interessante o estudo. Aproximadamente 50% dos doentes submetidos para o braço de tratamento oposto e o Cruzeiro foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo mediano para o Cruzeiro foi de 17 meses (Aromek a tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno a Aromatek).

O tratamento com aromatek na terapêutica de primeira linha do cancro da mama avançado resultou numa sobrevivência global mediana de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P=0, 53, Não significativo). A ausência de uma vantagem para o Aromek na sobrevivência global poder ser explicada pela concepção cruzada do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos controlados foram conduzidos comparando dois letrozole doses (0,5 mg e 2,5 mg) de acetato de megestrol e aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, previamente tratados com anti-estrógenos.

O tempo até à progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg e o acetato de megestrol (P=0.07). Foram observadas diferenças estatisticamente significativas a favor fazer letrozol 2, 5 mg em comparação com o acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objectiva global (24% vs 16%, P=0, 04), e no tempo até à falha do tratamento (P=0.04). A sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os 2 braços. (P=0.2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2, 5 mg e a aminoglutetimida (P=0.06). Letrozol 2, 5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida durante o tempo até à progressão (P= 0, 008), tempo até à falha do tratamento (P=0, 003) e sobrevivência global (P=0.002).

Cancro da mama masculino

A utilização de Aromatek em homens com cancro da mama não foi estudada.

Absorcao

O aromatek é rápida e absorvido completamente a partir do traco gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99, 9%). Os alimentos diminuem significativamente a taxa de absorção (média t_maximo: 1 hora em jejum versus 2 horas em jejum, e média C_maximo: 129  ± 20, 3 nmol / litro em jejum versus 98, 7 ± 18, 6 nmol / litro alimentados) mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O efeito menor na taxa de absorção não é considerado de relevante clínica, pelo que o Aromatek pode ser tomado independente das reformas.

Distribuição

A ligação do Aromatek às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de Aromek nos eritrócitos é de cerca de 80% da concentração plasmática. Após administração de 2, 5 mg ¹⁴Aromek marcado com C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era composto inalterado. A exposição estatística aos metabolitos é, portanto, baixa. Aromek é rápida e extensivamente distribuído aos tecnológicos. O seu volume de distribuição aparentemente no estado é de cerca de 1, 87 ± 0, 47 L/kg.

Biotransformação

Uma depuração metabólica de um metabolito carbinol farmacologicamente inactivo é a principal via de eliminação de Aromek (CL_m= 2, 1 L / h) mas é relativamente lento quando comparado com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 L/h). Verificou - se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter Aromek a este metabolito. Uma formação de metabolitos menores não identificados e a excreção renal e fecal directa desempenham apenas um papel menor na eliminação global de Aromek. 2 semanas após a administração de 2, 5 mg ¹⁴C-rotulados Aromek saudáveis na pós-menopausa voluntários, 88.2 ± 7.6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0.9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até 216 horas (84, 7± 7, 8% da dose) foi atribuída ao glucuronido fazer metabolito carbinol, cerca de 9% um dois metabolitos não identificados e 6% Aromek inalterado.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação terminal aparente no plasma é de cerca de 2 a 4 dias. Após administração diária de 2.Os niveis de 5 mg no estado Estadual são íngidos em 2 a 6 semanas. As restrições plasmáticas no estado Estadual são aproximadamente 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma dose única de 2.5 mg, enquanto são 1.5 a 2 vezes superiores aos valores nenhum estado estacionário previstos a partir das concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na farmacocinética de Aromek após administração diária de 2.5 mg. Uma vez que os níveis no estado são mantidos ao longo do tempo, pode concluir-se que não existe acumulação de Aromek.

Linearidade / não linearidade

Um farmacocinética fazer Aromek foram dose-proporcional, após uma única oral de doses até 10 mg (dose alcance: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (dose faixa: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, verificou-se um aumento ligeiramente proporcional da dose no valor da AUC. É provável que a sobre-proporção da dose seja o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Por isso, os dados não estão disponíveis apenas 1 a 2 meses em todos os regimes posológicos testados (0, 1-5, 0 mg por dia).

Populações especiais

Idoso

A idade não tem efeito na farmacocinética do Aromatek.

Compromisso Renal

Num estudo que envolveu 19 voluntários com diferentes graus de função renal (depuração da creatinina de 24 horas 9-16 ml/min), não foi detectado qualquer efeito na farmacocinética fazer Aromatek após uma dose única de 2, 5 mg.

Para além do estudo acima referido, que avaliou a influência da insuficiência renal não Aromatek, foi realizada uma análise covariada dos dados de dois estudos principais (estudo AR/BC2 e estudo AR/BC3).). Depuração da creatinina calculada (CLcr) [intervalo do estudo AR/ BC2: 19 187 mL / min, o Intervalo do estudo AR/ BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos de Aromatek nenhum plasma nenhum estado estacionário (Cmin). Além disso, os dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 não cancro da mama metastizado de segunda linha não demonstraram qualquer evidência de um efeito adverso fazer Aromatek sobre a CLcr ou de uma insuficiência da função renal. Assim, não é necessário justificar uma dose em doentes com compromisso renal (CLcr > 10 mL / min .). Existe pouca informação disponível em doentes com compromisso grave da função renal (CLcr <10 mL / min.)

Hepatica

Em um estudo semelhante, envolvendo sujeitos com diferentes graus de função hepática, uma média de valores de AUC dos voluntários com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foi 37% maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem disfunção. Num estudo que comparou um farmacocinética fazer Aromatek após uma dose oral única em oito indivíduos fazer sexo masculino com cirrose hepática e compromisso hepático grave (Child-Pugh C) com a farmacocinética de voluntários saudáveis( N = 8), a AUC e t_1/2 aumento de 95% e 187%, respectivamente.

Assim, o Aromatek deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático grave e após consideração do risco/benefício em cada doente.

Absorcao

O letrozol é rápida e absorvido completamente a partir do traco gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99, 9%). Os alimentos diminuem significativamente a taxa de absorção (média t_maximo 1 hora em jejum versus 2 horas em jejum, e média C_maximo 129  ± 20, 3 nmol / litro em jejum versus 98, 7 ± 18, 6 nmol / litro alimentados) mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O efeito menor na taxa de absorção não é considerado de relevante clínica, pelo que o método pode ser tomado independente das reformas.

Distribuição

A ligação do letrozol às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% da concentração plasmática. Após administração de 2, 5 mg ¹⁴Letrozol marcado com C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era composto inalterado. A exposição estatística aos metabolitos é, portanto, baixa. O letrozol é rápido e extensivamente distribuído aos tecnológicos. O seu volume de distribuição aparentemente no estado é de cerca de 1, 87 ± 0, 47 l/kg.

Biotransformação

A depuração metabólica de um metabolito carbinol farmacologicamente inactivo é a principal via de eliminação do letrozol (CL_m = 2, 1 l / h) mas é relativamente lento quando comparado com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l/h). Verificou-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol a este metabolito. Uma formação de metabolitos menores não identifica e a excreção renal e fecal directiva sempenham apenas um papel menor na eliminação global do letrozol. 2 semanas após a administração de 2, 5 mg ¹⁴C-rotulados letrozole saudáveis na pós-menopausa voluntários, 88.2 ± 7.6% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0.9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até 216 horas (84, 7± 7, 8% da dose) foi atribuída ao glucuronido fazer metabolito carbinol, cerca de 9% um dois metabolitos não identificados e 6% ao Letrozol inalterado.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação terminal aparente no plasma é de cerca de 2 a 4 dias. Após administração diária de 2.Os niveis de 5 mg no estado Estadual são íngidos em 2 a 6 semanas. As restrições plasmáticas no estado Estadual são aproximadamente 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma dose única de 2.5 mg, enquanto são 1.5 a 2 vezes superiores aos valores nenhum estado estacionário previstos a partir das concentrações medidas após uma dose única, indicando uma ligeira não linearidade na farmacocinética fazer letrozol após administração diária de 2.5 mg. Uma vez que os níveis no estado estatal são mantidos ao longo do tempo, pode concluir-se que não existe acumulação de letrozol

Linearidade / não linearidade

Um farmacocinética fazer letrozole foram dose-proporcional, após uma única oral de doses até 10 mg (dose alcance: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (dose faixa: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, verificou-se um aumento ligeiramente proporcional da dose no valor da AUC. É provável que a sobre-proporção da dose seja o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Por isso, os dados não estão disponíveis apenas 1 a 2 meses em todos os regimes posológicos testados (0, 1-5, 0 mg por dia).

Populações especiais

Idoso

A identidade não tem efeito na farmacocinética do letrozol.

Compromisso Renal

Num estudo envolvendo 19 voluntários com diferentes graus de função renal (depuração da creatinina de 24 horas 9-16 ml/min) não foi detectado qualquer efeito na farmacocinética fazer letrozol após uma dose única de 2.5 mg. Para além do estudo acima referido, que avalou a influência fazer compromisso renal não Letrozol, foi realizada uma análise nos dados de dois estudos principais (estudo AR / BC2 e estudo AR / BC3).). Depuração da creatinina calculada (CLcr) [intervalo do estudo AR / BC2: 19 187 mL / min, o Intervalo do estudo AR/ BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis mínimos fazer letrozol plasmático nenhum estado estacionário (Cmin). Além disso, os dados do estudo AR / BC2 e do estudo AR / BC3 não cancro da mama metastizado de segunda linha não mostraram evidência de um efeito adverso fazer letrozol na CLcr ou de uma insuficiência da função renal

Assim, não é necessário justificar uma dose em doentes com compromisso renal (CLcr >10 mL/min). Existe pouca informação disponível em doentes com compromisso grave da função renal (CLcr <10 mL/min).

Hepatica

Em um estudo semelhante, envolvendo sujeitos com diferentes graus de função hepática, uma média de valores de AUC dos voluntários com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) foi 37% maior do que em indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem disfunção. Num estudo que comparou um farmacocinética fazer letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos fazer sexo masculino com cirrose hepática e compromisso hepático grave (Child-Pugh C) com a farmacocinética de voluntários saudáveis( N = 8), a AUC e t_. aumento de 95% e 187%, respectivamente. Assim, o Aromatek deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático grave e após consideração do risco/benefício em cada doente.

Numa variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não houve evidência de toxicidade estatística ou nos órgãos -alvo.

Aromatek mostrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Em cães, o Aromatek causou uma alteração de 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais resultados observados podem ser atribuídos à acção farmacológica fazer composto. O nível sem efeitos adversos foi de 0, 3 mg / kg em AMBIENTAL as espécies.

A administração Oral de Aromatek a taxas fêmeas resultou na diminuição das razões de acordo e de Gravidez e no aumento da perda pré-implantação.

Quer in vitro e in vivo as investigações sobre o potencial mutagénico de Aromatek não revelaram qualquer actividade de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenidade de 104 semanas no rato, não se observaram tumores relacionados com o tratamento em ratos machos. Em ratos fêmeas, verificou-se uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de Aromatek.

Num estudo de carcinogenicidade nenhum ratinho, com a duração de 104 semanas, não se observam tumores relacionados com o tratamento em ratinhos machos. Em ratinhos fêmea, observou-se, em todas as doses de Aromatek testadas, um aumento geralmente associado com uma dose da incidência de tumores benignos das células da granulosa ovárica teca. Estes tumores foram considerados como estando relacionados com a inibição farmacológica da síntese de estrogénio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição fazer estrogénio circulante.

O aromatek foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos grávidas após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, verificou-se um aumento na incidência de malformações fetais incluindo cabeça domada e fusão vertebral cervical/centrum. Não foi observado um aumento da incidência de malformações fetais no coelho. Desconhece-se se esta foi uma consequência indirecta das propriedades farmacêuticas (informação da biologia do estrogénio) ou um efeito directo do fármaco.

Como observações pré-clínicas limitaram-se às associadas à acção farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para o uso humano derivada de Estudos em animais.

Numa variedade de estudos de segurança pré-clínica realizados em espécies animais padrão, não houve evidência de toxicidade estatística ou nos órgãos -alvo.

O letrozol demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos até 2000 mg / kg. Em cães, o letrozol causou pecados de toxicidade moderada com 100 mg / kg.

Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos e cães até 12 meses, os principais resultados observados podem ser atribuídos à acção farmacológica fazer composto. O nível sem efeitos adversos foi de 0, 3 mg / kg em AMBIENTAL as espécies.

A administração Oral de letrozol a taxa teve resultado na diminuição das razões de acordo e de Gravidez e no aumento da perda pré-implantação.

Quer in vitro e in vivo as investigações sobre o potencial mutagénico do letrozol não revelam qualquer indicação de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenidade de 104 semanas no rato, não se observaram tumores relacionados com o tratamento em ratos machos. Em ratos fêmeas, verificou-se uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos em todas as doses de letrozol.

Num estudo de carcinogenicidade nenhum ratinho, com a duração de 104 semanas, não se observam tumores relacionados com o tratamento em ratinhos machos. Em ratinhos fêmea, observou-se, em todas as doses testadas de letrozol, um aumento geralmente associado com uma dose da incidência de tumores benignos das células da granulosa ovárica teca. Estes tumores foram considerados como estando relacionados com a inibição farmacológica da síntese de estrogénio e podem ser devidos ao aumento da LH resultante da diminuição fazer estrogénio circulante.

O letrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos grávidas após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos com fetos vivos, verificou-se um aumento na incidência de malformações fetais incluindo cabeça domada e fusão vertebral cervical/centrum. Não foi observado um aumento da incidência de malformações fetais no coelho. Desconhece-se se esta foi uma consequência indirecta das propriedades farmacêuticas (informação da biologia do estrogénio) ou um efeito directo do fármaco.

Como observações pré-clínicas limitaram-se às associadas à acção farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança para o uso humano derivada de Estudos em animais.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.