Evidência de Investigação / Visão Geral dos Estudos sobre o Ocaliva
Evidência de Utilização na Colangite Biliar Primitiva (CBP)
O medicamento ácido obeticólico foi avaliado em investigação envolvendo adultos com Colangite Biliar Primitiva (CBP), uma doença que está associada a episódios agudos ou disruptivos. A investigação principal inclui ensaios clínicos controlados por placebo e aleatorizados (RCTs) de curto prazo citados pelas autoridades reguladoras, onde os doentes foram aleatoriamente designados para receber ácido obeticólico ou um placebo (um comprimido sem substância ativa) durante um período definido. Estes ensaios incluíram adultos cuja patologia não estava a responder adequadamente ao medicamento de primeira linha padrão, o ácido ursodesoxicólico (UDCA), e doentes que não foram capazes de tolerar o UDCA.
O foco principal destes estudos iniciais foi examinar medições de esforço ou stress fisiológico utilizando medidas bioquímicas de curto prazo, conhecidas como parâmetros de avaliação substitutos (surrogate endpoints). Os investigadores mediram especificamente alterações nos níveis de enzimas hepáticas, tais como a Fosfatase Alcalina (FAL) e a Bilirubina Total. Os estudos analisaram se foi observado que o ácido obeticólico contribuiu para atingir um nível alvo específico para estes marcadores ao longo de um período de acompanhamento de um ano. Os estudos reportaram medições onde uma proporção mais elevada de doentes a receber ácido obeticólico atingiu os critérios pré-definidos para o alvo bioquímico em comparação com aqueles que receberam o placebo.
Estudo da Utilização com UDCA vs. Monoterapia
A investigação foi conduzida para explorar a utilização do ácido obeticólico de duas formas. Foi estudado para utilização em combinação com o UDCA para doentes cuja CBP permanecia ativa apesar do tratamento com UDCA. Foi também avaliado em doentes que não podiam tomar UDCA, o que é conhecido como monoterapia (utilização do medicamento isoladamente). Os estudos foram desenhados para monitorizar se a utilização do medicamento resultava em alterações nos marcadores bioquímicos de curto prazo em ambas as situações clínicas. Esta investigação fornece perspetivas sobre os padrões relacionados com o processo hepático subjacente.
Foco dos Ensaios Clínicos: Resultados Analisados
A investigação inicial monitorizou prioritariamente os parâmetros de avaliação substitutos, que são alterações nos valores laboratoriais que a investigação destaca como tendo sido medidas durante o período do estudo. Estas medições de curto prazo foram monitorizadas quanto a alterações na FAL. Os marcadores substitutos são utilizados como parâmetros de avaliação, mas não confirmam benefícios clínicos a longo prazo.
Para obter uma perspetiva sobre o impacto a longo prazo, os investigadores também incluíram avaliações de resultados reportados pelos doentes. Estas incluíram avaliações de resultados tais como alterações no prurido (comichão) e na fadiga. Os investigadores aplicaram estudos que analisam as experiências reportadas pelos doentes sobre estes resultados relacionados com o desconforto físico frequentemente presente nesta condição. Embora os estudos tenham registado como estes sintomas evoluíram nas populações observadas, o principal foco regulador permaneceu nas alterações dos marcadores bioquímicos.
Estudos de Longo Prazo e Dados de Seguimento
Uma vez que a avaliação inicial se baseou em marcadores substitutos, os reguladores exigiram Ensaios Confirmatórios Pós-Comercialização para acompanhar os doentes durante um período prolongado. Estes estudos foram realizados para um resultado composto que incluía eventos clínicos major: morte, transplante de fígado e descompensação hepática (falência hepática grave). Estes ensaios de longo prazo, que se estenderam por vários anos em algumas coortes, visaram fornecer dados que contribuíssem para o panorama de evidência mais amplo sobre se as alterações vistas nos marcadores laboratoriais de curto prazo correspondem a eventos clínicos major (morte, transplante, descompensação).
Os dados para resultados a longo prazo não estão totalmente estabelecidos. Os ensaios confirmatórios exigidos para acompanhar os eventos clínicos não atingiram o seu parâmetro de avaliação primário de demonstrar uma diferença significativa no composto de morte, transplante de fígado ou descompensação hepática versus placebo na população global estudada. Além disso, o desenho de alguns estudos de longo prazo foi complicado por fatores como o crossover (transição de doentes) do placebo para o tratamento ativo, o que introduziu fatores de confusão na investigação.
Investigação em Grupos Específicos de Doentes
Os principais ensaios clínicos incluíram várias populações adultas. No entanto, os dados para certos grupos permanecem insuficientes. Por exemplo, embora alguns adultos mais velhos tenham sido incluídos, a evidência que explora o desempenho do medicamento especificamente em doentes com mais de 65 anos é limitada.
A investigação também foi avaliada em doentes com diferentes estadios de cicatrização hepática subjacente. Foram monitorizados estudos em doentes com cirrose compensada (um estadio de cicatrização menos avançado). No entanto, os dados para certos grupos permanecem insuficientes, particularmente para doentes com estadios mais avançados da doença, como aqueles com cirrose descompensada.
Principais Lacunas de Evidência e Áreas de Incerteza
Um ponto central de discussão na investigação é a dependência contínua de marcadores substitutos para a evidência inicial. A investigação destaca o que é conhecido — e o que ainda é incerto: a evidência original baseou-se numa alteração laboratorial, e os efeitos a longo prazo não estão totalmente estabelecidos pelos ensaios clínicos subsequentes.
O facto de os ensaios confirmatórios exigidos para acompanhar eventos clínicos major não terem atingido o seu objetivo primário indica que a confirmação clínica a longo prazo ainda está pendente relativamente ao papel do medicamento na prevenção da morte ou do transplante de fígado ao longo de muitos anos. Portanto, embora a investigação forneça perspetivas sobre alterações a curto prazo, as durações de acompanhamento foram limitadas na prestação de um quadro definitivo a longo prazo, e as conclusões foram mistas ao avaliar os eventos clínicos mais importantes.
