Methotrexate-Teva

artrite reumatóide na forma ativa em pacientes adultos;

poliartrite em pacientes com artrite crônica juvenil grave na forma ativa, que não fornecem uma resposta adequada à terapia do NIPP;

formas persistentes e graves de psoríase incapacitadas em pacientes adultos que não respondem à terapia convencional, incluindo fototerapia PUVA-terapia, terapia com retinóides;

formas graves de artrite psoriática em pacientes adultos.

П/к.

Интегрированная в шприц игла предназначена только для п/к введения препарата Methotrexate-Teva^®.

Methotrexate-Teva^® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Methotrexate-Teva^® применяют 1 раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.

У пациентов с дополнительным V_d (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях — прервать лечение.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг/нед). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг/нед. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг/нед может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь  — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита. Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м ² 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного.

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг/нед метотрексата. Применение доз свыше 20 мг/нед может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг/нед ввиду резкого увеличения токсичности.

Особые группы пациентов

Дети. Использование препарата Methotrexate-Teva^® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность. Methotrexate-Teva^® должен применяться с осторожностью. Дозу, в зависимости от значения Cl креатинина, следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей.

Нарушение функции печени. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, Methotrexate-Teva^®, в случае целесообразности его применения, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью, должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Пациенты с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита). У данной группы возможно увеличение T_1/2 до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примечания

В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.

При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально.

При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Применение препарата Methotrexate-Teva^® проводится под контролем врача.

По его решению препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае пациент перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения п/к инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача.

В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.

Методика введения препарата

Шприц с препаратом

При применении препарата Methotrexate-Teva^® необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

1. Убедиться, что выбрана нужная дозировка. Проверить срок годности препарата, указанный на упаковке. Вскрыть упаковку, содержащую блистер с наполненным препаратом шприцем.

2. Открыть блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой.

Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя.

Положить шприц с препаратом на чистую поверхность.

На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и, таким образом, облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.

3. Выбрать место для инъекции:

- на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра,

- на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена.

Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.

4. Обработать место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождать 30 с перед проведением инъекции.

5. Снять защитный колпачок с иглы, стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагиваться до стерильной иглы.

6. Сформировать складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью ввести иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.

7. Ввести весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен, извлечь иглу под тем же углом, что и при введении.

8. Приложить к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не тереть при этом место инъекции, т.к. это может вызвать раздражение. Если необходимо, наложить лейкопластырь.

9. Поместить использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой.

Утилизировать использованные материалы так, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.

Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Необходимо менять места для каждой последующей инъекции (каждую неделю).

Меры предосторожности при применении

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а 1 раз в неделю.

За проходящими терапию препаратом Methotrexate-Teva^® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.

Methotrexate-Teva^® должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.

Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.

Во время лечения (не реже 1 раза в месяц в первые 6 мес лечения, далее — не реже 1 раза в 3 мес) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит, фарингит).

2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (в т.ч. лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.

3. Исследование функции печени. Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение 2 нед после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.

Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13–20% пациентов сообщалось о транзиторном 2–3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или по крайней мере существенно сократить употребление алкоголя.

У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты, угнетающие кровотворение (в т.ч. лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов.

4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи.

Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что может привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (в т.ч. НПВП), или препаратов, способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.

В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения.

Развитие заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, возможно при любых применяемых дозах препарата.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Метотрексат влияет на иммунную систему и вследствие этого может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации.

У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких как триметоприм/сульфаметоксазол).

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения.

У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).

У пациентов с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности, снижение дозы, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии препаратом Methotrexate-Teva^® следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости.

При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, т.к. в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога.

Препарат содержит менее 1 ммоля натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на натриевой диете.

Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности, т.к. метотрексат эмбриотоксичен и может вызывать аборты и дефекты плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии.

Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 мес после его окончания.

Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.

hipersensibilidade ao metotrexato ou outros componentes do medicamento;

insuficiência hepática (ver. “Método de aplicação e doses”);

alcoolismo;

insuficiência renal pronunciada (Cl creatinina <20 ml / min, ver. “Método de aplicação e doses”);

distúrbios da formação de sangue na anamnese, como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia expressa;

doenças infecciosas agudas ou crônicas graves, como tuberculose, infecção pelo HIV;

imunodeficiência pronunciada;

úlceras orais;

úlcera péptica na fase ativa;

vacinação simultânea com vacinas vivas;

gravidez;

período de amamentação.

Os efeitos colaterais mais comuns ao usar o medicamento Methotrexate-Teva^® são reações do sistema de formação de sangue e do LCD

As seguintes gradações são usadas ainda para indicar a frequência dos efeitos: com muita frequência (≥1 / 10); frequentemente (≥1 / 100, <1/10); raramente (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 10000, <1/1000); muito raramente (.

Do lado do LCD: muitas vezes - estomatite, dispepsia, náusea, perda de apetite, dor abdominal; frequentemente - úlceras na cavidade oral, diarréia; com pouca frequência - faringite, enterite, vômito, pancreatite; raramente - gengivite, lesões erosico-lafenas do trato gastrointestinal; muito raramente - hematematêmese, sangramento da juta.

Do lado da pele e apêndices da pele: frequentemente - exantema, eritema, coceira na pele; raramente - fotossensibilização, calvície, aumento de nós reumáticos, vasculite Herpes zostererupção cutânea com forma de herpe, urticária; raramente - aumento da pigmentação, acne, equimose, vasculite alérgica; muito raramente - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Layella), alterações na pigmentação das unhas, paronímia aguda, furunculose, telemangiect..

Reações e reações gerais no local de administração : raramente - reações alérgicas até choque anafilático, febre, desenvolvimento de infecções, sepse, deterioração da cicatrização de feridas, hipogamaglobulinemia; muito raramente - reações locais no local da administração: danos à pele e tecidos circundantes (abcesso estéril, lipodistrofia).

Distúrbios metabólicos : raramente - a progressão do diabetes.

Do lado do sistema nervoso : frequentemente - dor de cabeça, sensação de cansaço, sonolência; com pouca frequência - tontura, mudança de humor, depressão; muito raramente - dor, fraqueza muscular ou parestesia dos membros, sensações de paladar prejudicadas (paladar de metal), visão prejudicada, cãibras, meningismo, paralisia; frequência desconhecida - leucoencefalopatia..

Do lado do corpo de vista : raramente - conjuntivite; deficiência visual; muito raramente - retinopatia.

Do sistema hepatobiliar: com muita frequência - um aumento no nível de transaminases (ALT, AST, SCF, bilirrubina); raramente - cirrose, fibrose e degeneração gordurosa do fígado, uma diminuição na concentração de albumina sérica; raramente - hepatite aguda; muito raramente - insuficiência hepática.

Do lado do MSS : raramente - pericardite, derrame pericárdico, tamponamento pericárdico, diminuição da pressão arterial, complicações tromboembólicas.

Do lado respiratório : frequentemente - pneumonia, alveolita interestiática / pneumonita, frequentemente acompanhada de eosinofilia (sintomas de pneumonita intersticial potencialmente grave - tosse improdutiva seca, falta de ar e febre); raramente - fibrose pulmonar, pneumonia causada Pneumocystis cariniiinsuficiência respiratória e asma brônquica, derrame pleural.

Do lado do sistema formador de sangue e do sistema linfático: frequentemente - leucopenia, anemia, trombocitopenia; raramente - panzitofenia; muito raramente - agranulocitose, opressão grave da função da medula óssea; frequência desconhecida - eosinofilia.

Dos sistemas urépolino e urinário: com pouca frequência - inflamação e remoção da bexiga e / ou vagina, função renal comprometida, micção prejudicada; raramente - insuficiência renal, oligúria, anúria, eletrólito prejudicado; muito raramente - corrimento vaginal, perda de desejo sexual, ginecomastia, impotência, oligospermia, violação do ciclo menstrual;.

Do lado do sistema músculo-esquelético: raramente - artralgia, mialgia, osteoporose; frequência desconhecida - fratura estressante.

Nova Educação : muito raramente, foram relatados casos individuais de desenvolvimento linfático, alguns dos quais regrediram após a interrupção da terapia com metotrexato. Um estudo recente descobriu que a terapia com metotrexato aumenta o risco de desenvolvimento linfático. A frequência e gravidade dos efeitos colaterais do tratamento com metotrexato depende da dose e frequência de uso do medicamento. No entanto, efeitos colaterais graves podem ocorrer ao usar metotrexato em doses baixas, por isso é necessário que pacientes que usam metotrexato sejam submetidos a um exame médico regularmente em intervalos curtos.

Ao aplicar p / c, o metotrexato mostra boa tolerância local: com esse método de administração, apenas reações moderadas na pele foram observadas, cuja gravidade diminuiu durante o processo de terapia.

Sintomas : O efeito tóxico do metotrexato é manifestado principalmente pelo sistema de formação de sangue.

Tratamento: Um antídoto específico que neutraliza os efeitos tóxicos do metotrexato é o ácido fólico. Em caso de sobredosagem acidental, na primeira hora após a introdução do metotrexato (se possível imediatamente), deve ser introduzida uma dose de antídoto específico em / in ou in / m de preparações de ácido fólico (cálcio folinado) igual ou superior a a dose de metotrexato. Além disso, conforme necessário, a introdução de preparações de ácido fólico deve continuar até que a concentração de metotrexato no soro sanguíneo seja inferior a 10^-7 mol / l.

No caso de uma overdose significativa, o corpo é hidratado e a urina é lixiviada para evitar a preposição de metotrexato e / ou seus metabólitos nos túbulos renais. Hemodiálise e diálise peritoneal não aceleram a remoção do metotrexato. Foi relatada a eficácia da hemodiálise intermitente (periódica) usando aparelhos de diálise de alta velocidade.

Antagonista do ácido fólico, medicamento citotóxico - anti-metabolito. Inibe competitivamente a enzima dihidrofolatreduktase envolvida na restauração do ácido di-hidrofólico no ácido tetra-hidrofólico (tradutor de fragmentos de carbono necessários para a síntese de nucleotídeos de purina e seus derivados) e, portanto, inibe a síntese de DNA.

Juntamente com o antitumor, ele tem um efeito imunossupressor.

Ainda não está claro o que determina a eficácia do metotrexato no tratamento da psoríase, artrite psoriática e artrite reumatóide (incluindo.h. artrite crônica juvenil): seu efeito anti-inflamatório ou imunossupressor. Também não foi estabelecido até que ponto a eficácia da terapia é explicada pelo aumento da concentração extracelular de adenosina causada pelo metotrexato em locais de inflamação.

A biodisponibilidade em p / c, c / me c / na introdução tem valores próximos e é quase 100%.

Cerca de 50% do metotrexato se liga às proteínas plasmáticas.

Após a distribuição nos tecidos, são encontradas altas concentrações de metotrexato na forma de poliglotamatos no fígado, rins e principalmente no baço, no qual o metotrexato pode ser retido por várias semanas ou até meses.

Quando usado em pequenas doses, penetra no líquido cefalorraquidiano em uma quantidade mínima.

T_1/2 é em média 6-7 horas e é caracterizada por alta variabilidade (3-17 horas). T_1/2 em pacientes com um V adicional_d (a presença de derrame pleural, ascite) pode aumentar para valores 4 vezes maiores que os valores médios.

Cerca de 10% da dose inserida é metabolizada no fígado, o principal metabolito é o 7-hidroximetorexato, que também possui atividade farmacológica. É derivado principalmente de forma inalterada pelos rins por AR e secreção de canais.

Cerca de 5 a 20% do metotrexato e 1 a 5% do 7-hidroximetotrexato são biliares (com subsequente reabsorção significativa no intestino).

A retirada do medicamento em pacientes com insuficiência renal é significativamente reduzida. Não há dados sobre a desaceleração da remoção do metotrexato com função hepática insuficiente.

• Anti-metabólitos

Medicamentos alcoólicos, hepatotóxicos e hematotóxicos. O uso regular de álcool e o uso de drogas hepatotóxicas simultaneamente com o metotrexato aumentam o risco de hepatotoxicidade do medicamento. Para pacientes que usam outros medicamentos hepatotóxicos (incluindo.h. leflunomida), é necessário um monitoramento cuidadoso. Isso também se aplica a casos de uso simultâneo de medicamentos hematotóxicos (incluindo.h. leflunomida, azatioprina, retinóides, sulfasalazina), o que aumenta o risco de desenvolver a hematotoxicidade do metotrexato.

Com a nomeação simultânea de leflunomida e metotrexato, o risco de bula e hepatotoxicidade aumenta.

Com uso simultâneo com retinóides metotrexato (incluindo.h. acitretina, etretinato) aumenta o risco de hepatotoxicidade.

Antibióticos como penicilinas, glicopeptídeos, sulfonamidas, ciprofloxacina, cefalotina, em alguns casos podem reduzir a remoção de metotrexato pelos rins, o que leva a um aumento na sua concentração plasmática e, portanto, ao risco de toxicidade hematológica e gastrointestinal.

Antibióticos usados para dentro. Quando usados internamente, antibióticos como tetraciclina, cloranfenicol, antibióticos não saturados de uma ampla gama de ações, podem afetar a circulação entero-hepática do metotrexato devido à inibição da flora intestinal ou à supressão do metabolismo bacteriano.

Drogas bem associadas às proteínas plasmáticas. O metotrexato se liga às proteínas plasmáticas e o metotrexato associado pode ser substituído por outros medicamentos que estão bem associados às proteínas (incluindo.h. salicilatos, medicamentos hipoglicêmicos, diuréticos, sulfonamidas, difenil-hidantoína (fenitoína, difenina), tetraciclina, cloranfenicol, ácido aminobenzóico, anti-inflamatórios), que, se usados simultaneamente, podem levar ao aumento da toxicidade do metotrexato.

Probenezida, ácidos orgânicos fracos, drogas pirazolonas e outras NVPNs. Probenezida, ácidos orgânicos fracos (incluindo.h. diuréticos a gasolina) e preparações pirazoloneais (fenilbutazona) podem reduzir a remoção de metotrexato e, consequentemente, aumentar sua concentração no plasma, o que pode levar a um aumento da toxicidade hematológica. O risco de aumento da toxicidade ocorre quando uma combinação de doses ainda baixas de metotrexato e NPVP ou salicilatos é combinada.

drogas que afetam a medula óssea. No caso do uso de medicamentos que possam afetar (incluindo.h. como efeito colateral) na medula óssea (incluindo.h. sulfonamidas, trimetoprim, sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), é necessário levar em consideração a possibilidade de opressão acentuada da reprodução de sangue.

Drogas que podem causar escassez de folatos. Prescrição simultânea desses medicamentos (incluindo.h. sulfonamidas, trimetoprim, sulfametoxazol) podem levar a um aumento na toxicidade do metotrexato. Portanto, recomenda-se ter um cuidado especial quando houver deficiência de ácido fólico.

Drogas contendo folat. Preparações de vitaminas e outros medicamentos que contêm ácido fólico, fólico ou seus derivados podem reduzir a eficácia do metotrexato.

Drogas anti-reumáticas. Como regra, com o uso simultâneo de metotrexato com outros medicamentos anti-reumáticos (incluindo.h. preparações de ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina, azatioprina, ciclo-soreeno) não é observado aumento no efeito tóxico do metotrexato.

Sulfasalazina. A combinação de metotrexato com sulfassalazina pode aumentar a eficiência do metotrexato e, como resultado, aumentar os efeitos colaterais associados à supressão da síntese de ácido fólico da sulfassalazina. No entanto, esses efeitos colaterais foram observados apenas em alguns casos raros durante vários estudos.

Mercaptopurina. O metorexato aumenta a concentração de mercaptopurina no plasma; portanto, com o uso simultâneo de metotrexato e mercaptopurina, pode ser necessária a correção da dose.

Inibidores da bomba de prótons. Com a nomeação simultânea de inibidores da bomba de prótons (incluindo.h. omprazol, pantoprazol) pode alterar a saída do metotrexato. O uso simultâneo de metotrexato e omeprazol levou a um aumento no tempo de remoção do metotrexato. Foi relatado um caso de diminuição na remoção do metabolito do metotrexato - 7-hidroximetotrexato - que foi acompanhado por mialgia e tremor, enquanto usava metotrexato e pantoprazol.

Teofilina. O metotrexato é capaz de reduzir a depuração da tofilina. Com a nomeação simultânea de metotrexato e teofilina, é necessário controlar o nível de teofilina no plasma.

Bebidas contendo cafeína e teofilina. Durante o tratamento com metotrexato, deve-se evitar o uso de grandes quantidades de bebidas contendo cafeína e teofilina (incluindo.h. café, chá contendo refrigerantes com cafeína).