Methotrexate Pfizer

Advertências

O metotrexato Pfizer deve ser utilizado apenas por médicos com experiência em quimioterapia com antimetabolito.

A administração simultânea de DMARDs hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo,. leflunomida) não é aconselhável.

Devido à possibilidade de reações tóxicas fatais ou graves, o paciente deve ser totalmente informado pelo médico sobre os riscos associados e constantemente monitorado.

Pneumonite intersticial aguda ou crônica, que geralmente está associada à eosinofilia no sangue, pode ocorrer e mortes foram relatadas. Os sintomas geralmente incluem dispnéia, tosse (especialmente tosse seca e improdutiva) e febre, na qual os pacientes devem ser monitorados toda vez que seguem. Os pacientes devem ser informados do risco de pneumonia e instruídos a entrar em contato com seu médico imediatamente se você desenvolver tosse ou dispnéia persistente.

O metotrexato Pfizer deve ser retirado de pacientes com sintomas pulmonares e um exame completo deve ser realizado para descartar a infecção. Se houver suspeita de metotrexato - doença pulmonar induzida por Pfizer, o tratamento com corticosteróides deve ser iniciado e o tratamento com metotrexato Pfizer não deve ser reiniciado.

Se um paciente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de um Pneumocystis carinii Pneumonia pode ser considerada.

O metotrexato Pfizer tem potencial para toxicidade grave, às vezes fatal. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência de administração, mas foram observados em todas as doses. Como as reações tóxicas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, os pacientes devem ser monitorados de perto e informados dos sinais e sintomas precoces de toxicidade.

Tenha cuidado ao administrar pfizer de metotrexato em altas doses a pacientes que recebem terapia com inibidor da bomba de prótons (IPP). Relatos de casos e estudos farmacocinéticos populacionais publicados sugerem que o uso concomitante de alguns IBP, como omeprazol, esomeprazol e pantoprazol com pfizer metotrexato (principalmente em altas doses), leva a níveis séricos de pfizer metotrexato e / ou seu metabolito hidroximetotrexato pfizer aumentar e prolongar, o que pode aumentar Metfiz. A eliminação tardia de metotrexato-pfizer foi observada em dois desses casos, quando o pfizer de metotrexato em altas doses foi administrado simultaneamente aos PPIs, mas não quando o metotrexato pfizer foi administrado simultaneamente com a ranitidina. No entanto, não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa no metotrexato pfizer com ranitidina.

O rótulo da caixa e do frasco indicará: “Verifique a dose e a frequência do metotrexato Pfizer geralmente são tomadas uma vez por semana.â €

Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato Pfizer no tratamento da psoríase.

Ao tratar a psoríase, o metotrexato Pfizer deve ser limitado a psoríase grave e desabilitante que não responda adequadamente a outras formas de terapia, mas apenas se o diagnóstico foi feito por biópsia e / ou após consulta dermatológica.

O médico prescritor pode indicar o dia de tomá-lo na prescrição.

Os pacientes devem estar cientes da importância de tomar uma vez por semana.

1. O hemograma completo deve ser monitorado de perto antes, durante e após o tratamento. Se ocorrer uma diminuição clinicamente significativa na contagem de células brancas ou plaquetas, o metotrexato pfizer deve ser interrompido imediatamente. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar quaisquer sintomas ou sinais de infecção.

2nd. O metotrexato Pfizer pode ser hepatotóxico, especialmente com altas doses ou com terapia prolongada. Leberatrofia, necrose, cirrose, alterações de gordura e fibrose periportal foram relatadas. Como as alterações podem ocorrer sem sinais anteriores de toxicidade gastrointestinal ou hematológica, a função hepática deve ser determinada antes do início do tratamento e monitorada regularmente durante toda a terapia. Se ocorrer disfunção hepática significativa, a dose de metotrexato-pfizer deve ser suspensa por pelo menos 2 semanas. É necessária cautela especial para danos pré-existentes no fígado ou função hepática comprometida. O uso concomitante de outros medicamentos com potencial hepatotóxico (incluindo álcool) deve ser evitado.

3o. O metotrexato Pfizer provou ser teratogênico; causou morte fetal e / ou anormalidades congênitas. Portanto, não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidência médica apropriada de que o benefício possa superar os riscos considerados. Pacientes com psoríase grávida não devem receber um pfizer de metotrexato.

4o. A função renal deve ser monitorada de perto antes, durante e após o tratamento. Deve-se ter cuidado quando for detectada insuficiência renal significativa. Reduza a dose de metotrexato Pfizer em pacientes com insuficiência renal. Altas doses podem causar o metotrexato Pfizer ou seus metabólitos precipitar nos túbulos renais. Recomenda-se um alto fluxo de fluido e alcalinização da urina para pH 6,5 - 7,0, por administração oral ou intravenosa de bicarbonato de sódio (5 x 625 mg comprimidos a cada três horas) ou acetazolamida (500 mg por via oral quatro vezes ao dia) como medida preventiva. O metotrexato Pfizer é principalmente excretado nos rins. Seu uso na insuficiência renal pode levar ao acúmulo de quantidades tóxicas ou até danos renais adicionais.

5). Diarréia e estomatite ulcerativa são efeitos tóxicos comuns e requerem interrupção da terapia, pois pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

6. O metotrexato Pfizer afeta a gametogênese durante sua administração e pode levar à diminuição da fertilidade, que se acredita ser reversível após a descontinuação da terapia. A concepção deve ser evitada durante a administração de metotrexato-pfizer e, posteriormente, por pelo menos 6 meses. Pacientes e seus parceiros devem ser aconselhados para esse fim.

7). O metotrexato Pfizer tem alguma atividade imunossupressora e as reações imunológicas à vacinação simultânea podem ser reduzidas. Os efeitos imunossupressores do metotrexato Pfizer devem ser considerados quando as respostas imunes do paciente são importantes ou essenciais. A imunização com vacinas vivas contra vírus geralmente não é recomendada.

8o. Derrame pleural e ascite devem ser descontinuados antes do início da terapia com metotrexato-pfizer.

9. Mortes foram relatadas usando metotrexato pfizer. Efeitos colaterais graves, incluindo mortes, foram relatados com o metotrexato Pfizer (geralmente doses altas) junto com alguns anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

10). A administração concomitante de antagonistas do folato, como trimetoprim / sulfametoxazol, raramente foi relatada como causadora de pancitopenia megaloblástica aguda.

11). Toxicidade sistêmica pode ocorrer após administração intratecal. O hemograma deve ser monitorado de perto.

Recomenda-se a radiografia do tórax 12 antes de iniciar a terapia com metotrexato Pfizer.

13 Se ocorrer toxicidade aguda por metotrexato-pfizer, os pacientes podem precisar de ácido folínico.

14 Reações cutâneas graves, ocasionalmente fatais ou reações de sensibilidade (por exemplo,. necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrose cutânea, eritema multiforme, vasculite e erupções cutâneas herpetiformes extensas) podem ocorrer após a administração de metotrexato pfizer e o gene.

Precauções

O metotrexato Pfizer tem alta toxicidade potencial, geralmente dependente da dose, e deve ser usado apenas por médicos com experiência em quimioterapia antimetabolita, em pacientes sob sua supervisão constante. O médico deve estar familiarizado com as várias propriedades do medicamento e seu uso clínico estabelecido.

Antes de iniciar a terapia com metotrexato-pfizer ou restabelecer o metotrexato-pfizer após um período de descanso, a função renal, a função hepática e os componentes sanguíneos devem ser avaliados por histórico médico, exame físico e exames laboratoriais. Se for encontrada anormalidade nos testes de função hepática ou biópsia hepática antes do início do tratamento ou se desenvolver durante o tratamento, o tratamento com metotrexato Pfizer não deve ser iniciado ou descontinuado. Se tais anormalidades normalizarem dentro de duas semanas, o tratamento poderá ser retomado a critério do médico.

Note-se que doses intratecais são transportadas para o sistema cardiovascular e podem levar à toxicidade sistêmica. A toxicidade sistêmica do metotrexato pfizer também pode ser aumentada em pacientes com disfunção renal, ascite ou outro derrame devido a uma extensão da meia-vida sérica.

Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes que recebem Pfizer com baixa dose de metotrexato, caso em que a terapia deve ser interrompida. A falha do linfoma em mostrar sinais de regressão espontânea requer o início da terapia citotóxica.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: Estudos sobre carcinogenicidade em animais mostraram que o metotrexato pfizer está livre de potencial carcinogênico. Embora tenha sido relatado que o metotrexato pfizer causa danos cromossômicos nas células animais somáticas e nas células da medula óssea em humanos, esses efeitos são temporários e reversíveis. Nos pacientes tratados com metotrexato Pfizer, a evidência não é suficiente para finalmente avaliar um risco aumentado de neoplasia.

Foi relatado que o metotrexato pfizer afeta a fertilidade, oligospermia, distúrbios menstruais e amenorréia em humanos durante e por um curto período de tempo após o término da terapia. Além disso, o metotrexato pfizer causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais em humanos. Portanto, os possíveis riscos de efeitos na reprodução devem ser discutidos com pacientes com potencial para engravidar (consulte "Avisos de aviso").

Os pacientes submetidos à terapia devem ser monitorados adequadamente para que sinais ou sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou efeitos colaterais possam ser identificados e avaliados com atraso mínimo. O pré-tratamento e os exames hematológicos regulares são essenciais para o uso de pfizadores de metotrexato na quimioterapia devido aos seus efeitos frequentes da supressão hematopoiética. Isso pode ocorrer abruptamente e com uma aparente dosagem segura, e qualquer queda profunda na contagem de células sanguíneas indica descontinuação imediata do medicamento e terapia apropriada. O metotrexato Pfizer deve ser usado com cautela, se é que existe, em pacientes com doenças malignas com aplasia preexistente da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia.

Em geral, os seguintes testes laboratoriais são recomendados como parte da avaliação clínica essencial e monitoramento adequado dos pacientes selecionados ou recebendo terapia com metotrexato-pfizer: hemograma completo; Hematócrito; Análise da urina; testes de função renal; testes de função hepática e radiografias de tórax.

O objetivo é determinar a disfunção orgânica existente ou os distúrbios do sistema. Os testes devem ser realizados antes da terapia, em momentos adequados durante a terapia e após o término da terapia.

A biópsia hepática pode ser considerada após doses cumulativas> 1,5 g serem administradas se houver suspeita de disfunção hepática.

Após a absorção, o metotrexato pfizer está parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento de certos medicamentos, como salicilatos, sulfonamidas, fenitoína e alguns agentes antibacterianos, como tetraciclina, cloranfenicol e ácido para-aminobenzóico. Estes medicamentos, particularmente salicilatos e sulfonamidas, sejam antibacterianos, hipoglicêmicos ou diuréticos, não devem ser administrados ao mesmo tempo até que a importância desses resultados seja estabelecida.

Os suplementos de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem alterar a resposta ao metotrexato pfizer.

O metotrexato Pfizer deve ser usado com extrema cautela na presença de infecções, úlceras estomacais, colite ulcerativa, fraqueza e na adolescência e idade extremas. Se ocorrer leucopenia profunda durante o tratamento, uma infecção bacteriana pode ocorrer ou se tornar uma ameaça. O término do medicamento e a antibioticoterapia apropriada são geralmente indicados. Com depressão grave da medula óssea, podem ser necessárias transfusões de sangue ou trombócitos.

Como é relatado que o metotrexato pfizer tem um efeito imunossupressor, esse fator deve ser levado em consideração ao avaliar o uso do medicamento, onde as respostas imunológicas podem ser importantes ou essenciais em um paciente.

Em todos os casos em que o uso de metotrexato Pfizer para quimioterapia é considerado, o médico deve avaliar as necessidades e a utilidade do medicamento contra o risco de efeitos tóxicos ou efeitos colaterais. A maioria desses efeitos colaterais é reversível se forem reconhecidos precocemente. Se tais efeitos ou reações ocorrerem, a dose do medicamento deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas apropriadas devem ser tomadas de acordo com o julgamento clínico do médico. A purestituição da terapia com metotrexato-pfizer deve ser realizada com cautela, levando em devida conta a necessidade adicional do medicamento e a vigilância quanto à possível recorrência da toxicidade.

Dado o metotrexato Pfizer ao mesmo tempo que a radioterapia, pode aumentar o risco de necrose e osteonecrose dos tecidos moles.

Os pacientes devem ser claramente informados de que a terapia uma vez por semana e não precisa ser administrado todos os dias.

Os pacientes submetidos à terapia devem ser monitorados adequadamente para que sinais de possíveis efeitos tóxicos ou efeitos colaterais possam ser identificados e avaliados com atraso mínimo. Portanto, o tratamento com metotrexato deve ser iniciado e monitorado apenas por médicos cujo conhecimento e experiência incluem o uso de terapia antimetabolita. Devido à possibilidade de reações tóxicas graves ou mesmo fatais, o paciente deve ser totalmente informado pelo médico sobre os riscos associados e as medidas de segurança recomendadas.

Exames recomendados e medidas de segurança

Antes de iniciar ou restabelecer a terapia com metotrexato após um período de descanso

Hemograma completo com hemograma diferencial e plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albumina sérica, raios-X e testes de função renal no peito. Se clinicamente indicado, exclua tuberculose e hepatite.

durante o tratamento (pelo menos uma vez por mês durante os primeiros seis meses e depois a cada três meses)

Uma frequência de monitoramento aumentada também deve ser considerada quando a dose é aumentada.

1. Exame da boca e garganta alterações mucosas

2nd. Hemograma completo com hemograma diferencial e plaquetas. A supressão hemopoiética pelo metotrexato pode ocorrer abruptamente e com doses aparentemente seguras. Qualquer diminuição profunda no número de glóbulos brancos ou plaquetas indica uma retirada imediata do medicamento e terapia de suporte apropriada. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar todos os sinais e sintomas de uma infecção. Pacientes que administram simultaneamente medicamentos hematotóxicos (por exemplo,. leflunomida) deve ser monitorado de perto com hemogramas e plaquetas.

3o. Testes de função hepática: atenção especial deve ser dada à ocorrência de toxicidade hepática. O tratamento não deve ser iniciado ou descontinuado se houver uma anormalidade nos testes de função hepática ou biópsia hepática durante o tratamento ou se ele se desenvolver. Tais anormalidades devem normalizar dentro de duas semanas, após as quais o tratamento pode ser retomado a critério do médico. Não há evidências do uso de biópsia hepática para monitorar a toxicidade hepática em indicações reumatológicas.

A necessidade de biópsia hepática antes e durante o tratamento é controversa em pacientes com psoríase. Investigações adicionais são necessárias para determinar se testes seriais de química hepática ou propétidos de colágeno tipo III podem detectar adequadamente a hepatotoxicidade. A avaliação deve ser feita caso a caso e entre pacientes sem fatores de risco e pacientes com fatores de risco, como consumo excessivo de álcool anterior, aumento sustentado das enzimas hepáticas, História de doenças hepáticas, História familiar de doença hepática herdável, diabetes mellitus, Distinguir a obesidade e na história de exposição significativa a medicamentos ou produtos químicos hepatotóxicos e tratamento prolongado com metotrexato ou doses cumulativas de 1 mg por dia.0,5 g ou mais.

Teste de enzimas hepáticas séricas: Foram relatados aumentos temporários nas transaminases para duas ou três vezes o limite superior do valor normal em pacientes com uma frequência de 13 a 20%. No caso de um aumento constante das enzimas hepáticas, deve-se levar em consideração uma redução na dose ou uma diminuição na terapia.

Devido aos seus efeitos potencialmente tóxicos no fígado, durante o tratamento com metotrexato não são tomados medicamentos hepatotóxicos adicionais, a menos que seja claramente necessário e o consumo de álcool deve ser evitado ou bastante reduzido. As enzimas hepáticas devem ser monitoradas mais de perto em pacientes que tomam outros medicamentos hepatotóxicos (por exemplo,. leflunomida). O mesmo deve ser levado em consideração na administração de medicamentos hematotóxicos (por exemplo,. leflunomida).

4o. Função renal deve ser monitorado por testes de função renal e análise de urina.

Como o metotrexato é excretado principalmente pelos rins, são esperadas concentrações séricas aumentadas na disfunção renal, o que pode levar a efeitos colaterais graves.

Se a função renal puder ser prejudicada (por exemplo,. em idosos), o monitoramento deve ser feito com mais frequência. Isto é especialmente verdade quando os medicamentos são administrados ao mesmo tempo que afetam a excreção de metotrexato, causam danos nos rins (por exemplo,. anti-inflamatórios não esteróides) ou podem afetar a formação sanguínea. A desidratação também pode aumentar a toxicidade do metotrexato.

5). Avaliação de Sistema de respiração: Vigilância para sintomas de disfunção pulmonar e possivelmente teste de função pulmonar. A doença pulmonar requer diagnóstico rápido e descontinuação do metotrexato. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca e improdutiva) ou pneumonite inespecífica que ocorrem durante a terapia com metotrexato podem indicar uma lesão potencialmente perigosa e requerem interrupção do tratamento e exame cuidadoso. Pneumonite intersticial aguda ou crônica, que geralmente está associada à eosinofilia no sangue, pode ocorrer e mortes foram relatadas. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida por metotrexato apresentou febre, tosse, dispnéia, hipoxemia e infiltração nas radiografias da mama, a infecção deve ser excluída. Esta lesão pode ocorrer em todas as doses.

6. O metotrexato pode ser devido ao seu efeito no - sistema imunológico afetar a resposta aos resultados da vacinação e afetar o resultado dos testes imunológicos. Cuidados especiais também devem ser tomados com infecções crônicas inativas (por exemplo,. herpes zoster, tuberculose, hepatite B ou C) por razões de possível ativação. A vacinação com vacinas vivas não deve ser realizada sob terapia com metotrexato.

Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes que recebem metotrexato em baixa dose, caso em que a terapia deve ser interrompida. A falha do linfoma em mostrar sinais de regressão espontânea requer o início da terapia citotóxica.

A administração concomitante de antagonistas do folato, como trimetoprim / sulfametoxazol, raramente foi relatada como causadora de pancitopenia megaloblástica aguda.

Dermatite induzida por radiação e queimaduras solares podem se repetir sob terapia com metotrexato (resposta de recall). As lesões psoriáticas podem piorar durante a radiação UV e a administração concomitante de metotrexato.

A eliminação do metotrexato é reduzida em pacientes com uma sala de distribuição de terceiros (ascite, derrame pleural). Esses pacientes requerem monitoramento particularmente cuidadoso da toxicidade e requerem redução da dose ou, em alguns casos, descontinuação da administração de metotrexato. Derrame e ascite pleural devem ser drenados antes de iniciar o tratamento com metotrexato.

A diarréia e a estomatite ulcerativa podem ter efeitos tóxicos e exigir a interrupção da terapia, pois pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

Suplementos vitamínicos ou outros produtos que contêm ácido fólico, ácido fólico ou seus derivados podem reduzir a eficácia do metotrexato.

Para tratar a psoríase, o metotrexato deve ser limitado a psoríase grave e indisciplinada, que não responda adequadamente a outras formas de terapia, mas apenas se o diagnóstico foi feito por biópsia e / ou após consulta dermatológica.

Encefalopatia / leucoencefalopatia foi relatada em pacientes oncológicos que receberam terapia com metotrexato e não pode ser excluída para terapia com metotrexato para indicações não oncológicas.

A falta de gravidez deve ser confirmada antes da administração de metotrexato Pfizer PEN. O metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais em humanos. O metotrexato afeta a espermatogênese e a oogênese durante sua administração, o que pode levar à fertilidade reduzida. Esses efeitos parecem ser reversíveis quando a terapia é descontinuada. A contracepção eficaz em homens e mulheres deve ser realizada durante o tratamento e, posteriormente, por pelo menos seis meses. Os possíveis riscos de efeitos reprodutivos devem ser discutidos com pacientes com potencial para engravidar e seus parceiros devem receber conselhos adequados.

Sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja,. essencialmente "isento de sódio".

População pediátrica

O uso em crianças com menos de 3 anos de idade não é recomendado, pois dados insuficientes de eficácia e segurança estão disponíveis para essa população.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

toxicidade do sistema de órgãos

O metotrexato Pfizer deve ser usado apenas por médicos cujo conhecimento e experiência incluem o uso da terapia antimetabolita. Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (que podem ser fatais), o metotrexato Pfizer deve ser usado apenas em pacientes com psoríase ou artrite reumatóide com doença grave, indisciplinada e incapacitante que não responde adequadamente a outras formas de terapia.

Foram relatadas mortes usando metotrexato no tratamento de malignidade, psoríase e artrite reumatóide. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a toxicidade de medula óssea, fígado, pulmão e rim.

O metotrexato Pfizer tem potencial para toxicidade grave. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência de administração, mas foram observados em todas as doses. Como você pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, é necessário monitorar de perto os pacientes com metotrexato pfizer. A maioria dos efeitos colaterais é reversível se forem reconhecidos precocemente. Se tais reações ocorrerem, a dose do medicamento deve ser reduzida ou descontinuada e devem ser tomadas as medidas corretivas apropriadas. Se necessário, isso pode incluir o uso de leucovorina cálcio e / ou hemodiálise intermitente aguda com um dialisador de alto fluxo. Se a terapia com metotrexato-pfizer for reconstituída, ela deve ser realizada com cautela, levando em devida conta a necessidade contínua do medicamento e o aumento da vigilância em relação a uma possível recorrência da toxicidade. A farmacologia clínica do metotrexato não foi bem estudada em idosos. Doses relativamente baixas devem ser consideradas devido à diminuição da função hepática e renal e à diminuição do armazenamento de ácido fólico nessa população, e esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais precoces de toxicidade.

Trato digestivo

Diarréia e estomatite ulcerativa requerem interrupção da terapia: caso contrário, pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

Se ocorrerem vômitos, diarréia ou estomatite, o que pode levar à desidratação, o metotrexato Pfizer deve ser interrompido até a recuperação. O metotrexato Pfizer deve ser usado com extrema cautela em úlceras estomacais ou colite ulcerativa.

Toxicidade gastrointestinal inexpecável (às vezes fatal) foi relatada com administração concomitante de metotrexato (geralmente em altas doses) juntamente com alguns anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

Hematológico

O metotrexato pfizer pode suprimir a hematopoiese e causar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e / ou trombocitopenia. O metotrexato Pfizer deve ser usado com cautela, se é que existe, em pacientes com insuficiência hematopoiética pré-existente. Em estudos clínicos controlados com uma formulação diferente de metotrexato na artrite reumatóide (n = 128), leucopenia (leucócitos <3000 / mm & sup3;), trombocitopenia (trombócitos <100.000 / mm³) foi usada em 2 pacientes e pancitopicos.

O metotrexato Pfizer deve ser interrompido imediatamente se o hemograma diminuir significativamente. Pacientes com granulocitopenia profunda e febre devem ser examinados imediatamente e geralmente precisam de antibioticoterapia parenteral de amplo espectro.

Foi relatada supressão da medula óssea inexpecável (às vezes fatal) e anemia aplástica com administração concomitante de metotrexato (geralmente em altas doses), juntamente com alguns anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

Fígado

O metotrexato Pfizer tem potencial para hepatotoxicidade aguda (aumento de transaminases) e crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal; Geralmente ocorria após uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e após uma dose total de pelo menos 1,5 gramas. Em estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade parecia ser uma função da dose cumulativa total e parecia ter aumentado pelo alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada. Uma taxa de incidência exata não foi determinada; a taxa de progressão e reversibilidade das lesões é desconhecida. É necessária cautela especial com danos ao fígado existentes ou função hepática comprometida.

Na psoríase, os testes de função hepática, incluindo a albumina sérica, devem ser realizados regularmente antes da administração, mas geralmente são normais no desenvolvimento de fibrose ou cirrose. Essas lesões só podem ser detectadas por biópsia. A recomendação usual é fazer uma biópsia hepática com 1) pré-terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses), 2) uma dose total acumulada de 1,5 gramas e 3) após um adicional de 1,0 a 1,5 gramas cada receber . Fibrose ou cirrose moderada geralmente leva à descontinuação do medicamento; fibrose leve geralmente indica biópsia repetida em 6 meses.

Achados histológicos leves, como alterações de gordura e infecções por portal de baixo grau, são relativamente comuns. Embora essas pequenas alterações geralmente não sejam um motivo para evitar ou interromper a terapia com metotrexato-pfizer, o medicamento deve ser usado com cautela.

Na artrite reumatóide, foi relatada idade com o primeiro uso de metotrexato e a duração da terapia como fatores de risco para hepatotoxicidade; outros fatores de risco, semelhantes aos observados com psoríase, podem ocorrer com artrite reumatóide, ainda não foram confirmados. Anormalidades persistentes nos testes de função hepática podem preceder fibrose ou cirrose nessa população. Existe uma experiência combinada relatada em 217 pacientes com artrite reumatóide com biópsias hepáticas antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1,5 g) e em 714 pacientes com biópsia apenas durante o tratamento. Existem 64 (7%) casos de fibrose e 1 (0,1%) de cirrose. Dos 64 casos de fibrose, 60 foram considerados leves. A mancha de reticulina é mais sensível à fibrose precoce e seu uso pode aumentar isso. Não se sabe se o uso prolongado aumenta esses riscos.

Os testes de função hepática devem ser realizados no início e com intervalo de 4 a 8 semanas em pacientes que recebem pfizadores de metotrexato para artrite reumatóide. O pré-tratamento da biópsia hepática deve ser realizado em pacientes com histórico de consumo excessivo de álcool, testes persistentes da função hepática anormal ou infecção crônica pela hepatite B ou C. A biópsia hepática deve ser realizada durante o tratamento se houver anormalidades persistentes nos testes de função hepática ou a albumina sérica diminuir abaixo do normal (com artrite reumatóide bem controlada).

Se os resultados de uma biópsia hepática mostrarem pequenas alterações (Roenigk, Grau I, II, IIIa), o metotrexato Pfizer pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. O metotrexato Pfizer deve ser descontinuado em qualquer paciente que continue a mostrar testes anormais da função hepática e recuse a biópsia hepática ou em qualquer paciente cuja biópsia hepática mostre alterações moderadas a graves (aproximadamente grau IIIb ou IV).

Infecção ou condições imunológicas

O metotrexato Pfizer deve ser usado com extrema cautela quando infectado e é contra-indicado em pacientes com evidência aberta ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência.

A imunização pode ser ineficaz se for administrada durante a terapia com metotrexato-pfizer. A imunização com vacinas vivas contra vírus geralmente não é recomendada. Houve relatos de infecções por vacinia disseminadas após imunizações por varíola em pacientes recebendo terapia com metotrexato. Hipogamaglobulinemia foi relatada raramente. Infecções oportunistas potencialmente fatais, especialmente Pneumocystis jiroveci A pneumonia pode ocorrer com a terapia com metotrexato-pfizer. Se houver sintomas pulmonares do paciente, deve-se considerar a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis jiroveci.

Neurológico

Houve relatos de leucoencefalopatia após administração intravenosa de metotrexato em pacientes com radiação craniospinal. Neurotoxicidade grave foi relatada em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda tratados com metotrexato intravenoso em doses intermediárias (1 gm / m²), que geralmente são expressas como convulsões generalizadas ou focais;). Em pacientes sintomáticos, leucoencefalopatia e / ou calcificação microangiopática foram frequentemente encontradas em estudos de diagnóstico por imagem. Também foi relatada leucoencefalopatia crônica em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em altas doses com leucovorina ou sem radiação do crânio.

Perder o metotrexato nem sempre leva à recuperação completa. Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com terapias com altas doses. Manifestações dessa encefalopatia semelhante a um derrame podem ser confusão, hemiparesia, cegueira temporária, convulsões e coma. A causa exata é desconhecida. Após o uso intratecal de metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso central pode, isso pode ocorrer, são classificados da seguinte forma: aracnoidite química aguda, que estão em sintomas como dor de cabeça, Dor nas costas, Rigidez do pescoço e febre expressa; mielopatia subaguda, caracterizado por paraparesia / paraplegia, que está associado a uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica, isso fica confuso, Irritabilidade, Sonolência, Ataxia, Demência, Convulsões e coma expressos. Essa condição pode ser progressiva e até fatal.

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A doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo pneumonite intersticial aguda ou crônica, é uma lesão potencialmente perigosa que pode ser relatada agudamente a qualquer momento durante o tratamento e foi relatada em doses baixas. Nem sempre é completamente reversível e as mortes foram relatadas.

Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca e não produtiva) ou pneumonite inespecífica que ocorrem durante a terapia com metotrexato-pfizer podem indicar uma lesão potencialmente perigosa e requerem interrupção do tratamento e exame cuidadoso. Embora clinicamente variável, o paciente típico com metotrexato induziu doença pulmonar com febre, tosse, dispnéia, hipoxemia e infiltrado nas radiografias da mama mostra; A infecção (incluindo pneumonia) deve ser excluída. Esta lesão pode ocorrer em todas as doses.

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O metotrexato Pfizer pode causar danos nos rins que podem levar à insuficiência renal aguda. Altas doses de metotrexato no tratamento do osteossarcoma podem levar a danos nos rins que levam à insuficiência renal aguda. A nefrotoxicidade deve-se principalmente à precipitação de metotrexato e 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. Atenção cuidadosa à função renal, incluindo hidratação adequada, álcalis da urina e medição dos níveis séricos de etotrexato e creatinina, é essencial para uma administração segura.

Pele

Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrose cutânea e eritema multiforme, foram relatadas em crianças e adultos em poucos dias após a administração oral, intramuscular, intravenosa ou intratecal de metotrexato. Foram encontradas reações após doses únicas ou múltiplas baixas, médias ou altas de metotrexato em pacientes com doenças neoplásicas e não neoplásicas.

As lesões por psoríase podem ser agravadas pela exposição simultânea à radiação ultravioleta.

Dermatite por radiação e queimaduras solares podem ser "lembradas" usando metotrexato.

Outras precauções

O metotrexato Pfizer deve ser usado com extrema cautela quando fraco.

O metotrexato emerge lentamente dos compartimentos da terceira sala (por exemplo,. derrame pleural ou ascite). Isso leva a uma meia-vida plasmática terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com retenção significativa de líquidos, é aconselhável evacuar o fluido antes do tratamento e monitorar o nível plasmático de etotrexato.

Toxicidade embrionária-fetal

Foi relatado que o metotrexato causa feto e / ou anormalidades congênitas. Portanto, o metotrexato Pfizer não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidências médicas claras de que o benefício pode superar os riscos considerados. O metotrexato Pfizer está contra-indicado em mulheres grávidas com psoríase ou artrite reumatóide.

Mulheres com potencial para engravidar não devem começar com metotrexato Pfizer até que a gravidez seja excluída e devem ser totalmente informadas do risco grave para o feto se você engravidar durante o tratamento. Medidas apropriadas devem ser tomadas para evitar a concepção durante a terapia com metotrexato-pfizer. A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros receber metotrexato Pfizer durante e por pelo menos três meses após o tratamento em pacientes do sexo masculino e durante e por pelo menos um ciclo de ovulação após o tratamento em pacientes do sexo feminino.

Efeitos na reprodução

Foi relatado que o metotrexato afeta a fertilidade, oligospermia e distúrbios menstruais em humanos durante e por um curto período de tempo após a interrupção da terapia. O risco de efeitos reprodutivos deve ser discutido com pacientes do sexo masculino e feminino que tomam metotrexato Pfizer.

Testes de laboratório

Pacientes submetidos à terapia com metotrexato Pfizer devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam reconhecidos imediatamente. O exame original deve incluir um hemograma completo com contagem diferencial e plaquetária, enzimas hepáticas, testes de função renal e uma radiografia do tórax.

O monitoramento desses parâmetros é recomendado durante o tratamento: hematologia pelo menos mensalmente, função renal e função hepática a cada 1 a 2 meses.

No início ou alterar doses ou se houver um risco aumentado de aumento dos níveis sanguíneos de metotrexato (por exemplo,. desidratação), monitoramento mais frequente também pode ser indicado.

Testes de função hepática

Anormalidades temporárias nos testes de função hepática são frequentemente observadas após a administração de metotrexato e geralmente não são motivo para modificar a terapia com metotrexato. Anormalidades persistentes nos testes de função hepática e / ou depressão da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave e podem exigir avaliação.

Não foi encontrada relação entre testes anormais da função hepática e fibrose ou cirrose hepática em pacientes com psoríase. Anormalidades persistentes nos testes de função hepática podem preceder a ocorrência de fibrose ou cirrose na população com artrite reumatóide.

Testes de função pulmonar

Testes de função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida por metotrexato, especialmente se houver medidas básicas disponíveis.

Riscos de dosagem inadequada

Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que o metotrexato Pfizer é administrado uma vez por semana e que o uso diário incorreto resultou em toxicidade fatal.

Pacientes com insuficiência renal, ascite ou derrame pleural

A eliminação do metotrexato é reduzida em pacientes com insuficiência renal, ascite ou derrame pleural. Esses pacientes requerem monitoramento particularmente cuidadoso da toxicidade e requerem redução da dose ou, em alguns casos, descontinuação da administração de metotrexato pfizer.

Tontura e cansaço

Efeitos colaterais como tonturas e cansaço podem afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Linfoma maligno

Linfoma não-Hodgkin e outros tumores foram relatados em pacientes recebendo metotrexato oral em baixa dose. No entanto, houve casos de linfoma maligno que ocorreram durante o tratamento com baixa dose de metotrexato oral e totalmente regredidos após a descontinuação do metotrexato sem a necessidade de tratamento ativo contra o linfoma. Pare o metotrexato Pfizer primeiro e, se o linfoma não regredir, deve ser iniciado o tratamento apropriado.

Síndrome de Tumor-Lise

Como outros medicamentos citotóxicos, o metotrexato pode induzir a "síndrome da tumor-lisia" em pacientes com tumores em rápido crescimento.

Acompanhando a radioterapia

O metotrexato, administrado simultaneamente com radioterapia, pode aumentar o risco de necrose e osteonecrose dos tecidos moles.

Informações de aconselhamento do paciente

Por favor consulte Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (informações e instruções de uso do paciente)

Risco de toxicidade de órgãos

Informe os pacientes sobre os riscos de toxicidade de órgãos, incluindo infecções gastrointestinais, hematológicas, hepáticas, neurológicas, pulmonares, renais e cutâneas e possíveis sinais e sintomas pelos quais você deve entrar em contato com seu médico. Informe os pacientes sobre a necessidade de acompanhamento rigoroso, incluindo testes laboratoriais regulares para monitorar a toxicidade.

Importância da dosagem e administração corretas

O médico e o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é tomada uma vez por semana e que o uso diário incorreto da dose recomendada resultou em toxicidade fatal. O Methotrexat Pfizer destina-se ao uso sob a orientação e supervisão de um médico. Os pacientes não devem se doar até receberem treinamento de um médico. A capacidade do paciente ou enfermeiro de administrar metotrexato Pfizer deve ser avaliada.

Os pacientes devem ser instruídos a usar locais de administração do abdômen ou da coxa. A administração não deve ocorrer a menos de 2 polegadas do umbigo. Instrua os pacientes a não dar metotrexato pfizer aos braços ou outras áreas do corpo, conforme descrito nas instruções para o uso de metotrexato pfizer.

Gravidez e riscos reprodutivos

Informe os pacientes que o metotrexato Pfizer pode causar danos fetais e é contra-indicado durante a gravidez. Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar que o metotrexato Pfizer não deve ser iniciado até que a gravidez seja excluída. As mulheres devem ser totalmente avisadas sobre o risco grave para o feto se você engravidar durante o tratamento. Diga aos pacientes para entrar em contato com seu médico se você estiver grávida.

Indique ao paciente que a gravidez deve ser evitada se um dos parceiros receber metotrexato pfizer, durante e por pelo menos três meses após o tratamento em pacientes do sexo masculino e durante e por pelo menos um ciclo de ovulação após o tratamento em pacientes do sexo feminino.

Discuta o risco de efeitos reprodutivos em pacientes do sexo masculino e feminino que tomam metotrexato Pfizer.

Diga aos pacientes que o metotrexato causa fertilidade, oligospermia e distúrbios menstruais durante e por um curto período de tempo após a interrupção da terapia.

Mães que amamentam

Diga aos pacientes que o metotrexato Pfizer está contra-indicado em nutrizes.

Capacidade de dirigir ou operar máquinas

Diga aos pacientes que efeitos colaterais como tontura e fadiga podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Armazenamento e descarte adequados

Os pacientes aconselham o metotrexato Pfizer à temperatura ambiente (68 a 77 ° F ou 20 a 25 ° C). Informe pacientes e enfermeiros sobre a necessidade de descarte adequado após o uso, incluindo o uso de um recipiente para descarte de objetos perfurocortantes.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

O metotrexato foi estudado em várias experiências com animais quanto ao potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora haja evidências de que o metotrexato causa danos cromossômicos nas células somáticas animais e nas células da medula óssea humana, o significado clínico permanece incerto.

Dados sobre os riscos para gravidez e fertilidade em humanos estão disponíveis.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez X

Foi relatado que o metotrexato causa embriotoxicidade, morte fetal, anormalidades congênitas e aborto em humanos e é contra-indicado em mulheres grávidas.

Mães que amamentam

Devido ao potencial de efeitos colaterais graves do metotrexato em bebês amamentados, o metotrexato é contra-indicado em nutrizes. Portanto, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe, deve-se decidir se deve parar de amamentar ou parar de tomar o medicamento.

O metotrexato foi detectado no leite materno humano. A maior concentração plasmática de leite materno atingida foi de 0,08: 1.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do metotrexato, incluindo o metotrexato pfizer, não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com psoríase.

A segurança e eficácia do metotrexato pfizer não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com doenças neoplásicas. A segurança e eficácia do metotrexato foram estabelecidas em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular.

Estudos clínicos publicados que avaliaram o uso de metotrexato em crianças e adolescentes (pacientes com D.H. com idades entre 2 e 16 anos) com pJIA mostraram uma segurança comparável à dos adultos com artrite reumatóide.

O Methotrexat Pfizer não contém nenhum conservante. No entanto, formulações injetáveis com metotrexato, que contêm o álcool benzílico conservante, não são recomendadas para uso em recém-nascidos. Houve relatos de "síndrome de contaminação" fatal em recém-nascidos (crianças menores de um mês) após soluções intravenosas contendo o álcool benzílico conservante. Os sintomas incluem um início impressionante de chiado no peito, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular.

Neurotoxicidade grave foi relatada em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda tratados com metotrexato intravenoso em doses intermediárias (1 gm / m²), que geralmente se manifesta como convulsões generalizadas ou focais.).

Aplicação geriátrica

Os estudos clínicos com metotrexato não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática e renal, diminuição do armazenamento de ácido fólico, doença de artemísia ou outra terapia medicamentosa (i. e. que interferem na função renal, metotrexato ou metabolismo do folato) nessa população. Como uma diminuição na função renal pode ser acompanhada por um aumento nos efeitos colaterais e as medições séricas de creatinina podem superestimar a função renal em idosos, métodos mais precisos (i. e. , Depuração da creatinina) deve ser considerada. Os níveis de etotrexato sérico também podem ser úteis. Pacientes idosos devem ser monitorados de perto quanto a sinais precoces de toxicidade hepática, medula óssea e renal. Em situações de aplicação crônica, certas toxicidades podem ser reduzidas pela suplementação de folato.

A experiência pós-comercialização sugere que a supressão da medula óssea, trombocitopenia e pneumonite podem aumentar com a idade.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

O Methotrexat Pfizer não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidências médicas claras de que o benefício possa superar os riscos considerados. Mulheres com potencial para engravidar não devem começar com metotrexato até que a gravidez seja excluída e devem ser totalmente informadas do risco grave para o feto se você engravidar durante o tratamento.

Medidas apropriadas devem ser tomadas para evitar a concepção durante a terapia com metotrexato-pfizer. A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros receber metotrexato durante e por pelo menos três meses após o tratamento em pacientes do sexo masculino e durante e por pelo menos um ciclo de ovulação após o tratamento em pacientes do sexo feminino.

Foi relatado que o metotrexato afeta a fertilidade, oligospermia e distúrbios menstruais em humanos durante e por um curto período de tempo após a interrupção da terapia.

Compromisso renal

A eliminação do metotrexato é reduzida em pacientes com insuficiência renal. Esses pacientes requerem monitoramento particularmente cuidadoso da toxicidade e requerem redução da dose ou, em alguns casos, descontinuação da administração de metotrexato pfizer.

Compromisso hepático

O efeito da disfunção hepática na farmacocinética do metotrexato não foi estudado. O metotrexato Pfizer está contra-indicado em pacientes com doença hepática alcoólica ou outra doença hepática crônica. Pacientes com obesidade, diabetes, fibrose hepática ou esteato-hepatite têm um risco aumentado de lesões hepáticas e fibrose como resultado do metotrexato e devem ser monitorados de perto.

Sintomas do sistema nervoso central, como fadiga e tontura, podem ocorrer durante o tratamento com metotrexato Pfizer, que tem uma influência menor ou moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas.

sintomas do nervo central, como fadiga e tontura, podem ocorrer durante o tratamento, o metotrexato Pfizer PEN tem pouca ou moderada influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Os efeitos colaterais mais comuns são estomatite ulcerativa, leucopenia, vasculite, irritação ocular e perda de libido / impotência, náusea e dor abdominal. Embora muito raras, ocorreram reações anafiláticas ao metotrexato pfizer. Outros relataram mal-estar, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e diminuição da resistência à infecção. Em geral, a frequência e os efeitos colaterais graves de efeitos colaterais graves são considerados dependentes da dose. Os efeitos colaterais, conforme relatados para os diferentes sistemas, são os seguintes:

Pele: Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrose da pele, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica.). Edema pulmonar agudo também foi relatado após uso oral e intratecal. A fibrose pulmonar é rara. Após altas doses, foi relatada uma síndrome que consiste em dor pleurítica e espessamento pleural.

Sistema nervoso central : Dor de cabeça, sonolência, visão turva, distúrbio cognitivo da afasia, sensações incomuns do crânio, hemiparesia e cãibras podem ter ocorrido em conexão com sangramento ou complicações decorrentes da cateterização intra-arterial. A administração intratecal foi seguida por cãibras, paresia, síndrome da guillain-barre e aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano.

Outras reações relacionadas ou ao uso de pfizadores de metotrexato, como pneumonite, alterações metabólicas, precipitação de diabetes, efeitos osteoporóticos, alterações anormais nas células do tecido e até morte súbita foram relatadas.

Houve relatos de leucoencefalopatia após pfizer metotrexato intravenoso em altas doses ou baixas doses após radiação craniana-espinhal.

Doença cardíaca: Pericardite, derrame pericárdico

Doenças do ouvido: Zumbido

Distúrbios oculares: Conjuntivite

Infecções e infestações: Infecções oportunistas (às vezes fatais, p. sepse fatal) também foram relatados em pacientes recebendo terapia com metotrexato-pfizer para doenças neoplásicas e não neoplásicas, sendo a pneumonia por Pneumocystis carinii a mais comum. Outras infecções relatadas incluem pneumonia, noocardiose, histoplasmose, criptococose, herpes zoster, herpes simplex, infecção disseminada por herpes simplex, hepatite e citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral.

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: Artralgia / mialgia

Distúrbios psiquiátricos: Humor mudou

Doenças vasculares: Hipotensão, eventos tromboembólicos (por exemplo,. tromboflebite, embolia pulmonar, trombose arterial, cerebral, veia profunda ou veia retiniana).

Efeitos colaterais após o pfizer intratecal de metotrexato são geralmente divididos em três grupos: agudo, subagudo e crônico. A forma aguda é a aracnoidite química, que se manifesta na dor de cabeça, dor nas costas ou nos ombros, rigidez do pescoço e febre. A forma subaguda pode incluir paresia, geralmente temporária, paraplegia, paresia nervosa e disfunção cerebelar. A forma crônica é a leucoencefalopatia, que se manifesta em irritabilidade, confusão, ataxia, espasticidade, cãibras ocasionais, demência, sonolência, coma e raramente na morte. Há evidências de que o uso combinado de pfizer de metotrexato intratecal e crânio aumenta a incidência de leucoencefalopatia.

Foram relatadas reações adicionais relacionadas ou ao uso de pfizadores de metotrexato, como osteoporose, morfologia anormal (geralmente "megaloblástica") dos glóbulos vermelhos, precipitação de diabetes, outras alterações metabólicas e morte súbita.

Um pequeno número de casos de nodulose acelerada foi relatado na literatura. Não está claro se o desenvolvimento de nodulose acelerada durante a terapia com metotrexato-pfizer é um efeito colateral da droga ou faz parte da história natural da doença reumatóide.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através de:

Reino Unido

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos colaterais mais graves do metotrexato incluem supressão da medula óssea, toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade, toxicidade renal, neurotoxicidade, eventos tromboembólicos, choque anafilático e síndrome de Stevens-Johnson.

Os efeitos colaterais mais comuns (muito comuns) do metotrexato incluem distúrbios gastrointestinais, p. estomatite, dispepsia, dor abdominal, náusea, perda de apetite e testes anormais da função hepática, p. aumento de ALAT, ASAT, bilirrubina, fosfatase alcalina. Outros efeitos colaterais comuns (comuns) incluem leucopenia, anemia, trombopenia, dor de cabeça, fadiga, sonolência, pneumonia, alveolite intersticial / pneumonite, que são frequentemente associadas a eosinofilia, úlceras orais, diarréia, exantemas, eritema e prurido.

Lista tabular de efeitos colaterais

Os principais efeitos colaterais são a supressão do sistema hematopoiético e distúrbios gastrointestinais.

Os seguintes títulos são usados para organizar os efeitos indesejáveis na ordem de sua frequência :

Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/100 - <1/100), muito raro (<1/10. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

Infecções e infestações

Pouco frequentes: faringite.

Raros: infecção (incl. Reativação de infecções crônicas inativas), sepse, conjuntivite.

neoplasia benigna, maligna e não especificada (incluindo cistos e pólipos)

Muito raros: houve relatos de casos individuais de linfoma, que em alguns casos diminuíram após a interrupção do tratamento com metotrexato. Um estudo recente não conseguiu demonstrar que a terapia com metotrexato aumenta a incidência de linfoma.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: leucopenia, anemia, trombopenia.

Incomum: pancitopenia.

Muito raros: agranulocitose, depressão grave da medula óssea.

Desconhecido: eosinofilia

Distúrbios do sistema imunológico

Raros: reações alérgicas, choque anafilático, hipogamaglobulinemia.

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Incomum: precipitação de diabetes mellitus.

Distúrbios psiquiátricos

Pouco frequentes: depressão, confusão.

Raros: mudanças de humor.

Distúrbios do sistema nervoso

Frequentes: dor de cabeça, fadiga, sonolência.

Incomum: tontura.

Muito raros: dor, astenia muscular ou parestesia nas extremidades, alterações no paladar (sabor metálico), cãibras, meningismo, meningite asséptica aguda, paralisia.

Desconhecido: encefalopatia / leucoencefalopatia.

Distúrbios oculares

Raros: problemas de visão.

Muito raros: problemas de visão, retinopatia.

Doença cardíaca

Raros: pericardite, derrame pericárdico, tamponamento pericárdico.

Doenças vasculares

Raros: hipotensão, eventos tromboembólicos.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Frequentes: pneumonia, alveolite intersticial / pneumonite frequentemente associada à eosinofilia. Os sintomas que indicam uma lesão pulmonar potencialmente grave (pneumonite intersticial) são: tosse seca e improdutiva, falta de ar e febre.

Raros: fibrose pulmonar, Pneumocystis carinii Pneumonia, falta de ar e asma brônquica, derrame pleural.

Desconhecido: epistaxe.

Distúrbios gastrointestinais

Muito frequentes: estomatite, dispepsia, náusea, perda de apetite, dor abdominal.

Frequentes: úlceras na boca, diarréia.

Pouco frequentes: úlceras gastrointestinais e hemorragia, enterite, vómitos, pancreatite.

Raros: gengivite.

Muito raros: hematemese, hematorréia, megacólon tóxico.

Distúrbios hepatobiliares

Muito frequentes: testes anormais da função hepática (aumento da ALAT, ASAT, fosfatase alcalina e bilirrubina).

Pouco frequentes: cirrose, fibrose e degeneração gordurosa do fígado, diminuição da albumina sérica.

Raros: hepatite aguda.

Muito raros: insuficiência hepática.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: erupção cutânea, eritema, prurido.

Pouco frequentes: fotossensibilização, perda de cabelo, aumento de nódulos reumáticos, herpes zoster, vasculite, erupções cutâneas herpetiformes, urticária.

Raros: aumento da pigmentação, acne, petéquias, equimose, vasculite alérgica.

Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), aumento das alterações pigmentares nas unhas, paroníquia aguda, furunculose, telectasia.

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo

Pouco frequentes: artralgia, mialgia, osteoporose.

Raros: fratura por estresse.

Distúrbios renais e urinários

Pouco frequentes: inflamação e ulceração da bexiga, disfunção renal, micção comprometida.

Raros: insuficiência renal, oligúria, anúria, desequilíbrio eletrolítico.

Desconhecido: proteinúria.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama

Pouco frequentes: inflamação e ulceração da vagina.

Muito raros: perda de libido, impotência, ginecomastia, oligospermia, distúrbios menstruais, corrimento vaginal.

Perturbações e condições gerais do local de administração

Raros: febre, distúrbios de cicatrização de feridas.

Desconhecido: astenia.

A ocorrência e a gravidade dos efeitos indesejáveis dependem da dosagem e da frequência da administração. No entanto, como efeitos colaterais graves também podem ocorrer em doses mais baixas, é essencial que os pacientes sejam monitorados regularmente pelo médico em intervalos curtos.

O uso subcutâneo de metotrexato é bem tolerado localmente. Apenas reações cutâneas locais leves (como queimação, eritema, inchaço, descoloração, coceira, coceira intensa, dor) foram observadas, o que diminuiu durante o tratamento.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Os seguintes efeitos colaterais são explicados em outras seções do rótulo.

• Toxicidade do sistema de órgãos
• Toxicidade embrionária-fetal
• Efeitos reprodutivos
• Linfoma maligno

Os efeitos colaterais mais comumente relatados são estomatite ulcerativa, leucopenia, náusea e dor abdominal. Outros efeitos colaterais comumente relatados incluem mal-estar, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e diminuição da resistência à infecção.

Experiência em estudos clínicos

Esta seção resume os efeitos colaterais relatados em indivíduos em ensaios clínicos com metotrexato Pfizer, injeção de metotrexato e metotrexato oral. Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Artrite reumatóide

Os casos aproximados de efeitos colaterais atribuídos ao metotrexato (subtraídos pela taxa de placebo) em 12 a 18 semanas de estudos em dupla ocultação de pacientes (n = 128) com artrite reumatóide, com baixa dose oral (7,5 a 15 mg / semana) pulsmetotrexato foram tratados estão listados abaixo. Praticamente todos esses pacientes receberam anti-inflamatórios não esteróides ao mesmo tempo, e alguns também tomaram doses baixas de corticosteróides. A histologia hepática não foi estudada nestes estudos de curto prazo.

Incidência superior a 10% : Aumento da função hepática testa 15%, náusea / vômito 10%. Incidência de 3% a 10% :

Estomatite, trombocitopenia (contagem de plaquetas abaixo de 100.000 / mm³).

Incidência de 1% a 3% : Erupção cutânea / prurido / dermatite, diarréia, alopecia, leucopenia (leucócitos inferiores a 3000 / mm³), pancitopenia, tontura.

Dois outros estudos controlados em pacientes (n = 680) com artrite reumatóide em doses orais de 7,5 mg a 15 mg / semana mostraram uma incidência de pneumonite intersticial de 1%.

Outras reações menos comuns incluíram diminuição do hematócrito, dor de cabeça, infecções do trato respiratório superior, anorexia, artralgia, dor no peito, tosse, disúria, problemas oculares, epistaxe, febre, infecções, sudorese, zumbido e corrimento vaginal.

Artrite idiopática juvenil poliarticular

Os casos aproximados de efeitos colaterais, relatado em pacientes pediátricos com pJIA, tratado com doses semanais de metotrexato oral (5 a 20 mg / me 38; sup2; / semana ou 0,1 a 0,65 mg / kg / semana) foram os seguintes (praticamente todos os pacientes receberam anti-inflamatórios não esteróides ao mesmo tempo, e alguns também tomaram doses baixas de corticosteróides): aumento dos testes de função hepática, 14%; reações gastrointestinais (e. G., náusea, vômito, diarréia), 11%; estomatite, 2%; Leucopenia, 2%; Dor de cabeça, 1,2%; Alopecia, 0,5%; Tontura, 0,2%; e erupção cutânea, 0,2%. Embora exista experiência com doses de até 30 mg / m² / semana em PK, os dados publicados para doses acima de 20 mg / m² / semana são muito limitados para fornecer estimativas confiáveis dos efeitos colaterais.

Psoríase

Existem dois relatórios de literatura (Roenigk, 1969 e Nyfors, 1978) que descrevem grandes séries (n = 204, 248) de pacientes com psoríase tratados com metotrexato. As doses variaram até 25 mg por semana e o tratamento foi administrado por até quatro anos. Com exceção da alopecia, sensibilidade à luz e “lesões cutâneas queimadas” (3% a 10% cada), os efeitos colaterais nesses relatórios foram muito semelhantes aos dos estudos de artrite reumatóide. Em casos raros, podem ocorrer erosões dolorosas em placas (Pearce, HP e Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Outros efeitos colaterais

Outros efeitos colaterais relatados com metotrexato em pacientes com oncologia, AR, PVA e psoríase estão listados abaixo pelo sistema orgânico.

Sistema digestivo: gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náusea, vômito, diarréia, hematemese, melena, úlceras gastrointestinais e sangramento, enterite, pancreatite.

Doenças do sangue e do sistema linfático: hematopoiese suprimida, anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, eosinofilia, linfadenopatia e distúrbios linfoproliferativos (incluindo reversíveis). Hipogamaglobulinemia foi relatada raramente.

cardiovascular : Pericardite, derrame pericárdico, hipotensão e eventos tromboembólicos (incluindo trombose arterial, trombose cerebral, trombose venosa profunda, trombose venosa da retina, tromboflebite e embolia pulmonar).

Sistema nervoso central : Dor de cabeça, sonolência, visão turva, cegueira temporária, distúrbios da fala, incluindo disartria e afasia, hemiparesia, paresia e cãibras também ocorreram após a administração de metotrexato. Após doses baixas, ocasionalmente há relatos de disfunção cognitiva sutil temporária, alterações de humor ou sensações incomuns do crânio, leucoencefalopatia ou encefalopatia.

Distúrbios hepatobiliares: Hepatotoxicidade, hepatite aguda, fibrose crônica e cirrose, insuficiência hepática, diminuição da albumina sérica, aumento da enzima hepática.

Infecção: houve relatos de casos de infecções oportunistas às vezes fatais em pacientes recebendo terapia com metotrexato para doenças neoplásicas e não neoplásicas. A pneumonia por Pneumocystis jiroveci foi a infecção oportunista mais comum. Também houve relatos de infecções, pneumonia, infecção por citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral, sepse, sepse mortal, noocardiose, histoplasmose, criptococose, herpes zoster, hepatite simplex do herpes e herpes simplex disseminado.

Sistema músculo-esquelético: Fadiga.

Oftalmologia: Conjuntivite, alterações visuais graves na etiologia desconhecida.

Sistema pulmonar: fibrose respiratória, insuficiência respiratória, alveolite, mortes por pneumonite intersticial foram relatadas e a doença pulmonar obstrutiva intersticial crônica ocorreu ocasionalmente.

Pele: erupções cutâneas eritematosas, prurido, urticária, sensibilidade à luz, alterações pigmentadas, alopecia, equimose, telectase, acne, furunculose, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrose da pele, úlceras cutâneas e derma esfoliativo.

Sistema urogenital: nefropatia grave ou insuficiência renal, azotemia, cistite, hematúria, proteinúria; oogênese ou espermatogênese defeituosa, oligospermia temporária, distúrbios menstruais, corrimento vaginal e ginecomastia; Infertilidade, aborto, morte fetal, defeitos fetais.

Outras reações mais raras relacionadas ao uso de metotrexato, como nodulose, vasculite, artralgia / mialgia, perda de libido / impotência, diabetes, osteoporose, morte súbita, linfoma, incluindo linfoma reversível, síndrome da lise tumoral, necrose dos tecidos moles e osteonecrose. Foram relatadas reações anafilactóides.

Foram relatados casos de sobredosagem, às vezes fatais, devido à ingestão diária incorreta em vez do metotrexato oral semanal Pfizer. Nesses casos, os sintomas que foram relatados com frequência são reações hematológicas e gastrointestinais.

O folinato de cálcio (leucovorina de cálcio) é um meio eficaz de neutralizar os efeitos tóxicos imediatos do pfizer de metotrexato no sistema hematopoiético. Pode ser administrado por via oral, intramuscular ou por injeção ou infusão intravenosa de bolus. Quando doses grandes ou overdoses são administradas, o folinato de cálcio pode ser administrado por infusão intravenosa em doses de até 75 mg em 12 horas, seguidas por 12 mg por via intramuscular a cada 6 horas por 4 doses. Se doses médias de metotrexato Pfizer parecerem ter um efeito adverso, 6-12 mg de folinato de cálcio podem ser administrados por via intramuscular a cada 6 horas por 4 doses. Em geral, se houver suspeita de sobredosagem, a dose de folinato de cálcio deve ser igual ou superior à dose ofensiva de metotrexato pfizer e administrada o mais rápido possível. de preferência continuou na primeira hora e dosagem até os níveis séricos de metotrexato pfizer abaixo de 10_-7M mentindo..

Outras terapias de suporte, como transfusões de sangue e diálise renal, podem ser necessárias. Com sobredosagem maciça, a hidratação e a alcalinização na urina podem ser necessárias para impedir que o metotrexato pfizer e / ou seus metabólitos precipitem nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal mostraram que você melhora a eliminação do metotrexato-pfizer. A depuração efetiva do metotrexato pfizer foi relatada em hemodiálise aguda e intermitente usando um dialisador de alto fluxo.

a) Sintomas de overdose

A toxicidade do metotrexato afeta principalmente o sistema hematopoiético.

b) Medidas de tratamento em caso de sobredosagem

O folinato de cálcio é o antídoto específico para neutralizar os efeitos colaterais tóxicos do metotrexato.

No caso de uma sobredosagem acidental, uma dose de folinato de cálcio igual ou superior à dose ofensiva de metotrexato deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular dentro de uma hora e a dose continuou até os níveis séricos de metotrexato abaixo de 10_-7 mol / l.

Com sobredosagem maciça, pode ser necessária hidratação e alcalinização do trato urinário para impedir que o metotrexato e / ou seus metabólitos precipitem nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal mostraram que você melhora a eliminação do metotrexato. A depuração efetiva do metotrexato foi relatada em hemodiálise aguda e intermitente usando um dialisador de alto fluxo.

A leucovorina é indicada para reduzir a toxicidade e neutralizar os efeitos de overdoses de metotrexato administradas acidentalmente. A administração de leucovorina deve começar o mais rápido possível. À medida que o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e a descarga de leucovorina aumenta, a eficácia da leucovorina no combate à toxicidade diminui. O monitoramento da concentração sérica de etotrexato é essencial para determinar a dose e a duração ideais do tratamento com leucovorina.

Com sobredosagem maciça, a hidratação e a alcalinização na urina podem ser necessárias para impedir que o metotrexato e / ou seus metabólitos precipitem nos túbulos renais. Em geral, foi demonstrado que nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal melhoram a eliminação do metotrexato. No entanto, foi relatada uma depuração efetiva do metotrexato em hemodiálise aguda e intermitente usando um dialisador de alto fluxo (Wall, SM et al: Am J, Dis 28 (6): 846-854, 1996).

A sobredosagem intratecal acidental pode exigir suporte sistêmico intensivo, leucovorina sistêmica em altas doses, diurese alcalina e fluordrainagem rápida e perfusão fumbar ventricular. A experiência pós-comercialização geralmente foi overdose com metotrexato com administração oral e intratecal, embora também tenha sido relatada sobredosagem intravenosa e intramuscular.

Os relatórios de sobredosagem oral geralmente indicam administração diária acidental em vez de semanal (doses únicas ou parciais). Os sintomas comumente relatados após overdose oral incluem os sintomas e sinais relatados em doses farmacológicas, particularmente reações hematológicas e gastrointestinais. Por exemplo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supressão da medula óssea, mucosite, estomatite, ulceração oral, náusea, vômito, ulceração gastrointestinal, sangramento gastrointestinal. Em alguns casos, nenhum sintoma foi relatado.

Houve relatos de morte após uma overdose. Eventos como sepse ou choque séptico, insuficiência renal e anemia aplástica também foram relatados nesses casos.

Os sintomas de sobredosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo dor de cabeça, náusea e vômito, convulsões ou cãibras e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, nenhum sintoma foi relatado. Houve relatos de morte após overdose intratecal. Nesses casos, também foram relatadas fraturas cerebelares associadas ao aumento da pressão intracraniana e encefalopatia tóxica aguda.

Relatos de casos de tratamento com carboxipeptidase G2 intravenosa e intratecal são publicados para acelerar a depuração do metotrexato em caso de sobredosagem.

Grupo farmacoterapêutico: Outros imunossupressores, código ATC: L04AX03

O metotrexato Pfizer é um antimetabolito que funciona principalmente por inibição competitiva da enzima di-hidrofolato redutase. No processo de síntese de DNA e replicação celular, o ácido fólico deve ser reduzido ao ácido tetra-hidrofólico por essa enzima, e a inibição pelo metotrexato pfizer interrompe a reprodução de células teciduais. Tecidos proliferantes ativos, como células malignas, são geralmente mais sensíveis a esse efeito do metotrexato pfizer. Também inibe a síntese de anticorpos.

O metotrexato Pfizer também possui atividade imunossupressora, às vezes como resultado da inibição da reprodução de linfócitos. Os mecanismos de ação no tratamento da artrite reumatóide do medicamento não são conhecidos, embora os mecanismos propostos contenham um efeito imunossupressor e / ou anti-inflamatório.

Grupo farmacoterapêutico: análogos do ácido fólico

Código ATC: L01BA01

Medicina anti-reumática para tratar doenças reumáticas inflamatórias crônicas e formas poliartríticas de artrite idiopática juvenil. Agente imunomodulador e anti-inflamatório para o tratamento da doença de Crohn.

Mecanismo de ação

O metotrexato é um antagonista do ácido fólico que pertence à classe de agentes citotóxicos conhecidos como antimetabólitos. Funciona inibindo competitivamente a enzima di-hidrofolato redutase e, assim, inibe a síntese de DNA. Ainda não foi esclarecido se a eficácia do metotrexato no tratamento da psoríase, artrite por psoríase, a poliartrite crônica e a doença de Crohn são devidas a um efeito anti-inflamatório ou imunossupressor e até que ponto um aumento induzido por metotrexato na concentração extracelular de adenosina em áreas inflamadas contribui para esses efeitos.

As diretrizes clínicas internacionais refletem o uso de metotrexato como uma segunda opção para pacientes com doença de Crohn que são intolerantes ou que não respondem a agentes imunomoduladores da primeira linha, como azatioprina (AZA) ou 6-mercaptopurina (6-MP).

Os eventos adversos observados nos estudos com metotrexato na doença de Crohn em doses cumulativas não mostraram outro perfil de segurança do metotrexato além do perfil já conhecido. Portanto, precauções semelhantes devem ser tomadas ao usar o metotrexato para tratar a doença de Crohn como com outras indicações reumáticas e não reumáticas de metotrexato.

Dois relatórios descrevem o in vitro Inibição do metotrexato na captação de precursores de DNA por células mononucleares estimuladas, e outro descreve a correção parcial da hiporesponsividade e a produção suprimida de IL-2 de células do leite por metotrexato na poliartrite animal por metotrexato. No entanto, outros laboratórios não foram capazes de demonstrar efeitos semelhantes. Esclarecer o efeito do metotrexato na imunatividade e sua relação com a imunopatogênese reumatóide está aguardando mais estudos.

Com a psoríase, a taxa de produção de células epiteliais na pele aumenta bastante em comparação com a pele normal. Essa diferença nas taxas de proliferação é a base para o uso de metotrexato para controlar o processo psoriático.

O metotrexato em altas doses seguido pelo resgate de leucovorina é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. A justificativa original para a terapia com metotrexato em altas doses foi baseada no conceito de resgate seletivo de tecido normal pela leucovorina. Achados recentes sugerem que o metotrexato em altas doses também pode superar a resistência ao metotrexato causada pelo transporte ativo prejudicado, afinidade reduzida da redutase do ácido di-hidrofólico para o metotrexato, aumento da redutase do ácido di-hidrofólico devido à genamplificação ou redução da poliglutamação do metotrexato. O mecanismo de ação real é desconhecido.

Em doses de 0,1 mg (metotrexato pfizer) por kg, o metotrexato pfizer é completamente absorvido pelo trato gastrointestinal; doses orais maiores podem ser completamente absorvidas. As concentrações séricas máximas são atingidas dentro de 0,5 - 2 horas após a V.I. / I.M. ou administração intra-arterial. As concentrações séricas após administração oral de metotrexato pfizer podem ser ligeiramente inferiores às após injeção intravenosa.

O Methotrexat Pfizer é transportado ativamente através de membranas celulares. O medicamento é amplamente distribuído nos tecidos do corpo, com as maiores concentrações nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele. O metotrexato Pfizer é retido nos rins por várias semanas e no fígado por meses. Concentrações séricas persistentes e acúmulo de tecido podem resultar de doses diárias repetidas. O Methotrexat Pfizer atravessa a barreira da placenta e é distribuído no leite materno. Cerca de 50% da droga no sangue está ligada a proteínas séricas.

Em um estudo, o metotrexato Pfizer teve uma meia-vida sérica de 2-4 horas após a administração de I. M. Após doses orais de 0,06 mg / kg ou mais, o medicamento teve uma meia-vida sérica de 2-4 horas, mas foi relatado que a meia-vida sérica foi aumentada para 8-10 horas quando doses orais de 0,037 mg / kg foram administrados .

O metotrexato Pfizer não parece ser significativamente metabolizado. A droga é excretada principalmente pelos rins por filtração glomerular e transporte ativo. Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente sobre a bílis. O Methotrexat Pfizer possui um padrão de excreção bifásico. Se o metotrexato - a excreção de Pfizer estiver comprometida, o acúmulo ocorre mais rapidamente em pacientes com insuficiência renal. Além disso, a administração simultânea de outros ácidos orgânicos fracos, como salicilatos, pode suprimir a depuração do metotrexato-pfizer.

Absorção

Após administração oral, o metotrexato é absorvido pelo trato gastrointestinal. Com administração em doses baixas (dosagens entre 7,5 mg / m2 e 80 mg / m2 de superfície corporal), a biodisponibilidade média é de aprox. 70%, mas desvios interindividuais e intraindividuais significativos são possíveis (25 - 100%). As concentrações séricas máximas são atingidas após 1-2 horas.

A biodisponibilidade da injeção subcutânea, intravenosa e intramuscular é comparável e quase 100%.

Distribuição

Cerca de 50% de metotrexato está ligado às proteínas séricas. Quando distribuídas nos tecidos do corpo, podem ser encontradas altas concentrações na forma de poliglutamatos, principalmente no fígado, rins e baço, que podem ser retidos por semanas ou meses. Quando administrado em pequenas doses, o metotrexato entra no líquido cefalorraquidiano em quantidades mínimas. A meia-vida do terminal é em média de 6 a 7 horas e mostra desvios significativos (3 a 17 horas). A meia-vida pode ser estendida para 4 vezes o comprimento normal em pacientes com uma terceira sala de distribuição (derrame pleural, ascite).

Biotransformação

Aproximadamente. 10% da dose de metotrexato administrada é metabolizada intra-hepaticamente. O metabolito principal é o 7-hidroximetotrexato.

Eliminação

A excreção ocorre principalmente na forma inalterada, principalmente renal via filtração glomerular e secreção ativa no túbulo proximal.

Aproximadamente. 5-20% de metotrexato e 1 - 5% de 7-hidroximetotrexato são eliminados como bile. Há uma circulação entero-hepática pronunciada.

A eliminação está significativamente atrasada na disfunção renal. Uma eliminação prejudicada em relação à disfunção hepática não é conhecida.

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A absorção oral parece depender da dose em adultos. Os níveis séricos mais altos são atingidos em uma a duas horas. Em doses de 30 mg / m² ou menos, o metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses superiores a 80 mg / m² é significativamente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação.

Num estudo relativo de biodisponibilidade em voluntários saudáveis, a exposição sistêmica do metotrexato (AUC) do metotrexato pfizer nas doses de 7, 5 mg, 15 mg, 22, 5 mg e 30 mg foi superior à do metotrexato oral, que estava nas mesmas doses em 35%, 49%, 51% ou. Num estudo relativo de biodisponibilidade em doentes com psoríase, a exposição sistémica (AUC) do metotrexato do metotrexato pfizer na dose de 30 mg foi semelhante à do metotrexato administrado por via intramuscular na mesma dose.

A absorção oral de metotrexato também parece depender da dose em pacientes pediátricos leucêmicos e foi relatado que varia amplamente (23% a 95%). Foi relatada uma diferença de vinte vezes entre os valores de pico mais alto e mais baixo (Cmax: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg / m²).

Variabilidade interindividual significativa também foi encontrada em termos de concentração máxima (Tmax: 0,67 a 4 horas após uma dose de 15 mg / m²) e a proporção da dose absorvida. Foi relatado que a absorção de doses superiores a 40 mg / m² é significativamente menor que a de doses mais baixas. Foi demonstrado que os alimentos atrasam a absorção e reduzem o pico de concentração.

O metotrexato é geralmente completamente absorvido pelas vias de injeção parenteral. Após injeção intramuscular, as concentrações máximas ocorrem no soro em 30 a 60 minutos.

Tal como acontece com pacientes pediátricos leucêmicos, uma ampla gama de variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas de metotrexato foi relatada em pacientes pediátricos com JIA. Após administração oral de metotrexato em doses de 6,4 a 11,2 mg / m² / semana em pacientes pediátricos com fraude JIA, a concentração sérica média foi de 0,59 micromolar (Área, 0,03 a 1,40) depois de 1 hora, 0,44 micromolar (Área, 0,01 a 1,00) após 2 horas e 0,29 micromolar (Área, 0,06 a 0,58) depois de 3 horas.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L / kg (18% do peso corporal) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L / kg (40 a 80% do peso corporal). O metotrexato compete com folatos reduzidos para transporte ativo via membranas celulares usando um único processo de transporte ativo mediado por transportadora. Em concentrações séricas superiores a 100 micromolares, a difusão passiva se torna uma via principal através da qual concentrações intracelulares eficazes podem ser alcançadas. O metotrexato no soro é aproximadamente 50% ligado à proteína. Estudos de laboratório mostram que ele pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, como sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína.

O metotrexato não penetra na barreira hematoencefálica em quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral. Altas concentrações do medicamento podem ser alcançadas pela administração intratecal de outras formas parenterais de metotrexato.

Em cães, as concentrações de líquido sinovial após administração oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não inflamadas. Embora os salicilatos não tenham interferido nessa penetração, o tratamento anterior com prednisona reduziu a penetração nas articulações inflamadas ao nível das articulações normais.

Metabolismo

Após a absorção, o metotrexato sofre um metabolismo hepático e intracelular em formas poliglutamizadas, que podem ser convertidas novamente em metotrexato por enzimas hidrolásicas. Esses poliglutamatos atuam como inibidores da di-hidrofolato redutase e da timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamatos de metotrexato podem permanecer no tecido por um longo tempo. A retenção e os efeitos prolongados dos medicamentos desses metabólitos ativos variam entre diferentes células, tecidos e tumores. Uma pequena quantidade de metabolismo do 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. O acúmulo desse metabolito pode se tornar significativo nas altas doses do sarcoma osteogênico. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor que o composto inicial. Após administração oral, o metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal.

Meia-vida

A meia-vida terminal relatada para o metotrexato é de aproximadamente três a dez horas para pacientes que recebem tratamento para psoríase ou artrite reumatóide ou terapia antineoplásica de baixa dose (menos de 30 mg / m²). Em pacientes que recebem altas doses de metotrexato, a meia-vida terminal é de oito a 15 horas.

Em pacientes pediátricos que recebem metotrexato na leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg / m²) ou na AIJ (3,75 a 26,2 mg / m²), a meia-vida terminal é relatada entre 0,7 e 5,8 horas ou.

Eliminação

A excreção renal é a principal via de eliminação e depende da dosagem e via de administração. Com administração IV, 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina dentro de 24 horas. Existe uma excreção biliar limitada de 10% ou menos da dose administrada. A recirculação entero-hepática do metotrexato foi sugerida.

A excreção renal ocorre através da filtração glomerular e secreção tubular ativa. Eliminação não linear foi observada em pacientes com psoríase devido à saturação da reabsorção tubular renal em doses entre 7, 5 e 30 mg. A função renal prejudicada e o uso simultâneo de medicamentos como ácidos orgânicos fracos, que também estão sujeitos à secreção tubular, podem aumentar significativamente o nível sérico de metotrexato.

Foi relatada uma excelente correlação entre a depuração do metotrexato e a depuração endógena da creatinina.

As taxas de depuração do metotrexato variam amplamente e geralmente são reduzidas em doses mais altas. A depuração tardia do medicamento foi identificada como um dos principais fatores para a metotrexattoxicidade. Foi postulado que a toxicidade do metotrexato para os tecidos normais depende da duração da exposição ao medicamento, e não do nível de pico atingido. Se um paciente tiver atrasado a excreção de medicamentos devido à função renal comprometida, derrame de terceiros ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer aumentadas por um longo período de tempo.

Se outras formas de metotrexato parenteral forem administradas durante a quimioterapia do câncer, o potencial de toxicidade é reduzido por terapias com altas doses ou excreção tardia pela administração de leucovorina cálcio durante a fase final da separação plasmática do metotrexato.

O monitoramento farmacocinético das concentrações séricas de metotrexato pode ajudar a identificar pacientes de alto risco quanto à toxicidade do metotrexato e ajudar a corrigir o ajuste da dose de leucovorina.

Não aplicável

Estudos em animais mostram que o metotrexato afeta a fertilidade, é embrionário e fetotóxico e teratogênico. O metotrexato é mutagênico in vivo e in vitro Como os estudos convencionais de carcinogenicidade não foram realizados e os dados de estudos de toxicidade crônica em roedores são inconsistentes, o metotrexato é considerado. não pode ser classificado visto em termos de carcinogenicidade para humanos.

Não aplicável

na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

O tipo de manuseio e descarte deve atender aos requisitos locais. Os profissionais de saúde grávidas não devem tratar e / ou administrar metotrexato Pfizer PEN .

O metotrexato não deve entrar em contato com a pele ou a mucosa. Em caso de contaminação, a área afetada deve ser lavada com muita água imediatamente.

Apenas para uso único.

Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Instruções para uso subcutâneo

As zonas mais adequadas para injeção são:

coxas

- Barriga, exceto ao redor do umbigo.

1. Limpe a área ao redor do local de injeção selecionado (por exemplo,. com o travesseiro de álcool fechado).

2nd. Puxe a tampa imediatamente.

3o. Construa uma dobra de pele apertando cuidadosamente a área no local da injeção.

4o. As rugas devem ser mantidas comprimidas até que o metotrexato-pfizer-STIFT seja removido da pele após a injeção.

5). Empurre o Methotrexate Pfizer PEN firmemente na pele em um ângulo de 90 graus para desbloquear o botão. Em seguida, pressione o botão (um clique indica o início da injeção).

6. NÃO remova o metotrexato Pfizer PEN da pele antes que a injeção termine para evitar injeção incompleta. Isso pode levar até 5 segundos.

7). Remova o metotrexato Pfizer PEN da pele em um ângulo igual de 90 graus.

8o. O escudo protetor se move automaticamente sobre a agulha e é travado.