Memantal

Tratamento de pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. A terapia só deve ser iniciada se houver um cuidador disponível que monitore regularmente o uso do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A tolerabilidade e dosagem da memantina devem ser verificadas regularmente, de preferência dentro de três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o uso clínico da memantina e a tolerabilidade do tratamento do paciente devem ser reavaliados regularmente, de acordo com as diretrizes clínicas atuais. A terapia de manutenção pode ser continuada enquanto o uso terapêutico for favorável e tolerar pacientemente o tratamento com memantina. A descontinuação da memantina deve ser considerada se não houver mais um efeito terapêutico ou se o paciente não puder tolerar o tratamento.

Posologia

Adultos:

Dosistitração

A dose diária máxima é de 20 mg por dia. Para reduzir o risco de efeitos adversos, a dose de manutenção é atingida da seguinte forma pela titulação de 5 mg por semana nas primeiras 3 semanas.

Outras espessuras de tablet estão disponíveis para facilitar a titulação.

Semana 1 (dias 1-7):

O paciente deve tomar meio comprimido revestido por película de 10 mg (5 mg) por dia durante 7 dias.

Semana 2 (dias 8-14):

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg (10 mg) por dia durante 7 dias.

Semana 3 (dias 15-21):

O paciente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg e meio (15 mg) por dia durante 7 dias.

A partir da semana 4:

O paciente deve tomar dois comprimidos revestidos por película de 10 mg (20 mg) por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

pessoas mais velhas: com base em ensaios clínicos, a dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos de idade é de 20 mg por dia (dois comprimidos revestidos por película de 10 mg uma vez por dia), conforme descrito acima.

Crianças e adolescentes : Devido à falta de dados de segurança e eficácia, o Memantal não é recomendado em crianças menores de 18 anos de idade.

Compromisso renal: Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 50 ∠'80 ml / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (creatinina - depuração 30-49 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia. Se a tolerabilidade for boa após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose pode ser aumentada até 20 mg / dia, de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina - depuração 5-29 ml / min), a dose diária deve ser de 10 mg por dia.

disfunção hepática : Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B). Não há dados sobre o uso de memantina em pacientes com disfunção hepática grave. Memantal não é recomendado em pacientes com disfunção hepática grave.

Método de aplicação

Memantal deve ser administrado uma vez ao dia e tomado à mesma hora todos os dias. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

Recomenda-se cautela em pacientes com epilepsia, histórico de cãibras anteriores ou pacientes com fatores predisponentes para epilepsia.

O uso concomitante de antagonistas do aspartato de N-metil-D (NMDA), como amantadina, cetamina ou dextrometorfano, deve ser evitado.).

Alguns fatores que podem aumentar o pH da urina podem exigir um monitoramento cuidadoso do paciente. Esses fatores incluem alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou uma ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago. O pH da urina também pode ser causado por condições de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves do trato urinário Proteus - bactérias sejam aumentadas.

A maioria dos ensaios clínicos excluiu pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca não compensada (NYHA III-IV) ou hipertensão não controlada. Como resultado, dados limitados estão disponíveis e os pacientes com essas doenças devem ser monitorados de perto.

Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente afeta a quilometragem e afeta a capacidade de usar máquinas. Além disso, o Memantal tem pouca ou moderada influência na capacidade de dirigir e usar máquinas; portanto, os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para ter cuidado especial.

Em estudos clínicos com demência leve a grave, nos quais participaram 1.784 pacientes tratados com memantina e 1.595 pacientes tratados com placebo, a taxa geral de incidência de efeitos colaterais com memantina não diferiu daqueles com placebo; os efeitos colaterais eram geralmente leves a moderados. Os efeitos colaterais mais comuns com maior incidência no grupo memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs. 5,6%), dor de cabeça (5,2% vs. 3,9%), constipação (4,6% vs. 2,6%), sonolência (3,4% vs. 2,2%) e hipertensão (4,1% vs. 2,8%).

Os seguintes efeitos colaterais, listados na tabela abaixo, foram acumulados em estudos clínicos com memantina e desde o seu lançamento. Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com a classe de órgãos do sistema usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.0000), muito raro (. 000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

₁ Alucinações foram observadas principalmente em pacientes com doença grave de Alzheimer.

₂ Casos individuais que foram relatados após o lançamento no mercado.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na experiência pós-comercialização, esses eventos foram relatados em pacientes com memantina.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card

Local na rede Internet: www.mhra.gov.uk/yellowcard

A experiência com sobredosagem é limitada em estudos clínicos e após a colocação no mercado.

Sintomas: Sobredosagens relativamente grandes (200 mg ou. 105 mg / dia por 3 dias) foram associados a sintomas de fadiga, fraqueza e / ou diarréia ou sem sintomas. Nos casos de sobredosagem abaixo de 140 mg ou dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas do sistema nervoso central (confusão, sonolência, tontura, excitação, agressão, alucinação e transtorno de ansiedade) e / ou origem gastrointestinal (vômito e diarréia).

No caso mais extremo de uma overdose, o paciente sobreviveu à ingestão oral de um total de 2.000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma por 10 dias e diplopia e excitação posteriores). O paciente recebeu tratamento sintomático e herese plasmática. O paciente se recuperou sem consequências duradouras.

Em outro caso de uma grande overdose, o paciente também sobreviveu e se recuperou. O paciente recebeu 400 mg de memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas do sistema nervoso central, como inquietação, psicose, alucinações visuais, proconvulsividade, sonolência, estupor e perda de consciência.

Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático. Nenhum antídoto específico para intoxicação ou overdose está disponível. Procedimentos clínicos padrão para a remoção de material da substância ativa, p. lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da potencial recirculação entero-hepática), acidificação da urina e diurese forçada devem ser usadas em conformidade.

Um tratamento clínico sintomático cuidadoso deve ser considerado quanto a sinais e sintomas de superestimulação do sistema nervoso central geral (SNC).

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos para demência, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de ação

Há evidências crescentes de que o mau funcionamento da neurotransmissão glutamato-gen, especialmente nos receptores NMDA, contribui para a expressão dos sintomas e a progressão da doença na demência neurodegenerativa.

A memantina é um antagonista do receptor NMDA não competitivo, dependente de tensão, com média e afinação. Modula os efeitos de níveis de glutamato tônico patologicamente aumentados, o que pode levar à disfunção neuronal.

Eficácia e segurança clínicas

Um estudo central de monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (exame de estado mini-mental (MMSE), a pontuação total na linha de base de 3 ˆ '14) contém um total de 252 pacientes ambulatoriais. O estudo mostrou efeitos positivos do tratamento com memantina em comparação com o placebo após 6 meses (Casos observados, Análise para a impressão de mudança baseada na entrevista do clínico (CIBIC-plus): p = 0,025; Estudo cooperativo da doença de Alzheimer - atividades da vida diária (ADCS-ADLsev): p = 0,003; bateria de comprometimento grave (SIB): p = 0,002).

Um estudo central em monoterapia com memantina para o tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (totais de SMSE no início de estudos de 10 a 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo nos desfechos primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0, 003) e CIBIC-plus (p = 0, 004) na semana 24 (Última observação (LOCF)). Em outros estudos de monoterapia na doença de Alzheimer leve a moderada, um total de 470 pacientes (pontuações totais de MMSE na linha de base de 11 ∠'23) foram randomizados. Na análise primária definida prospectivamente, a significância estatística no desfecho primário de eficácia não foi alcançada na semana 24.

Uma metanálise de pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (Pontuações totais do MMSE <20) da seis fase III, estudos de 6 meses controlados por placebo (incluindo estudos em monoterapia e estudos com pacientes com uma dose estável de inibidores da acetilcolinesterase) resultou em um efeito estatisticamente significativo em favor do tratamento com memantina nas áreas cognitivas. Quando os pacientes foram identificados, com piora nos três domínios, os resultados mostraram um efeito estatisticamente significativo da memantina na prevenção da deterioração, pois o dobro dos pacientes tratados com placebo tratados com memantina mostrou piora nas três áreas (21% vs. 11%, p <0,0001).

Gravando:

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 100%. T_Máx é entre 3 e 8 horas. Não há evidências de que os alimentos afetem a absorção da memantina.

Distribuição:

Doses diárias de 20 mg levam a concentrações plasmáticas estacionárias de memantina na faixa de 70 a 150 ng / ml (0,5 - 1 Î1⁄4mol) com grandes variações interindividuais. Quando doses diárias de 5 a 30 mg foram administradas, foi calculada uma razão média de líquido cefalorraquidiano (LCR) / soro de 0,52. O volume de distribuição é de cerca de 10 l / kg. Cerca de 45% da memantina está ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação:

Nos seres humanos, cerca de 80% do material relacionado à memantina circulante está presente como composto original. Os principais metabólitos humanos são N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura de isômeros de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum desses metabólitos possui atividade antagônica da NMDA. Nenhum metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 foi detectado in vitro .

Em um estudo com administração oral ₁₄A C-memantina foi restaurada para uma média de 84% da dose em 20 dias, com mais de 99% sendo excretada por via renal.

Eliminação:

A memantina é usada de maneira mono-exponencial com um terminal T_½ eliminado de 60 para 100 horas. Em indivíduos com função renal normal, a depuração total (Cl_morto) 170 ml / min / 1,73 m₂ e parte da depuração renal total é alcançada através da secreção tubular.

O tratamento renal também inclui reabsorção tubular, que provavelmente será mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de eliminação renal da memantina em condições de urina alcalina pode ser reduzida em um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina pode ser causada por alterações nutricionais drásticas, p. de carnívoros a vegetarianos, ou pela ingestão maciça de tampões alcalinizantes do estômago.

Linearidade:

Estudos voluntários demonstraram farmacocinética linear na faixa de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica:

Na dose de 20 mg de memantina por dia, os níveis de LCR correspondem ao k_i - valor (k_i = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 Î1⁄4mol no córtex frontal humano.

Em estudos de curto prazo em ratos, memantinas, como outros antagonistas do NMDA, induziram apenas vacuolação neuronal e necrose (lesões na olney) após doses que levam a concentrações séricas máximas muito altas. Ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolação e a necrose. Como os efeitos não foram observados em estudos de longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica desses achados é desconhecida.

Alterações oculares foram observadas inconsistentemente em estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmoscópicos específicos em estudos clínicos com memantina não mostraram alterações oculares.

Fosfolipidose em macrófagos pulmonares devido ao acúmulo de memantina em lisossomos foi observada em roedores. Este efeito é conhecido por outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma possível conexão entre esse acúmulo e a vacuolação observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas em altas doses em roedores. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Após testar a memantina em ensaios padrão, nenhuma genotoxicidade foi observada. Não houve evidência de carcinogenicidade em estudos ao longo da vida em camundongos e ratos. A memantina não era teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas maternas, e não foram encontrados efeitos adversos da memantina na fertilidade. Foi encontrada uma diminuição no crescimento fetal em ratos com níveis de exposição iguais ou ligeiramente mais altos do que em humanos.

Não aplicável.

Não há requisitos especiais.