Malanil

Prevenção da malária

Malanil® é indicado para a profilaxia da malária por Plasmodium falciparum, inclusive em áreas onde foi relatada resistência à cloroquina.

Tratamento da malária

Malanil é indicado para o tratamento de agudo, descomplicado P. falciparum malária. O malanil demonstrou ser eficaz em regiões onde os medicamentos cloroquina, halofantrina, mefloquina e amodiaquina podem ter taxas de falha inaceitáveis, presumivelmente devido à resistência aos medicamentos.

A dose diária deve ser tomada à mesma hora todos os dias com alimentos ou bebidas leitosas. Em caso de vômito dentro de 1 hora após a administração, deve ser tomada uma dose repetida.

Malanil pode ser esmagado e misturado com leite condensado imediatamente antes da administração em pacientes que podem ter dificuldade em engolir comprimidos.

Prevenção da malária

Inicie o tratamento profilático com Malanil 1 ou 2 dias antes de entrar em uma área endêmica da malária e continue diariamente durante a estadia e por 7 dias após o retorno.

Adultos: Um comprimido de Malanil (resistência do adulto = 250 mg de atovaquona / 100 mg de cloridrato de proguanil) por dia.

Pacientes pediátricos: A dosagem para prevenção da malária em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 1).

Tabela 1: Dosagem para prevenção da malária em pacientes pediátricos

Tratamento da malária aguda

Adultos: Quatro comprimidos de Malanil (resistência a adultos; dose diária total de 1 g de atovaquona / 400 mg de cloridrato de proguanil) como dose diária única por 3 dias consecutivos.

Pacientes pediátricos: A dosagem para o tratamento da malária aguda em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 2).

Tabela 2: Dosagem para tratamento da malária aguda em pacientes pediátricos

Compromisso renal

Não use Malanil para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Use com cautela para o tratamento da malária em pacientes com insuficiência renal grave, apenas se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associados ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min).

Hipersensibilidade

Malanil está contra-indicado em indivíduos com reações de hipersensibilidade conhecidas (por exemplo,.anafilaxia, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculite) ao cloridrato de atovaquona ou proguanil ou qualquer componente da formulação.

Compromisso renal grave

Malanil está contra-indicado para profilaxia de P. falciparum malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min) devido à pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave tratados com proguanil.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Vômitos e diarréia

A absorção de atovaquona pode ser reduzida em pacientes com diarréia ou vômito. Se o Malanil for usado em pacientes que estão vomitando, a parasitemia deve ser monitorada de perto e o uso de um antiemético considerado. O vômito ocorreu em até 19% dos pacientes pediátricos que receberam doses de tratamento de Malanil. Nos ensaios clínicos controlados, 15,3% dos adultos receberam um antiemético quando receberam atovaquona / proguanil e 98,3% desses pacientes foram tratados com sucesso. Em pacientes com diarréia ou vômito grave ou persistente, pode ser necessária terapia antimalárica alternativa.

Recaída de infecção

Em misto P. falciparum e Plasmodium vivax infecções, P. vivax a recidiva do parasita ocorreu comumente quando os pacientes foram tratados apenas com Malanil.

No caso de recrudes P. falciparum infecções após o tratamento com Malanil ou falha da quimioprofilaxia com Malanil, os pacientes devem ser tratados com um esquizonticida sanguíneo diferente.

Hepatotoxicidade

Testes laboratoriais elevados no fígado e casos de hepatite e insuficiência hepática que requerem transplante de fígado foram relatados com o uso profilático de Malanil.

Malária grave ou complicada

O malanil não foi avaliado para o tratamento da malária cerebral ou outras manifestações graves de malária complicada, incluindo hiperparasitemia, edema pulmonar ou insuficiência renal. Pacientes com malária grave não são candidatos à terapia oral.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Não foram realizados estudos de genotoxicidade com atovaquona em combinação com proguanil. Os efeitos do Malanil no desempenho reprodutivo masculino e feminino são desconhecidos.

Atovaquone

Um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos CD foi negativo para neoplasias em doses de até 500 mg / kg / dia, correspondendo a aproximadamente 54 vezes as concentrações plasmáticas médias no estado estacionário em humanos durante a profilaxia da malária. Em camundongos CD-1, um estudo de 24 meses mostrou aumentos relacionados ao tratamento na incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular em todas as doses testadas (50, 100 e 200 mg / kg / dia) que se correlacionaram com pelo menos 15 vezes a média concentrações plasmáticas no estado estacionário em humanos durante a profilaxia da malária.

O atovaquona foi negativo com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade em Ames Salmonella, no ensaio de mutagênese de linfoma de rato e no ensaio citogenético de linfócitos humanos cultivados. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio in vivo de Micronúcleo de Mouse.

O atovaquona não prejudicou a fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses de até 1.000 mg / kg / dia correspondentes a exposições plasmáticas de aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC

Proguanil

Nenhuma evidência de efeito carcinogênico foi observada em estudos de 24 meses realizados em camundongos CD-1 em doses de até 16 mg / kg / dia correspondentes a 1,5 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia da malária com base na AUC, e em ratos Wistar Hannover em doses superiores a 20 mg / kg / dia, correspondendo a 1,1 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia da malária com base na AUC

O proguanil foi negativo com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade de Ames Salmonella e no ensaio de mutagênese de linfoma de rato. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio in vivo de Micronúcleo de Mouse.

O cicloguanil, o metabolito ativo do proguanil, também foi negativo no teste de Ames, mas foi positivo no ensaio de linfoma de rato e no ensaio de micronúcleo de rato. Esses efeitos positivos com o cicloguanil, um inibidor da di-hidrofolato redutase, foram significativamente reduzidos ou abolidos com a suplementação do ácido folínico.

Um estudo de fertilidade em ratos Sprague-Dawley não revelou efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana durante o tratamento da malária com base na AUC). Não foram realizados estudos de fertilidade de proguanil em animais em exposições semelhantes ou superiores às observadas em humanos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Atovaquone

O atovaquona não era teratogênico e não causou toxicidade reprodutiva em ratos em doses de até 1.000 mg / kg / dia correspondentes a concentrações plasmáticas maternas até 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos, a atovaquona causou efeitos fetais adversos e toxicidade materna na dose de 1.200 mg / kg / dia, correspondendo a concentrações plasmáticas que foram aproximadamente 1,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Efeitos fetais adversos em coelhos, incluindo diminuição do comprimento do corpo fetal e aumento de reabsorções precoces e perdas pós-implantação, foram observados apenas na presença de toxicidade materna.

Num estudo pré e pós-natal em ratos, a atovaquona não produziu efeitos adversos na prole em doses de até 1.000 mg / kg / dia correspondentes a exposições da AUC de aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária.

Proguanil

Um estudo pré e pós-natal em ratos Sprague-Dawley não revelou efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana com base na AUC). Não foram realizados estudos pré e pós-natal de proguanil em animais em exposições semelhantes ou superiores às observadas em humanos.

Atovaquone e Proguanil

A combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil não foi teratogênica em ratos prenhes com atovaquona: cloridrato de proguanil (50:20 mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de até 1,7 e 0,1 vezes, respectivamente, a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos prenhes, a combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil não foi teratogênica ou embriotóxica para fetos de coelho em atovaquona: cloridrato de proguanil (100: 40 mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de aproximadamente 0,3 e 0,5 vezes, respectivamente, a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC

Não há estudos adequados e bem controlados de atovaquona e / ou cloridrato de proguanil em mulheres grávidas. Malanil deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

A malária por falciparum apresenta um risco maior de morbimortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. A morte materna e a perda fetal são complicações conhecidas da malária falciparum na gravidez. Nas mulheres grávidas que precisam viajar para áreas endêmicas da malária, a proteção pessoal contra picadas de mosquito deve sempre ser empregada além dos antimaláricos.

O componente proguanil do Malanil atua inibindo a di-hidrofolato redutase parasitária. No entanto, não há dados clínicos indicando que a suplementação de folato diminua a eficácia do medicamento. Para mulheres em idade fértil que recebem suplementos de folato para evitar defeitos congênitos no tubo neural, esses suplementos podem continuar enquanto estiver a tomar Malanil.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o atovaquone é excretado no leite humano. Em um estudo em ratos, as concentrações de atovaquona no leite foram de 30% das concentrações simultâneas de atovaquona no plasma materno.

O proguanil é excretado no leite humano em pequenas quantidades.

Deve-se ter cuidado quando Malanil é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Profilaxia da malária

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com peso inferior a 11 kg. A eficácia e segurança do Malanil foram estabelecidas para a profilaxia da malária em ensaios controlados envolvendo pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 11 kg.

Tratamento da malária

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com peso inferior a 5 kg. A eficácia e segurança de Malanil para o tratamento da malária foram estabelecidas em ensaios controlados envolvendo pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 5 kg.

Uso geriátrico

Os ensaios clínicos de Malanil não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a maior exposição sistêmica ao cicloguanil e a maior frequência de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal

Não use Malanil para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Use com cautela para o tratamento da malária em pacientes com insuficiência renal grave, apenas se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associados ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min).

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Não foram realizados ensaios em doentes com compromisso hepático grave.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Como Malanil contém cloridrato de atovaquona e proguanil, pode-se esperar o tipo e a gravidade das reações adversas associadas a cada um dos compostos. As doses profiláticas mais baixas de Malanil foram melhor toleradas do que as doses mais altas de tratamento.

Profilaxia de P. falciparum Malaria

Em 3 ensaios clínicos (2 dos quais foram controlados por placebo), 381 adultos (idade média de 31 anos) receberam Malanil pela profilaxia da malária; a maioria dos adultos era negra (90%) e 79% eram do sexo masculino. Em um ensaio clínico para a profilaxia da malária, 125 pacientes pediátricos (idade média de 9 anos) receberam Malanil; todos os indivíduos eram negros e 52% eram do sexo masculino. Experiências adversas relatadas em adultos e pacientes pediátricos, consideradas atribuíveis à terapia, ocorreram em proporções semelhantes de indivíduos que receberam Malanil ou placebo em todos os estudos. A profilaxia com Malanil foi interrompida prematuramente devido a uma experiência adversa relacionada ao tratamento em 3 de 381 (0,8%) adultos e 0 de 125 pacientes pediátricos.

Em um estudo controlado por placebo de profilaxia da malária com Malanil envolvendo 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 anos) no Gabão, uma área endêmica da malária, o perfil de segurança do Malanil foi consistente com o observado nos estudos profiláticos anteriores em adultos e pacientes pediátricos . Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns com Malanil foram dor abdominal (13%), dor de cabeça (13%) e tosse (10%). Dor abdominal (13% vs. 8%) e vômitos (5% vs. 3%) foram relatados com mais frequência com Malanil do que com placebo. Nenhum paciente se retirou do estudo devido a uma experiência adversa com Malanil. Não foram obtidos dados laboratoriais de rotina durante este estudo.

Viajantes não imunes que visitam uma área endêmica da malária receberam Malanil (n = 1.004) por profilaxia da malária em 2 ensaios clínicos controlados por ativos. Em um estudo (n = 493), a idade média dos indivíduos era de 33 anos e 53% eram do sexo masculino; 90% dos indivíduos eram brancos, 6% dos indivíduos eram negros e os demais eram de outros grupos raciais / étnicos. No outro estudo (n = 511), a idade média dos indivíduos era de 36 anos e 51% eram do sexo feminino; a maioria dos indivíduos (97%) era branca. Experiências adversas ocorreram em uma proporção semelhante ou menor de indivíduos que receberam Malanil do que um comparador ativo (Tabela 3). Menos experiências adversas neuropsiquiátricas ocorreram em indivíduos que receberam Malanil do que mefloquina. Menos experiências adversas gastrointestinais ocorreram em indivíduos que receberam Malanil do que cloroquina / proguanil. Comparados aos medicamentos comparadores ativos, os indivíduos que receberam Malanil tiveram menos experiências adversas em geral que foram atribuídas à terapia profilática (Tabela 3). A profilaxia com Malanil foi interrompida prematuramente devido a uma experiência adversa relacionada ao tratamento em 7 de 1.004 viajantes.

Tabela 3: Experiências adversas em ensaios clínicos controlados por ativos de Malanil para profilaxia de P. falciparum Malária

Em um terceiro estudo controlado ativo, o Malanil (n = 110) foi comparado com cloroquina / proguanil (n = 111) para a profilaxia da malária em 221 pacientes pediátricos não imunes (2 a 17 anos). A duração média da exposição foi de 23 dias para o Malanil, 46 dias para a cloroquina e 43 dias para o proguanil, refletindo os diferentes regimes posológicos recomendados para esses produtos. Menos pacientes tratados com Malanil relataram dor abdominal (2% vs. 7%) ou náusea (<1% vs. 7%) do que crianças que receberam cloroquina / proguanil. Ulceração oral (2% vs. 2%), sonhos vívidos (2% vs. <1%) e visão turva (0% vs. 2%) ocorreram em proporções semelhantes de pacientes que receberam Malanil ou cloroquina / proguanil, respectivamente. Dois pacientes interromperam a profilaxia com cloroquina / proguanil devido a eventos adversos, enquanto nenhum dos que receberam Malanil interrompeu devido a eventos adversos.

Tratamento da malária aguda e não complicada de P. falciparum

Em 7 ensaios controlados, 436 adolescentes e adultos receberam Malanil pelo tratamento de agudos, não complicados P. falciparum malária. O intervalo de idades médias dos indivíduos foi de 26 a 29 anos; 79% dos indivíduos eram do sexo masculino. Nesses estudos, 48% dos indivíduos foram classificados como outros grupos raciais / étnicos, principalmente asiáticos; 42% dos indivíduos eram negros e os demais eram brancos. As experiências adversas atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes foram dor abdominal (17%), náusea (12%), vômito (12%), dor de cabeça (10%), diarréia (8%), astenia (8%), anorexia (5%) e tontura (5%). O tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa em 4 de 436 (0,9%) adolescentes e adultos tratados com Malanil.

Em 2 ensaios controlados, 116 pacientes pediátricos (pesando 11 a 40 kg) (idade média de 7 anos) receberam Malanil pelo tratamento da malária. A maioria dos sujeitos era negra (72%); 28% eram de outros grupos raciais / étnicos, principalmente asiáticos. Experiências adversas atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes estavam vomitando (10%) e prurido (6%). O vômito ocorreu em 43 dos 319 (13%) pacientes pediátricos que não tinham malária sintomática, mas receberam doses de tratamento de Malanil por 3 dias em um ensaio clínico. O desenho deste ensaio clínico exigiu que qualquer paciente que vomitasse fosse retirado do estudo. Entre os pacientes pediátricos com malária sintomática tratados com Malanil, o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa em 1 de 116 (0,9%).

Num estudo de 100 doentes pediátricos (5 a <11 kg de peso corporal) que receberam Malanil para o tratamento de não complicados P. falciparum malária, apenas diarréia (6%) ocorreu em ≥ 5% dos pacientes como uma experiência adversa atribuível ao Malanil. Em 3 pacientes (3%), o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa.

As anormalidades nos testes laboratoriais relatados em ensaios clínicos foram limitadas a elevações das transaminases em pacientes com malária em tratamento com Malanil. A frequência dessas anormalidades variou substancialmente entre os ensaios de tratamento e não foi observada nas partes randomizadas dos ensaios de profilaxia.

Um estudo controlado ativo avaliou o tratamento da malária em adultos tailandeses (n = 182); a idade média dos indivíduos foi de 26 anos (variação de 15 a 63 anos); 80% dos indivíduos eram do sexo masculino. Elevações precoces de ALT e AST ocorreram com mais frequência em pacientes tratados com Malanil (n = 91) em comparação com pacientes tratados com controle ativo, mefloquina (n = 91). No dia 7, as taxas de ALT e AST elevadas com Malanil e mefloquina (para pacientes que apresentaram níveis basais normais desses parâmetros clínicos laboratoriais) foram de ALT 26,7% vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%, respectivamente. No dia 14 deste estudo de 28 dias, a frequência de elevações das transaminases se igualou nos 2 grupos.

Experiência pós-comercialização

Além dos eventos adversos relatados em ensaios clínicos, os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-comercialização de Malanil. Por serem relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer estimativas de frequência. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou possível conexão causal ao Malanil.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático : Neutropenia e anemia. Pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave tratados com proguanil.

Distúrbios do sistema imunológico: Reações alérgicas, incluindo anafilaxia, angioedema e urticária e vasculite.

Distúrbios do sistema nervoso: Convulsões e eventos psicóticos (como alucinações); no entanto, uma relação causal não foi estabelecida.

Distúrbios gastrointestinais : Estomatite.

Distúrbios hepatobiliares: Testes laboratoriais elevados no fígado, hepatite, colestase; foi relatada insuficiência hepática que requer transplante.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Fotossensibilidade, erupção cutânea, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson.

Não há informações sobre sobredosagens de Malanil substancialmente superiores às doses recomendadas para o tratamento.

Não existe antídoto conhecido para atovaquona, e atualmente não se sabe se o atovaquona é dializável. Foram relatadas sobredosagens de até 31.500 mg de atovaquona. Em um desses pacientes que também tomou uma dose não especificada de dapsona, ocorreu metemoglobinemia. Erupção cutânea também foi relatada após overdose.

Sobredosagens de cloridrato de proguanil tão grandes quanto 1.500 mg foram seguidas por recuperação completa, e doses tão altas quanto 700 mg duas vezes ao dia foram tomadas por mais de 2 semanas sem toxicidade grave. Experiências adversas ocasionalmente associadas a doses de cloridrato de proguanil de 100 a 200 mg / dia, como desconforto epigástrico e vômito, provavelmente ocorreriam com overdose. Há também relatos de perda de cabelo reversível e descamação da pele nas palmas e / ou solas, ulceração aftosa reversível e efeitos colaterais hematológicos.

Não foram realizados ensaios de farmacodinâmica do Malanil.

Absorção

Atovaquone é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade do atovaquona mostra considerável variabilidade interindividual.

A gordura da dieta consumida com atovaquona aumenta a taxa e a extensão da absorção, aumentando a AUC 2 a 3 vezes e a Cmax 5 vezes em jejum. A biodisponibilidade absoluta da formulação em comprimido de atovaquona quando tomado com alimentos é de 23%. Os comprimidos de Malanil devem ser tomados com alimentos ou com uma bebida leitosa.

Distribuição

O atovaquona é altamente ligado às proteínas (> 99%) na faixa de concentração de 1 a 90 mcg / mL. Uma análise farmacocinética populacional demonstrou que o volume aparente de distribuição de atovaquona (V / F) em pacientes adultos e pediátricos após administração oral é de aproximadamente 8,8 L / kg.

O proguanil é 75% ligado à proteína. Uma análise farmacocinética populacional demonstrou que o V / F aparente do proguanil em pacientes adultos e pediátricos> 15 anos de idade com pesos corporais de 31 a 110 kg variou de 1.617 a 2.502 L. Em pacientes pediátricos com idade ≤ 15 anos com pesos corporais de 11 a 56 kg, o V / F do proguanil variou de 462 a 966 L .

No plasma humano, a ligação do atovaquona e do proguanil não foi afetada pela presença do outro.

Metabolismo

Em um estudo onde ¹⁴A atovaquona com rótulo C foi administrada a voluntários saudáveis, mais de 94% da dose foi recuperada como atovaquona inalterada nas fezes durante 21 dias. Havia pouca ou nenhuma excreção de atovaquona na urina (menos de 0,6%). Há evidências indiretas de que o atovaquona pode sofrer metabolismo limitado; no entanto, um metabolito específico não foi identificado. Entre 40% e 60% do proguanil é excretado pelos rins. O proguanil é metabolizado em cicloguanil (principalmente via CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanida. As principais vias de eliminação são a biotransformação hepática e a excreção renal.

Eliminação

A meia-vida de eliminação do atovaquona é de cerca de 2 a 3 dias em pacientes adultos.

A meia-vida de eliminação do proguanil é de 12 a 21 horas em pacientes adultos e pediátricos, mas pode ser mais longa em indivíduos que são metabolizadores lentos.

Uma análise farmacocinética populacional em pacientes adultos e pediátricos mostrou que a depuração aparente (CL / F) do atovaquona e do proguanil está relacionada ao peso corporal. Os valores CL / F para atovaquona e proguanil em indivíduos com peso corporal ≥ 11 kg são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4: Apparent Clearance para Atovaquone e Proguanil em pacientes em função do peso corporal

A farmacocinética do atovaquona e proguanil em pacientes com peso corporal abaixo de 11 kg não foi adequadamente caracterizada.

Pediatria

A farmacocinética do proguanil e cicloguanil é semelhante em pacientes adultos e pediátricos. No entanto, a meia-vida de eliminação do atovaquona é mais curta em pacientes pediátricos (1 a 2 dias) do que em pacientes adultos (2 a 3 dias). Em ensaios clínicos, as concentrações plasmáticas mínimas de atovaquona e proguanil em pacientes pediátricos com peso entre 5 e 40 kg estavam dentro da faixa observada em adultos após a administração por peso corporal.

Geriatria

Em um estudo de dose única, a farmacocinética do atovaquona, proguanil e cicloguanil foi comparada em 13 idosos (idade de 65 a 79 anos) a 13 indivíduos mais jovens (idade de 30 a 45 anos). Nos idosos, a extensão da exposição sistêmica (AUC) do cicloguanil foi aumentada (estimativa pontual = 2,36, IC 90% = 1,70, 3,28). A Tmax foi mais longa em idosos (mediana 8 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (mediana 4 horas) e a meia-vida média de eliminação foi mais longa em idosos (média de 14,9 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (média de 8,3 horas).

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min), os dados de depuração oral e / ou AUC para atovaquona, proguanil e cicloguanil estão dentro da faixa de valores observados em pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30 a 50 mL / min) a depuração oral média do proguanil foi reduzida em aproximadamente 35% em comparação com pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min) e a depuração oral de atovaquona foi comparável entre pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve. Não existem dados sobre o uso de Malanil para profilaxia a longo prazo (mais de 2 meses) em indivíduos com insuficiência renal moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), a Cmax e a AUC do atovaquona são reduzidas, mas as meias-vidas de eliminação do proguanil e cicloguanil são prolongadas, com aumentos correspondentes na AUC, resultando no potencial de acúmulo e toxicidade de medicamentos. com doses repetidas.

Compromisso hepático

Num estudo de dose única, a farmacocinética do atovaquona, proguanil e cicloguanil foi comparada em 13 indivíduos com compromisso hepático (9 leve, 4 moderado, conforme indicado pelo método Child-Pugh) a 13 indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada em comparação com indivíduos saudáveis, não houve diferenças marcantes (<50%) na taxa ou extensão da exposição sistêmica do atovaquona. No entanto, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a meia-vida de eliminação do atovaquona aumentou (estimativa pontual = 1,28, IC 90% = 1,00 a 1,63). AUC do proguanil, Cmax e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com comprometimento hepático leve quando comparados a indivíduos saudáveis (Tabela 5). Além disso, a AUC do proguanil e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com insuficiência hepática moderada quando comparados a indivíduos saudáveis. Consistente com o aumento da AUC do proguanil, houve reduções acentuadas na exposição sistêmica do cicloguanil (Cmax e AUC) e um aumento na meia-vida de eliminação em indivíduos com comprometimento hepático leve quando comparados a voluntários saudáveis (Tabela 5). Havia poucas concentrações mensuráveis de cicloguanil em indivíduos com insuficiência hepática moderada. A farmacocinética do atovaquona, proguanil e cicloguanil após a administração de Malanil não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.

Tabela 5: Estimativas pontuais (IC90%) para parâmetros de Proguanil e Cicloguanil em indivíduos com comprometimento hepático leve e moderado em comparação com voluntários saudáveis