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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 23.03.2022
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A dose diária deve ser tomada à mesma hora todos os dias com alimentos ou bebidas leitosas. Se ocorrer vômito dentro de 1 hora após a administração, uma dose repetida deve ser tomada.
Provaquoneg pode ser esmagado e misturado com leite condensado pouco antes da administração em pacientes com dificuldade em engolir comprimidos.
Prevenção da malária
Inicie o tratamento profilático com Provaquoneg 1 ou 2 dias antes de entrar em uma área endêmica da malária e continue diariamente durante a sua estadia e por 7 dias após o seu retorno.
Adultos: Um comprimido de provaquoneg (amido adulto = 250 mg de atovaquon / 100 mg de cloridrato de proguanil) por dia.
Pacientes pediátricos: a dosagem para prevenção da malária em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 1).
Tabela 1: Dosagem Para prevenção da malária em pacientes pediátricos
Tratamento da malária aguda
Adultos: Quatro comprimidos de Provaquoneg (resistência a adultos; dose diária total de 1 g de atovaquon / 400 mg de cloridrato de proguanil) como dose diária única por 3 dias consecutivos.
Pacientes pediátricos: a dosagem para o tratamento da malária aguda em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 2).
Tabela 2: Dosagem para o tratamento da malária aguda em pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovaquon / Proguanil HCl Dose diária total | Esquema de dosagem |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 comprimido pediátrico provaquoneg diariamente |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos de Provaquoneg em dose única diária |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimidos pediátricos provaquoneg como dose única diária |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimido de provaquoneg (amido adulto) como dose diária única |
Peso (kg) | atovaquon / Proguanil HCl Dose diária total | Esquema de dosagem | |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos provaquoneg diariamente por 3 dias consecutivos | td> |
9-10 | 187.máx Não use Provaquoneg para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Tenha cuidado ao tratar a malária em pacientes com insuficiência renal grave apenas se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associados ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min). |
Hipersensibilidade
Provaquoneg está contra-indicado em pessoas com reações de hipersensibilidade conhecidas (por exemplo,. anafilaxia, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculite) contra cloridrato de atovaquon ou proguanil ou parte da formulação.
Disfunção renal grave
Provaquoneg é para a profilaxia de P. falciparum malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min) devido a pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave que foram tratados com proguanil.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Vômitos e diarréia
A absorção de Atovaquon pode ser reduzida em pacientes com diarréia ou vômito. Ao usar Provaquoneg em pacientes com vômito, a parasitemia deve ser monitorada de perto e o uso de um antiemético deve ser considerado. O vômito ocorreu em até 19% dos pacientes pediátricos que receberam doses de tratamento de Provaquoneg. Nos ensaios clínicos controlados, 15,3% dos adultos receberam um medicamento antiemético quando receberam atovaquon / proguanil e 98,3% desses pacientes foram tratados com sucesso. Pode ser necessária terapia alternativa com malariado em pacientes com diarréia ou vômito grave ou persistente.
Recaída de infecção
Em misto P. falciparum - ePlasmodium vivax - Infecções ocorreram P. vivax - Recidiva do parasita Frequentemente, quando os pacientes eram tratados apenas com Provaquoneg.
Com recuding P. falciparum - As infecções após o tratamento com Provaquoneg ou a falha da quimioprofilaxia com Provaquoneg devem ser tratadas com outro bluchizonticida.
Hepatotoxicidade
Testes laboratoriais elevados no fígado e casos de hepatite e insuficiência hepática que requerem transplante de fígado foram relatados com uso profilático de provaquoneg.
Malária grave ou complicada
Provaquoneg não foi estudado para tratar a malária cerebral ou outras manifestações graves de malária complicada, incluindo hiperparasitemia, edema pulmonar ou insuficiência renal. Pacientes com malária grave não são candidatos à terapia oral.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram realizados estudos de genotoxicidade com atovaquon em combinação com proguanil. Os efeitos de Provaquoneg no desempenho reprodutivo masculino e feminino são desconhecidos.
Atovaquon
Um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos CD foi negativo para neoplasias em doses de até 500 mg / kg / dia, o que foi aproximadamente 54 vezes a concentração plasmática média no estado estacionário em humanos durante a profilaxia da malária. Em camundongos CD-1, um estudo de 24 meses mostrou um aumento relacionado ao tratamento na incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular em todas as doses testadas (50, 100 e 200 mg / kg / dia) correlacionadas com pelo menos 15 vezes a média concentrações plasmáticas constantes em humanos durante a profilia da malária.
Atovaquon foi negativo com ou sem ativação metabólica no teste de mutagenicidade de Ames Salmonella, no teste de mutagênese de linfoma de camundongo e no teste citogenético de linfócitos humanos cultivados. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo.
Atovaquon não afetou a fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses de até 1.000 mg / kg / dia, o que foi aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC
Proguanil
Em estudos de 24 meses, que foram realizadas em camundongos CD-1 em doses de até 16 mg / kg / dia, que correspondeu a 1,5 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia da malária com base na AUC, e em ratos Wistar em doses de até 20 mg / kg / dia, que correspondeu a 1,1 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia da malária com base na AUC, nenhuma evidência de efeitos cancerígenos foi observada.
O proguanil foi negativo com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenidade de Ames Salmonella e no ensaio de mutagênese de linfoma de camundongo. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo.
O cicloguanil, o metabolito ativo do proguanil, também foi negativo no teste de Ames, mas positivo no ensaio de linfoma de camundongo e no ensaio de micronúcleos de camundongos. Esses efeitos positivos com o cicloguanil, um inibidor da di-hidrofolato redutase, foram significativamente reduzidos ou abolidos pela suplementação do ácido folínico.
Um estudo de fertilidade em ratos Sprague-Dawley não mostrou efeitos colaterais em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana durante o tratamento da malária com base na AUC). Não foram realizados estudos de fertilidade com proguanil em animais em exposições semelhantes ou superiores às humanas.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Atovaquon
Atovaquon não era teratogênico e não causou toxicidade reprodutiva em ratos em doses de até 1.000 mg / kg / dia, que correspondia a concentrações plasmáticas maternas de até 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos, atovaquon causou efeitos fetais indesejáveis e toxicidade materna na dose de 1.200 mg / kg / dia, que correspondia às concentrações plasmáticas, aproximadamente 1 foi 3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Efeitos fetais adversos em coelhos, incluindo diminuição do comprimento do corpo fetal e aumento de reabsorções precoces e perdas pós-implantação, foram observados apenas com toxicidade materna.
Num estudo pré e pós-natal em ratos, o atovaquon não causou efeitos adversos na prole em doses de até 1.000 mg / kg / dia, o que foi aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária.
Proguanil
Um estudo pré e pós-natal em ratos sprague-dawley não mostrou efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana com base na AUC). Não foram realizados estudos pré e pós-natal com proguanil em animais onde a exposição é semelhante ou maior que a dos seres humanos.
Atovaquon e Proguanil
A combinação de cloridrato de atovaquon e proguanil não foi teratogênica em ratos prenhes com atovaquon: cloridrato de proguanil (50:20 mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de até 1,7 e 0,1 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos prenhes, a combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil na atovaquona não foi teratogênica ou embriotóxica para fetos de coelho: cloridrato de proguanil (100: 40 mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de aproximadamente 0,3 e 0,5 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC .
Não há estudos adequados e bem controlados sobre cloridrato de atovaquon e / ou proguanil em mulheres grávidas. Provaquoneg só deve ser utilizado durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.
A malária por falciparum apresenta um risco maior de morbimortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. A morte da mãe e a perda do feto são complicações conhecidas da malária falciparum durante a gravidez. Nas mulheres grávidas que precisam viajar para áreas endêmicas da malária, a proteção pessoal contra picadas de mosquito deve sempre ser usada além dos agentes da malária.
O componente proguanil de Provaquoneg inibe a di-hidrofolato redutase parasitária. No entanto, não há dados clínicos que sugiram que a suplementação de folato reduza a eficácia do medicamento. Em mulheres com potencial para engravidar que recebem preparações de folato para evitar defeitos congênitos no tubo neural, essas preparações podem ser continuadas enquanto estiver a tomar Provaquoneg.
Mães que amamentam
Não se sabe se o atovaquon é excretado no leite materno. Em um estudo em ratos, as concentrações de atovaquon no leite foram de 30% das concentrações simultâneas de atovaquon no plasma materno.
Proguanil é excretado no leite materno em pequenas quantidades.
Deve-se ter cuidado quando Provaquoneg é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Profilaxia da malária
Segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes pediátricos com peso inferior a 11 kg. A eficácia e segurança de Provaquoneg foram demonstradas para a profilaxia da malária em estudos controlados com pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 11 kg.
Tratamento da malária
Segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes pediátricos com peso inferior a 5 kg. A eficácia e segurança de Provaquoneg no tratamento da malária foram demonstradas em estudos controlados com pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 5 kg.
Aplicação geriátrica
Os ensaios clínicos com Provaquoneg não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, aumento da exposição sistêmica ao cicloguanil e aumento da frequência de comorbidades ou outras terapias medicamentosas.
Compromisso renal
Não use Provaquoneg para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Tenha cuidado ao tratar a malária em pacientes com insuficiência renal grave apenas se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associados ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min).
Compromisso hepático
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Não foram realizados estudos em pacientes com disfunção hepática grave.
Não há informações sobre overdoses de Provaquoneg significativamente maiores que as doses recomendadas para o tratamento.
Nenhum antídoto é conhecido por atovaquon, e atualmente não se sabe se o atovaquon é dialisável. Foram relatadas sobredosagens de até 31.500 mg de atovaquon. A metahemoglobinemia ocorreu em um paciente que também tomou uma dose não especificada de dapon. Erupção cutânea também foi relatada após overdose.
Sobredosagens de cloridrato de proguanil de até 1.500 mg foram seguidas por recuperação completa, e doses de até 700 mg duas vezes ao dia foram tomadas por 2 semanas sem toxicidade grave. Efeitos colaterais que são ocasionalmente associados a doses de cloridrato de proguanil de 100 a 200 mg / dia, como queixas epigástricas e vômitos, podem ocorrer com overdose. Também houve relatos de perda de cabelo reversível e descamação da pele nas palmas das mãos e / ou solas dos pés, ulceração aftosa reversível e efeitos colaterais hematológicos.
Absorção
Atovaquon é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade do atovaquon mostra considerável variabilidade interindividual.
A gordura da dieta consumida com atovaquon aumenta a velocidade e a extensão da absorção, aumenta a AUC 2 a 3 vezes e a Cmax 5 vezes em jejum. A biodisponibilidade absoluta da formulação do comprimido de atovaquon ao comer é de 23%. Os comprimidos de Provaquoneg devem ser tomados com alimentos ou com uma bebida leitosa.
Distribuição
Atovaquon é altamente ligado a proteínas (> 99%) na faixa de concentração de 1 a 90 mcg / mL. Uma análise farmacocinética da população mostrou que o volume aparente de distribuição de atovaquon (V / F) em adultos e pacientes pediátricos após administração oral é de aproximadamente 8,8 L / kg.
O proguanil é 75% ligado à proteína. Uma análise farmacocinética da população mostrou, que o aparente V / F do proguanil em adultos e pacientes pediátricos> 15 anos com pesos corporais de 31 a 110 kg variou de 1.617 a 2.502 L. em pacientes pediátricos> 15 anos com pesos corporais de 11 a 56 kg, o V / F variou de proguanil. de 46 a 966 L .
No plasma humano, a ligação de atovaquon e proguanil não foi afetada pela presença do outro.
Metabolismo
Em um estudo em que14) Voluntários saudáveis com atovaquon marcado com C foram administrados, mais de 94% da dose foi recuperada como atovaquon inalterado nas fezes durante 21 dias. Havia pouca ou nenhuma excreção de atovaquon na urina (menos de 0,6%). Há evidências indiretas de que o atovaquon pode passar por um metabolismo limitado; no entanto, um metabolito específico não foi identificado. Entre 40% e 60% de proguanil é excretado nos rins. O proguanil é metabolizado em cicloguanil (principalmente via CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanida. As principais vias de eliminação são a biotransformação hepática e a excreção renal.
Eliminação
A meia-vida de eliminação do atovaquon em pacientes adultos é de aproximadamente 2 a 3 dias.
A meia-vida de eliminação do proguanil é de 12 a 21 horas em pacientes adultos e pediátricos, mas pode ser mais longa em pessoas que são metabolizadores lentos.
Uma análise farmacocinética populacional em adultos e pacientes pediátricos mostrou que a depuração aparente (CL / F) do atovaquon e do proguanil está relacionada ao peso corporal. Os valores CL / F para atovaquon e proguanil em indivíduos com peso corporal ≥ 11 kg são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: depuração aparente para atovaquon e proguanil em pacientes em função do peso corporal
Peso corporal | atovaquon | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Média ± DPa (intervalo) | / td> | N | CL / f (L / h) média & Plusmn; SD uma (Alcance) |
11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = desvio padrão. |
A farmacocinética do atovaquon e proguanil em pacientes com peso inferior a 11 kg não foi adequadamente caracterizada.
Pediatria
A farmacocinética do proguanil e cicloguanil é semelhante em adultos e pacientes pediátricos. No entanto, a meia-vida de eliminação do atovaquon é mais curta (1 a 2 dias) em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos (2 a 3 dias). Em ensaios clínicos, as concentrações plasmáticas mínimas de atovaquon e proguanil em pacientes pediátricos com peso entre 5 e 40 kg estavam na faixa observada em adultos após a administração por peso corporal.
Geriatria
Num estudo de dose única, a farmacocinética do atovaquon, proguanil e cicloguanil em 13 indivíduos mais velhos (idades 65 a 79) foi comparada a 13 indivíduos mais jovens (idades de 30 a 45 anos). Em indivíduos mais velhos, o nível de exposição sistêmica (AUC) do cicloguanil foi aumentado (estimativa pontual = 2,36, IC 90% = 1,70, 3,28). O Tmax foi mais longo em indivíduos mais velhos (mediana 8 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (mediana 4 horas) e a meia-vida média de eliminação foi mais longa em indivíduos mais velhos (média de 14,9 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (média de 8,3 horas).
Compromisso renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min), os dados de depuração oral e / ou AUC para atovaquon, proguanil e cicloguanil estão na faixa de valores observados em pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30 a 50 mL / min) a depuração oral média do proguanil foi comparada com pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min) e a depuração oral de atovaquon foi entre pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve comparável. Não há dados sobre o uso de Provaquoneg para profilaxia a longo prazo (mais de 2 meses) em pessoas com insuficiência renal moderada. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), Cmax de atovaquon e AUC são reduzidos, mas as meias-vidas de eliminação do proguanil e cicloguanil são prolongadas, com aumentos correspondentes na AUC, levando ao potencial de acúmulo de drogas e doses repetidas. leads de toxicidade.
Compromisso hepático
Num estudo de dose única, a farmacocinética do atovaquon, proguanil e cicloguanil em 13 indivíduos com disfunção hepática (9 leve, 4 moderada, conforme indicado pelo método Child-Pugh) foi comparada com 13 indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com disfunção hepática leve ou moderada em comparação com voluntários saudáveis, não houve diferenças significativas (<50%) na taxa ou extensão da exposição sistêmica ao atovaquon. Em indivíduos com disfunção hepática moderada, no entanto, a meia-vida de eliminação do atovaquon foi aumentada (estimativa pontual = 1,28, IC 90% = 1,00 a 1,63). AUC do proguanil, Cmax e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com disfunção hepática leve em comparação com voluntários saudáveis (Tabela 5). A AUC do proguanil e sua meia-vida de eliminação também aumentaram em indivíduos com disfunção hepática moderada em comparação com voluntários saudáveis. De acordo com o aumento da AUC do proguanil, houve uma diminuição significativa na exposição sistêmica ao cicloguanil (Cmax e AUC) e um aumento na meia-vida de eliminação em pacientes com disfunção hepática leve em comparação com voluntários saudáveis (Tabela 5). Havia poucas concentrações mensuráveis de cicloguanil em indivíduos com disfunção hepática moderada. A farmacocinética do atovaquon, proguanil e cicloguanil após a administração de Provaquoneg não foi estudada em doentes com disfunção hepática grave.
Tabela 5: Estimativas pontuais (IC90%) para parâmetros de proguanil e cicloguanil em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação com indivíduos saudáveis
Parâmetros | Comparação | Proguanil | Cicloguanil | ||||
AUC (0-inf)a | > | suave: saudável | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
Cmax a | suave: saudável | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
t½ b | suave: saudável | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
AUC (0-inf) a | Médio: saudável | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
Cmax a | Médio: saudável | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
t½b | Médio: saudável | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
ND = não determinado devido à falta de dados quantificáveis. a Proporção de valores médios geométricos. bDiferença média. |