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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 12.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
Cada comprimido de MALARONE (adulto força) contém 250 mg de atovaquona e 100 mg de cloridrato de proguanil. Os comprimidos MALARONE são comprimidos cor de rosa, revestidos por película, redondos e biconvexos gravados com "GX CM3" de um lado.
Cada comprimido pediátrico da MALARONE contém 62,5 mg de atovaquona e 25 mg de cloridrato de proguanil. MALARONE Os comprimidos pediátricos são comprimidos cor de rosa, revestidos por película, redondos e biconvexos gravados com "GX CG7" de um lado.
Armazenamento e manuseio
Comprimidos de macarona, contendo 250 mg de atovaquona e 100 mg cloridrato de proguanil.
Frasco de 100 comprimidos com fecho resistente a crianças (NDC 0173-0675-01).
Pacote de dose unitária de 24 (NDC 0173-0675-02).
Comprimidos pediátricos de MALARONE, contendo 62,5 mg de atovaquona e 25 mg de cloridrato de proguanil.
Frasco de 100 comprimidos com fecho resistente a crianças (NDC 0173-0676-01).
Condições de armazenamento
Armazene a 25 ° C (77 ° F). Excursões de temperatura são permitido a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) (ver Temperatura controlada da sala da USP).
GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: fevereiro de 2013
Prevenção da malária
MALARONE® é indicado para a profilaxia da malária por Plasmodium falciparum, inclusive em áreas onde foi relatada resistência à cloroquina.
Tratamento da malária
MALARONE é indicado para o tratamento de agudo, descomplicado P. falciparum malária. MALARONE tem demonstrou ser eficaz em regiões onde os medicamentos cloroquina, halofantrina, mefloquina e amodiaquina podem ter taxas de falha inaceitáveis presumivelmente devido à resistência a medicamentos.
A dose diária deve ser tomada à mesma hora todos os dias com comida ou bebida leitosa. Em caso de vômito dentro de 1 hora após a administração, deve ser tomada uma dose repetida.
MALARONE pode ser esmagado e misturado com leite condensado imediatamente antes da administração a pacientes que possam ter dificuldade em engolir comprimidos.
Prevenção da malária
Inicie o tratamento profilático com MALARONE 1 ou 2 dias antes de entrar em uma área endêmica da malária e continuar diariamente durante a estadia e por 7 dias após o retorno.
Adultos: Um comprimido de MALARONE (resistência do adulto = 250 mg de atovaquona / 100 mg de cloridrato de proguanil) por dia.
Pacientes pediátricos: A dosagem para prevenção da malária em pacientes pediátricos é baseado no peso corporal (Tabela 1).
Tabela 1: Dosagem para
Prevenção da malária em pacientes pediátricos
Peso (kg) | Dose diária total de Atovaquone / Proguanil HCl | Regime de dosagem |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 comprimido pediátrico MALARONE diariamente |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos de MALARONE como dose diária única |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimidos pediátricos de MALARONE como dose diária única |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimido de MALARONE (resistência do adulto) como uma dose diária única |
Tratamento da malária aguda
Adultos: Quatro comprimidos de MALARONE (resistência do adulto; dose diária total 1 g atovaquona / 400 mg cloridrato de proguanil) como dose diária única para 3 dias consecutivos.
Pacientes pediátricos: A dosagem para tratamento de a malária aguda em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 2).
Tabela 2: Dosagem para tratamento da malária aguda em
Pacientes pediátricos
Peso (kg) | Dose diária total de Atovaquone / Proguanil HCl | Regime de dosagem |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos MALARONE diariamente por 3 dias consecutivos |
9-10 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimidos pediátricos MALARONE diariamente por 3 dias consecutivos |
11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimido de MALARONE (resistência ao adulto) diariamente por 3 dias consecutivos |
21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 comprimidos de MALARONE (resistência ao adulto) como dose diária única por 3 dias consecutivos |
31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 comprimidos de MALARONE (resistência ao adulto) como dose diária única por 3 dias consecutivos |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 comprimidos de MALARONE (resistência ao adulto) como dose diária única por 3 dias consecutivos |
Compromisso renal
Não use MALARONE para malária profilaxia em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Use com cautela para o tratamento da malária em pacientes com insuficiência renal grave, somente se o os benefícios do regime de tratamento de três dias superam os riscos potenciais associados com aumento da exposição a medicamentos. Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina 30 a 50 mL / min) insuficiência renal.
Hipersensibilidade
MALARONE está contra-indicado indivíduos com reações de hipersensibilidade conhecidas (por exemplo,.anafilaxia, eritema síndrome de multiforme ou Stevens-Johnson, angioedema, vasculite) ao atovaquona ou cloridrato de proguanil ou qualquer componente da formulação.
Compromisso renal grave
MALARONE está contra-indicado para profilaxia de P . falciparum malária em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina depuração <30 mL / min) devido a pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave deficiência tratada com proguanil.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Vômitos e diarréia
A absorção de atovaquona pode ser reduzida em pacientes com diarréia ou vômito. Se MALARONE for utilizado em doentes a vómitos, a parasitemia deve ser monitorada de perto e o uso de um antiemético considerado. O vômito ocorreu até 19% dos pacientes pediátricos que receberam doses de tratamento de MALARONE. No controlado ensaios clínicos, 15,3% dos adultos receberam um antiemético quando receberam atovaquona / proguanil e 98,3% desses pacientes foram tratados com sucesso. No pacientes com diarréia ou vômito grave ou persistente, alternativa terapia antimalárica pode ser necessária.
Recaída de infecção
Em misto P. falciparum e Plasmodium vivax infecções, P. vivax recidiva do parasita ocorreu comumente quando pacientes foram tratados apenas com MALARONE.
No caso de recrudes P. falciparum infecções após tratamento com MALARONE ou falha da quimioprofilaxia com MALARONE, os pacientes devem ser tratados com um esquizonticida sanguíneo diferente.
Hepatotoxicidade
Testes laboratoriais elevados no fígado e casos de hepatite e foi relatada insuficiência hepática que requer transplante de fígado uso profilático de MALARONE .
Malária grave ou complicada
MALARONE não foi avaliado para o tratamento de malária cerebral ou outras manifestações graves de malária complicada incluindo hiperparasitemia, edema pulmonar ou insuficiência renal. Pacientes com malária grave não é candidata a terapia oral.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Não foram realizados estudos de genotoxicidade atovaquone em combinação com proguanil. Efeitos de MALARONE no homem e o desempenho reprodutivo feminino é desconhecido.
Atovaquone
Um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos CD foi negativo para neoplasias em doses até 500 mg / kg / dia correspondentes a aproximadamente 54 vezes as concentrações plasmáticas médias no estado estacionário em humanos durante profilaxia da malária. Em camundongos CD-1, um estudo de 24 meses mostrou-se relacionado ao tratamento aumentos na incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular em todas as doses testadas (50, 100 e 200 mg / kg / dia) que se correlacionaram com pelo menos 15 vezes as concentrações plasmáticas médias no estado estacionário em humanos durante profilaxia da malária.
Atovaquone foi negativo com ou sem metabólico ativação no ensaio de mutagenicidade de Ames Salmonella, o linfoma de rato ensaio de mutagênese e ensaio citogenético de linfócitos humanos cultivados. Não evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio in vivo de Micronúcleo de Mouse.
Atovaquone não prejudicou a fertilidade em homens e mulheres ratos com doses até 1.000 mg / kg / dia correspondentes a exposições plasmáticas de aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base AUC .
Proguanil
Nenhuma evidência de efeito carcinogênico foi observada Estudos de 24 meses realizados em camundongos CD-1 em doses de até 16 mg / kg / dia correspondente a 1,5 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia de malária à base de AUC e em ratos Wistar Hannover em doses superiores a 20 mg / kg / dia correspondente a 1,1 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia de malária à base de AUC .
O proguanil foi negativo com ou sem metabólico ativação no ensaio de mutagenicidade de Ames Salmonella e no linfoma de rato ensaio de mutagênese. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no in vivo Ensaio de micronúcleo de rato.
O cicloguanil, o metabolito ativo do proguanil, também foi negativo no teste de Ames, mas foi positivo no ensaio de linfoma de rato e no Ensaio de micronúcleo de rato. Esses efeitos positivos com o cicloguanil, a inibidor da di-hidrofolato redutase, foram significativamente reduzidos ou abolidos com suplementação de ácido folínico.
Um estudo de fertilidade em ratos Sprague-Dawley revelou que não efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana durante o tratamento da malária com base AUC). Estudos de fertilidade de proguanil em animais em exposições semelhantes a ou maiores do que os observados em humanos não foram realizados.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Atovaquone
Atovaquone não era teratogênico e não causou toxicidade reprodutiva em ratos em doses até 1.000 mg / kg / dia correspondentes a concentrações plasmáticas maternas até 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Nos coelhos, a atovaquona causou efeitos adversos efeitos fetais e toxicidade materna na dose de 1.200 mg / kg / dia correspondente a concentrações plasmáticas que eram aproximadamente 1,3 vezes o humano estimado exposição durante o tratamento da malária com base na AUC. Efeitos fetais adversos em coelhos incluindo comprimentos corporais fetais diminuídos e reabsorções precoces e perdas pós-implantação, foram observadas apenas na presença de materno toxicidade.
Em um estudo pré e pós-natal em ratos, o atovaquone fez não produz efeitos adversos na prole em doses de até 1.000 mg / kg / dia correspondente a exposições da AUC de aproximadamente 7,3 vezes o humano estimado exposição durante o tratamento da malária.
Proguanil
Um estudo pré e pós-natal em ratos Sprague-Dawley não revelou efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de proguanil cloridrato (até 0,04 vezes a exposição média humana com base na AUC). Pré- e estudos pós-natais de proguanil em animais em exposições semelhantes ou maiores do que os observados em humanos não foram realizados.
Atovaquone e Proguanil
A combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil não era teratogênico em ratos prenhes em atovaquona: cloridrato de proguanil (50:20) mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de até 1,7 e 0,1 vezes respectivamente, a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base AUC. Em coelhos prenhes, a combinação de atovaquona e proguanil o cloridrato não era teratogênico ou embriotóxico para os fetos de coelho em atovaquona: cloridrato de proguanil (100: 40 mg / kg / dia) correspondente ao plasma concentrações de aproximadamente 0,3 e 0,5 vezes, respectivamente, as estimadas exposição humana durante o tratamento da malária com base na AUC
Não há estudos adequados e bem controlados de atovaquona e / ou cloridrato de proguanil em mulheres grávidas. MALARONE deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.
A malária por falciparum apresenta um risco maior de morbidade e mortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. Morte materna e perda fetal são complicações conhecidas da malária falciparum na gravidez. No mulheres grávidas que devem viajar para áreas endêmicas da malária, proteção pessoal contra picadas de mosquito devem sempre ser empregadas além de antimaláricos.
O componente proguanil da MALARONE atua inibindo o di-hidrofolato parasitário redutase. No entanto, não há dados clínicos indicando essa suplementação de folato diminui a eficácia do medicamento. Para mulheres em idade fértil que recebem suplementos de folato para evitar defeitos congênitos no tubo neural, esses suplementos podem continuar enquanto tomando MALARONE .
Mães de enfermagem
Não se sabe se o atovaquone é excretado no ser humano leite. Em um estudo com ratos, as concentrações de atovaquona no leite foram de 30% do concentrações simultâneas de atovaquona no plasma materno.
O proguanil é excretado no leite humano em pequenos quantidades.
Deve-se ter cuidado quando MALARONE é administrado para uma mulher de enfermagem.
Uso pediátrico
Profilaxia da malária
Segurança e eficácia não foram estabelecidas doentes pediátricos com peso inferior a 11 kg. A eficácia e segurança de MALARONE foram estabelecidas para a profilaxia da malária em controle ensaios envolvendo doentes pediátricos com peso igual ou superior a 11 kg.
Tratamento da malária
Segurança e eficácia não foram estabelecidas doentes pediátricos com peso inferior a 5 kg. A eficácia e segurança de MALARONE para o tratamento da malária foi estabelecida em controle ensaios envolvendo doentes pediátricos com peso igual ou superior a 5 kg.
Uso geriátrico
Os ensaios clínicos de MALARONE não incluíram suficiente número de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferente dos assuntos mais jovens. Em geral, seleção de dose para idosos o paciente deve ser cauteloso, refletindo a maior frequência de diminuição função hepática, renal ou cardíaca, a maior exposição sistêmica a cicloguanil e a maior frequência de doença concomitante ou outra droga terapia.
Compromisso renal
Não use MALARONE para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Use com cautela para o tratamento da malária em pacientes com insuficiência renal grave somente se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associado ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes posológicos pacientes com leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min) insuficiência renal.
Compromisso hepático
Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com leve ou compromisso hepático moderado. Nenhuma prova tem foi realizado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Não há farmacocinética interações entre atovaquona e proguanil na dose recomendada.
Atovaquone é altamente protéico ligado (> 99%), mas não desloca outros medicamentos altamente ligados a proteínas vitro.
O proguanil é metabolizado principalmente pelo CYP2C19. Potenciais interações farmacocinéticas entre o proguanil ou cicloguanil e outros medicamentos que são substratos ou inibidores do CYP2C19 desconhecido.
Rifampina / Rifabutina: Concomitante sabe-se que a administração de rifampicina ou rifabutina reduz o atovaquona concentrações em aproximadamente 50% e 34%, respectivamente. Os mecanismos de essas interações são desconhecidas.
Tetraciclina: Tratamento concomitante com tetraciclina tem sido associada a uma redução de aproximadamente 40% em concentrações plasmáticas de atovaquona.
Metoclopramida: O tratamento concomitante com metoclopramida tem sido associado à diminuição da biodisponibilidade do atovaquona.
Indinavir: Concomitante administração de atovaquona (750 mg duas vezes ao dia com alimentos por 14 dias) e indinavir (800 mg TID sem alimentos por 14 dias) não resultou em nenhuma alteração no AUC e Cmax no estado estacionário do indinavir, mas resultaram em uma diminuição no Ctrough de indinavir (queda de 23% [IC 90% = 8%, 35%]).
Categoria de gravidez C
Atovaquone
Atovaquone não era teratogênico e não causou toxicidade reprodutiva em ratos em doses até 1.000 mg / kg / dia correspondentes a concentrações plasmáticas maternas até 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Nos coelhos, a atovaquona causou efeitos adversos efeitos fetais e toxicidade materna na dose de 1.200 mg / kg / dia correspondente a concentrações plasmáticas que eram aproximadamente 1,3 vezes o humano estimado exposição durante o tratamento da malária com base na AUC. Efeitos fetais adversos em coelhos incluindo comprimentos corporais fetais diminuídos e reabsorções precoces e perdas pós-implantação, foram observadas apenas na presença de materno toxicidade.
Em um estudo pré e pós-natal em ratos, o atovaquone fez não produz efeitos adversos na prole em doses de até 1.000 mg / kg / dia correspondente a exposições da AUC de aproximadamente 7,3 vezes o humano estimado exposição durante o tratamento da malária.
Proguanil
Um estudo pré e pós-natal em ratos Sprague-Dawley não revelou efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de proguanil cloridrato (até 0,04 vezes a exposição média humana com base na AUC). Pré- e estudos pós-natais de proguanil em animais em exposições semelhantes ou maiores do que os observados em humanos não foram realizados.
Atovaquone e Proguanil
A combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil não era teratogênico em ratos prenhes em atovaquona: cloridrato de proguanil (50:20) mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de até 1,7 e 0,1 vezes respectivamente, a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base AUC. Em coelhos prenhes, a combinação de atovaquona e proguanil o cloridrato não era teratogênico ou embriotóxico para os fetos de coelho em atovaquona: cloridrato de proguanil (100: 40 mg / kg / dia) correspondente ao plasma concentrações de aproximadamente 0,3 e 0,5 vezes, respectivamente, as estimadas exposição humana durante o tratamento da malária com base na AUC
Não há estudos adequados e bem controlados de atovaquona e / ou cloridrato de proguanil em mulheres grávidas. MALARONE deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.
A malária por falciparum apresenta um risco maior de morbidade e mortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. Morte materna e perda fetal são complicações conhecidas da malária falciparum na gravidez. No mulheres grávidas que devem viajar para áreas endêmicas da malária, proteção pessoal contra picadas de mosquito devem sempre ser empregadas além de antimaláricos.
O componente proguanil da MALARONE atua inibindo o di-hidrofolato parasitário redutase. No entanto, não há dados clínicos indicando essa suplementação de folato diminui a eficácia do medicamento. Para mulheres em idade fértil que recebem suplementos de folato para evitar defeitos congênitos no tubo neural, esses suplementos podem continuar enquanto tomando MALARONE .
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Porque MALARONE contém atovaquona e proguanil cloridrato, o tipo e a gravidade das reações adversas associadas a cada uma dos compostos podem ser esperados. As doses profiláticas mais baixas de MALARONE foram melhor tolerado do que as doses mais altas de tratamento.
Profilaxia de P. falciparum Malaria
Em 3 ensaios clínicos (2 dos quais foram controlados por placebo) 381 adultos (idade média de 31 anos) receberam MALARONE pela profilaxia de malária; a maioria dos adultos era negra (90%) e 79% eram do sexo masculino. Em um ensaio clínico para profilaxia da malária, 125 pacientes pediátricos (idade média) 9 anos) recebeu MALARONE; todos os indivíduos eram negros e 52% eram do sexo masculino. Adverso experiências relatadas em adultos e pacientes pediátricos, consideradas atribuíveis à terapia, ocorreu em proporções semelhantes de indivíduos que receberam MALARONE ou placebo em todos os estudos. A profilaxia com MALARONE foi interrompida prematuramente devido a uma experiência adversa relacionada ao tratamento em 3 de 381 (0,8%) adultos e 0 de 125 pacientes pediátricos.
Em um estudo controlado por placebo de profilaxia da malária com MALARONE envolvendo 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 anos) no Gabão, a área endêmica da malária, o perfil de segurança do MALARONE era consistente com isso observado nos estudos profiláticos anteriores em adultos e pacientes pediátricos. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns com MALARONE foram abdominais dor (13%), dor de cabeça (13%) e tosse (10%). Dor abdominal (13% vs. 8%) e vômitos (5% vs. 3%) foram relatados com mais frequência com MALARONE do que com placebo. Não o paciente retirou-se do estudo devido a uma experiência adversa com MALARONE. Não dados laboratoriais de rotina foram obtidos durante este estudo.
Viajantes não imunes que visitam uma área endêmica da malária recebeu MALARONE (n = 1.004) por profilaxia da malária em 2 controlados por ativos ensaios clínicos. Em um estudo (n = 493), a idade média dos indivíduos foi de 33 anos e 53% eram do sexo masculino; 90% dos indivíduos eram brancos, 6% dos indivíduos eram negros e os restantes eram de outros grupos raciais / étnicos. No outro estudo (n = 511), a idade média dos indivíduos era de 36 anos e 51% eram do sexo feminino; a maioria de os indivíduos (97%) eram brancos. Experiências adversas ocorreram de maneira semelhante ou inferior proporção de indivíduos que recebem MALARONE que um comparador ativo (Tabela 3). Menos experiências adversas neuropsiquiátricas ocorreram em indivíduos que receberam MALARONE que mefloquina. Menos experiências adversas gastrointestinais ocorreram em indivíduos que recebem MALARONE que cloroquina / proguanil. Comparado com ativo medicamentos comparadores, indivíduos que receberam MALARONE tiveram menos experiências adversas geral que foram atribuídos à terapia profilática (Tabela 3). Profilaxia com MALARONE foi interrompido prematuramente devido a um adverso relacionado ao tratamento experiência em 7 de 1.004 viajantes.
Tabela 3: Experiências adversas em controle ativo
Ensaios clínicos de MALARONE para profilaxia de P. falciparum Malária
Porcentagem de assuntos com experiências adversasa (Porcentagem de indivíduos com experiências adversas atribuíveis à terapia) | ||||
Estudo 1 | Estudo 2 | |||
MALARONE n = 493 (28 dias)b |
Mefloquine n = 483 (53 dias)b |
MALARONE n = 511 (26 dias)b |
Cloroquina mais Proguanil n = 511 (49 dias)b |
|
Diarréia | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Náusea | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Dor abdominal | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Dor de cabeça | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Sonhos | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Insônia | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Febre | 9 (<1) | 11 (1) | 8 (<1) | 8 (<1) |
Tontura | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Vômitos | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Úlceras orais | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Prurido | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 (<1) |
Dificuldades visuais | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depressão | <1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Ansiedade | 1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Qualquer experiência adversa | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Qualquer evento neuropsiquiátrico | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Qualquer evento GI | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
aExperiências adversas que começaram ao receber ativo
estudar droga. bDuração média da administração com base nos regimes posológicos recomendados. |
Em um terceiro controlado ativo estudo, MALARONE (n = 110) foi comparado com cloroquina / proguanil (n = 111) para a profilaxia da malária em 221 pacientes pediátricos não imunes (2 a 17 anos) de idade). A duração média da exposição foi de 23 dias para a MALARONE, 46 dias para cloroquina e 43 dias para proguanil, refletindo as diferentes recomendadas regimes posológicos para esses produtos. Menos pacientes tratados com MALARONE dor abdominal relatada (2% vs. 7%) ou náusea (<1% vs. 7%) do que crianças que recebeu cloroquina / proguanil. Ulceração oral (2% vs. 2%), vívido sonhos (2% vs. <1%) e visão turva (0% vs. 2%) ocorreu de forma semelhante proporções de pacientes que recebem MALARONE ou cloroquina / proguanil respectivamente. Dois pacientes interromperam a profilaxia com cloroquina / proguanil devido a eventos adversos, enquanto nenhum dos que receberam MALARONE interrompeu devido para eventos adversos.
Tratamento da malária aguda e não complicada de P. falciparum
Em 7 ensaios controlados, 436 adolescentes e adultos recebeu MALARONE para tratamento de agudo, descomplicado P. falciparum malária. O intervalo de idades médias dos indivíduos foi de 26 a 29 anos; 79% dos indivíduos eram masculino. Nesses estudos, 48% dos indivíduos foram classificados como outros grupos raciais / étnicos grupos, principalmente asiáticos; 42% dos indivíduos eram negros e os demais eram brancos. Experiências adversas atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% de os pacientes apresentavam dor abdominal (17%), náusea (12%), vômito (12%), dor de cabeça (10%), diarréia (8%), astenia (8%), anorexia (5%) e tontura (5%). O tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa em 4 de 436 (0,9%) adolescentes e adultos tratados com MALARONE .
Em 2 ensaios controlados, 116 pacientes pediátricos (pesando 11 a 40 kg) (idade média de 7 anos) recebeu MALARONE pelo tratamento da malária. A maioria dos sujeitos era negra (72%); 28% eram de outros raças / étnicos grupos, principalmente asiáticos. Experiências adversas atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes estavam vomitando (10%) e prurido (6%). O vômito ocorreu em 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que não tinham malária sintomática, mas eram administrou doses de tratamento de MALARONE por 3 dias em um ensaio clínico. O design de este ensaio clínico exigia que qualquer paciente que vomitasse fosse retirado do julgamento. Entre pacientes pediátricos com malária sintomática tratados com MALARONE, o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa em 1 de 116 (0,9%).
Num estudo de 100 doentes pediátricos (5 a <11 kg de corpo) peso) que receberam MALARONE pelo tratamento de não complicados P . falciparum malária, apenas diarréia (6%) ocorreu em ≥ 5% dos pacientes como uma experiência adversa atribuível à MALARONE. Em 3 pacientes (3%) o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa.
Anormalidades em testes laboratoriais relatados em clínica os ensaios foram limitados a elevações das transaminases em pacientes com malária tratado com MALARONE. A frequência dessas anormalidades variou substancialmente em ensaios de tratamento e não foram observados no porções randomizadas dos ensaios de profilaxia.
Um estudo controlado por ativos avaliou o tratamento de malária em adultos tailandeses (n = 182); a idade média dos indivíduos era de 26 anos (intervalo 15 a 63 anos); 80% dos indivíduos eram do sexo masculino. Elevações iniciais de ALT e AST ocorreu com mais frequência em pacientes tratados com MALARONE (n = 91) em comparação com pacientes tratados com controle ativo, mefloquina (n = 91). No dia 7, taxas de ALT e AST elevados com MALARONE e mefloquina (para pacientes que tiveram os níveis basais normais desses parâmetros laboratoriais clínicos) foram de ALT 26,7% vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%, respectivamente. No dia 14 deste estudo de 28 dias, a frequência das elevações das transaminases equalizadas nos 2 grupos.
Experiência pós-comercialização
Além dos eventos adversos relatados na clínica ensaios, os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-comercialização de MALARONE. Porque eles são relatados voluntariamente de uma população desconhecida tamanho, estimativas de frequência não podem ser feitas. Esses eventos foram escolhidos inclusão devido a uma combinação de seriedade, frequência dos relatórios ou conexão causal potencial ao MALARONE .
Distúrbios do sangue e do sistema linfático : Neutropenia e anemia. Pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave tratados com proguanil.
Distúrbios do sistema imunológico: Reações alérgicas incluindo anafilaxia, angioedema e urticária e vasculite.
Distúrbios do sistema nervoso: Convulsões e psicóticos eventos (como alucinações); no entanto, uma relação causal não foi estabelecido.
Distúrbios gastrointestinais : Estomatite.
Distúrbios hepatobiliares: Laboratório de fígado elevado testes, hepatite, colestase; insuficiência hepática que requer transplante tem sido relatado.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Fotossensibilidade, erupção cutânea, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson.
Não há informações sobre overdoses de MALARONE substancialmente superior às doses recomendadas para o tratamento.
Não existe antídoto conhecido para atovaquona, e é atualmente desconhecido se o atovaquone é dializável. Sobredosagem até 31.500 mg de atovaquone foram relatados. Em um desses pacientes que também tomou um não especificado dose de dapsona, metemoglobinemia ocorreu. A erupção cutânea também foi relatada depois overdose.
Sobredosagens de cloridrato de proguanil tão grandes quanto 1.500 mg foram seguidos por recuperação completa e doses tão altas quanto 700 mg duas vezes diariamente foram tomadas por mais de 2 semanas sem toxicidade grave. Adverso experiências ocasionalmente associadas a doses de cloridrato de proguanil de 100 a 200 mg / dia, como desconforto epigástrico e vômito, provavelmente ocorrer com overdose. Há também relatos de perda e descamação reversíveis de cabelos da pele nas palmas e / ou solas, ulceração aftosa reversível e efeitos colaterais hematológicos.
Nenhuma prova do farmacodinâmica de MALARONE foram realizadas.
Absorção
Atovaquone é altamente composto lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade de atovaquona mostra considerável variabilidade interindividual.
Gordura alimentar tomada com atovaquona aumenta a taxa e extensão da absorção, aumentando a AUC 2 para 3 vezes e Cmax 5 vezes em jejum. A biodisponibilidade absoluta do comprimido a formulação de atovaquona quando tomada com alimentos é de 23%. Os comprimidos de MALARONE devem ser tomado com alimentos ou uma bebida leitosa.
Distribuição
Atovaquone é altamente protéico ligado (> 99%) na faixa de concentração de 1 a 90 mcg / mL. Uma população a análise farmacocinética demonstrou que o volume aparente de distribuição de atovaquona (V / F) em pacientes adultos e pediátricos após administração oral é de aproximadamente 8,8 L / kg.
O proguanil é 75% ligado à proteína. Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o V / F aparente de proguanil em pacientes adultos e pediátricos> 15 anos de idade com pesos corporais de 31 a 110 kg variou de 1.617 a 2.502 L. Em pacientes pediátricos com idade ≤ 15 anos, com pesos corporais de 11 a 56 kg o V / F do proguanil variou de 462 a 966 L .
No plasma humano, a ligação do atovaquona e do proguanil não foi afetado pela presença do outro.
Metabolismo
Em um estudo onde 14Atovaquone com rótulo C era administrado a voluntários saudáveis, mais de 94% da dose foi recuperada como atovaquone inalterado nas fezes durante 21 dias. Havia pouco ou não excreção de atovaquona na urina (menos de 0,6%). Há indireto evidência de que o atovaquona pode sofrer metabolismo limitado; no entanto, um específico metabolito não foi identificado. Entre 40% e 60% do proguanil é excretado pelos rins. O proguanil é metabolizado em cicloguanil (principalmente via CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanida. As principais vias de eliminação são hepáticas biotransformação e excreção renal.
Eliminação
A meia-vida de eliminação do atovaquone é de cerca de 2 a 3 dias em pacientes adultos.
A meia-vida de eliminação do proguanil é de 12 a 21 horas em pacientes adultos e pediátricos, mas pode ser mais longo em indivíduos metabolizadores lentos.
Uma análise farmacocinética populacional em adultos e pacientes pediátricos mostraram que a depuração aparente (CL / F) de ambos os atovaquona e proguanil estão relacionados ao peso corporal. Os valores CL / F para ambos são mostrados atovaquona e proguanil em indivíduos com peso corporal ≥ 11 kg na tabela 4.
Tabela 4: Apparent Clearance para Atovaquone e
Proguanil em pacientes em função do peso corporal
Peso corporal | Atovaquone | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Média ± DPa (intervalo) | N | CL / F (L / h) Média ± DPa (intervalo) | |
11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = desvio padrão. |
A farmacocinética de atovaquona e proguanil em pacientes com peso corporal abaixo de 11 kg não foram adequadamente caracterizado.
Pediatria
A farmacocinética de proguanil e cicloguanil são semelhantes em pacientes adultos e pediátricos. No entanto, a meia-vida de eliminação do atovaquone é mais curta em pediatria pacientes (1 a 2 dias) do que em pacientes adultos (2 a 3 dias). Em clínica ensaios, concentrações plasmáticas mínimas de atovaquona e proguanil em pediatria pacientes com peso de 5 a 40 kg estavam dentro da faixa observada em adultos após dosagem por peso corporal.
Geriatria
Num estudo de dose única, a farmacocinética de atovaquona, proguanil e cicloguanil foram comparados em 13 idosos (65 a 79 anos) a 13 indivíduos mais jovens (30 a 45 anos). No idosos, a extensão da exposição sistêmica (AUC) do cicloguanil foi aumentado (estimativa pontual = 2,36, IC 90% = 1,70, 3,28). Tmax foi mais longo idosos (mediana 8 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (mediana 4 horas) e meia-vida média de eliminação foi mais longa em idosos (média 14,9 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (média de 8,3 horas).
Compromisso renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (creatinina depuração de 50 a 80 mL / min), apuramento oral e / ou dados da AUC para atovaquona proguanil e cicloguanil estão dentro da faixa de valores observados em pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min). Nos pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min), média a depuração oral de proguanil foi reduzida em aproximadamente 35% em comparação com doentes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min) e o a depuração oral de atovaquona foi comparável entre pacientes com insuficiência renal normal função e insuficiência renal leve. Não existem dados sobre o uso do MALARONE profilaxia a longo prazo (acima de 2 meses) em indivíduos com renal moderado falha. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), Cmax de atovaquona e AUC são reduzidos, mas a meia-vida de eliminação é reduzida proguanil e cicloguanil são prolongados, com aumentos correspondentes na AUC resultando no potencial de acúmulo e toxicidade de medicamentos com repetidos dosagem.
Compromisso hepático
Num estudo de dose única, a farmacocinética de atovaquona, proguanil e cicloguanil foram comparados em 13 indivíduos com compromisso hepático (9 leve, 4 moderado, conforme indicado pelo método Child-Pugh) a 13 indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com leve ou moderado compromisso hepático em comparação com indivíduos saudáveis, não houve marcação diferenças (<50%) na taxa ou extensão da exposição sistêmica do atovaquona. No entanto, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a eliminação a meia-vida do atovaquona foi aumentada (estimativa pontual = 1,28, IC 90% = 1,00 a 1,63). AUC do proguanil, Cmax e sua meia-vida de eliminação aumentaram nos indivíduos com compromisso hepático leve quando comparado a indivíduos saudáveis (Tabela 5). Além disso, a AUC do proguanil e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com compromisso hepático moderado quando comparado a indivíduos saudáveis. Consistente com o aumento da AUC do proguanil, houve reduções acentuadas no sistema sistêmico exposição ao cicloguanil (Cmax e AUC) e um aumento na sua eliminação meia-vida em indivíduos com insuficiência hepática leve quando comparados a saudáveis voluntários (Tabela 5). Havia poucas concentrações mensuráveis de cicloguanil indivíduos com compromisso hepático moderado. A farmacocinética da atovaquona, proguanil e cicloguanil após a administração de MALARONE não foram estudado em doentes com compromisso hepático grave.
Tabela 5: Estimativas pontuais (IC90%) para Proguanil e
Parâmetros de cicloguanil em indivíduos com comprometimento hepático leve e moderado
Comparado a voluntários saudáveis
Parâmetro | Comparação | Proguanil | Cicloguanil |
AUC (0-inf) a | leve: saudável | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) |
Cmax a | leve: saudável | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) |
t½ b | leve: saudável | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) |
AUC (0-inf) a | moderado: saudável | 1,64 (1,14, 2,34) | ND |
Cmax a | moderado: saudável | 0,97 (0,69, 1,36) | ND |
t½b | moderado: saudável | 1,46 (1,05, 2,05) | ND |
ND = não determinado devido à falta
de dados quantificáveis. aProporção de meios geométricos. bDiferença média. |