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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 25.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Atovaquona / Proguanil Mylan
Atovaquona, Cloridrato De Proguanil
Prevenção da malária
Atovaquone / Proguanil Mylan® está indicado na profilaxia da malária Plasmodium falciparum, incluindo em áreas onde foi notificada resistência à cloroquina.
Tratamento da malária
Atovaquona / Proguanil Mylan está indicado no tratamento de doentes agudos, não complicados. P. falciparum Malaria. Atovaquona / Proguanil Mylan tem sido demonstrado ser eficaz em regiões onde os medicamentos cloroquina, halofantrina, mefloquina e amodiaquina podem ter taxas de falha inaceitáveis, presumivelmente devido à resistência a drogas.
A dose diária deve ser tomada à mesma hora todos os dias com alimentos ou uma bebida leitosa. Em caso de vómitos no período de 1 hora após a administração, deve tomar-se uma dose repetida.
Atovaquona / Proguanil Mylan pode ser esmagado e misturado com leite condensado imediatamente antes da administração a doentes que possam ter dificuldade em engolir comprimidos.
Prevenção da malária
Inicie o tratamento profiláctico com atovaquona / Proguanil Mylan 1 ou 2 dias antes de entrar numa área endémica de malária e continue diariamente durante a estadia e durante 7 dias após o regresso.
Adulto: Um comprimido de atovaquona/Proguanil Mylan (dosagem para adultos = 250 mg de atovaquona / 100 mg de cloridrato de proguanilo) por dia.
Doenças Renais E Urinárias: A dosagem para a prevenção da malária em doentes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 1).
Quadro 1: Posologia na prevenção da malária em doentes pediátricos
Peso (kg)) | Atovaquona/ Hcl Proguanil Dose Diária Total | Regime Posológico |
11-20 | 62, 5 mg / 25 mg | 1 comprimido Pediátrico de atovaquona / Proguanil Mylan por dia |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos Pediátricos de atovaquona / Proguanil Mylan numa dose única diária |
31-40 | 187, 5 mg / 75 mg | 3 comprimidos Pediátricos de atovaquona / Proguanil Mylan numa dose única diária |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimido de atovaquona / Proguanil Mylan (dosagem para adultos) numa dose única diária |
Tratamento da malária aguda
Adulto: Quatro comprimidos de atovaquona/Proguanil Mylan (dosagem para adultos, dose diária total de 1 g de atovaquona / 400 mg de cloridrato de proguanil) Como dose única diária durante 3 dias consecutivos.
Doenças Renais E Urinárias: A dosagem para o tratamento da malária aguda em doentes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 2).
Quadro 2: Posologia no tratamento da malária aguda em dentes clínicos
Peso (kg)) | Atovaquona/ Hcl Proguanil Dose Diária Total | Regime Posológico |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos atovaquona / Proguanil Mylan diariamente durante 3 dias consecutivos |
9-10 | 187, 5 mg / 75 mg | 3 comprimidos pediátricos atovaquona / Proguanil Mylan diariamente durante 3 dias consecutivos |
11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimido de atovaquona / Proguanil Mylan (dosagem para adultos) indirectamente durante 3 dias consecutivos |
21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 comprimidos de atovaquona / Proguanil Mylan (dosagem em adultos) numa dose única diária durante 3 dias consecutivos |
31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 comprimidos de atovaquona / Proguanil Mylan (dosagem em adultos) numa dose única diária durante 3 dias consecutivos |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 comprimidos de atovaquona / Proguanil Mylan (dosagem em adultos) numa dose única diária durante 3 dias consecutivos |
Compromisso Renal
Não utilize atovaquona/Proguanil Mylan na profilaxia da malária em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL / min). Utilização com precaução no tratamento da malária em doentes com compromisso renal grave, apenas se os benefícios do regime de tratamento de 3 dias superarem os potenciais riscos associados ao aumento da exposição ao fármaco. Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 mL/min) ou moderado (depuração da creatinina 30 a 50 mL/min).
Hipersensibilidade
Atovaquona / Proguanil Mylan está contra-indicado em indivíduos com reacções de hipersensibilidade conhecidas (por exemplo, anafilaxia, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculite) à atovaquona ou cloridrato de proguanilo ou a qualquer componente da formulação.
Compromisso Renal Grave
Atovaquona / Proguanil Mylan está contra-indicado na profilaxia de P. falciparum malária em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min) devido a pancitopenia em doentes com compromisso renal grave tratados com proguanil.
AVISO
Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.
PRECAUCAO
Vómitos e diarreia
A absorção de atovaquona pode ser reduzida em doentes com diarreia ou vómitos. Se atovaquona / Proguanil Mylan for utilizado em doentes com vómitos, a parasitemia deve ser cuidadosamente monitorizada e considerada a utilização de um antiemético. Ocorreram vómitos em até 19% dos doentes pediátricos aos quais foram administradas doses de tratamento de atovaquona / Proguanil Mylan. Nos ensaios clínicos controlados, 15, 3% dos adultos receberam um antiemético quando receberam atovaquona/proguanil e 98, 3% destes doentes foram tratados com sucesso. Em doentes com diarreia ou vómitos graves ou persistentes, pode ser necessária terapêutica antimalárica alternativa.
Recidiva de infecção
Em mistura P. falciparum e Plasmodium vivax infeccao, P. vivax a recaída de parasitas ocorreu frequentemente quando os doentes foram tratados apenas com atovaquona / Proguanil Mylan.
Em caso de recrudescência P. falciparum infecções após o tratamento com atovaquona / Proguanil Mylan ou falha da quimioprofilaxia com atovaquona / Proguanil Mylan, os doentes devem ser tratados com um diferente esquizonticida sanguíneo.
Hepatotoxicidade
Foram notificados testes laboratoriais hepáticos elevados e casos de hepatite e insuficiência hepática que requerem transplante hepático com utilização profiláctica de atovaquona / Proguanil Mylan.
Malária grave ou complicada
Atovaquone / Proguanil Mylan não foi avaliado para o tratamento do paludismo cerebral ou outras manifestações graves de malária complicada, incluindo hyperparasitemia, edema pulmonar ou insuficiência renal. Os doentes com malária grave não são candidatos a terapia oral.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade
Não foram realizados estudos de genotoxicidade com atovaquona em associação com o proguanil. Os efeitos da atovaquona / Proguanil Mylan no desempenho reprodutivo masculino e feminino são desconhecidos.
Atovaquona
Um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos CD foi negativo para neoplasias com doses até 500 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 54 vezes a média das concentrações plasmáticas no estado estacionário no ser humano durante a profilaxia da malária. No CD-1 ratos, 24 meses de estudo mostrou relacionadas com o tratamento, aumentos na incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular em todas as doses testadas (50, 100 e 200 mg/kg/dia) que se correlacionou com, pelo menos, 15 vezes a média do estado estacionário concentrações plasmáticas em humanos durante a profilaxia da malária.
A atovaquona foi negativa com ou sem activação metabólica no teste de mutagenicidade de Ames de Salmonella, no ensaio de mutagenese do linfoma do Ratinho e no ensaio citogenético de linfócitos humanos em cultura. Não se observou evidência de genotoxicidade no ensaio in vivo de micronúcleo de Ratinho.
Atovaquone não prejudicar a fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses de até 1.000 mg/kg/dia, correspondente a plasma exposições de aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC.
Proguanilo
Nenhuma evidência de um efeito cancerígeno foi observada em 24 meses em estudos realizados no CD-1 de ratos em doses de até 16 mg/kg/dia, correspondente a 1,5 vezes a média do plasma humano, a exposição durante a profilaxia da malária com base na AUC e na Wistar Hannover ratos em doses de até 20 mg/kg/dia, correspondente a 1,1 vezes a média do plasma humano, a exposição durante a profilaxia da malária com base na AUC.
O Proguanil foi negativo com ou sem activação metabólica no teste de mutagenicidade de Ames de Salmonella e no teste de mutagenese do linfoma do Ratinho. Não se observou evidência de genotoxicidade no ensaio in vivo de micronúcleo de Ratinho.
O cicloguanil, o metabolito activo do proguanil, foi também negativo no teste de Ames, mas foi positivo no teste de linfoma no ratinho e no teste de micronúcleo no ratinho. Estes efeitos positivos com cicloguanil, um inibidor da dihidrofolato redutase, foram significativamente reduzidos ou abolidos com suplementação com ácido folínico.
Um estudo de fertilidade em ratos Sprague-Dawley não revelou efeitos adversos em doses até 16 mg/kg/dia de cloridrato de proguanil (até 0, 04 vezes a exposição humana média durante o tratamento da malária com base na AUC). Não foram realizados estudos de fertilidade do proguanil em animais com exposições semelhantes ou superiores às observadas no ser humano.
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
Atovaquona
A atovaquona não foi teratogénica e não causou toxicidade reprodutiva em ratos com doses até 1. 000 mg / kg / dia correspondentes a concentrações plasmáticas maternas até 7.3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos, a atovaquona causou efeitos fetais adversos e toxicidade materna numa dose de 1. 200 mg / kg / dia, correspondendo a concentrações plasmáticas que foram aproximadamente 1.3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Efeitos adversos fetais em coelhos, incluindo diminuição do comprimento do corpo fetal e aumento das reabsorções precoces e perdas pós-implantação, só foram observados em presença de toxicidade materna
Num estudo pré e pós-natal em ratos, a atovaquona não produziu efeitos adversos na descendência em doses até 1.000 mg/kg/dia, correspondendo a exposições AUC de aproximadamente 7, 3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária.
Proguanilo
Um estudo pré e pós-natal em ratos Sprague-Dawley não revelou efeitos adversos em doses até 16 mg/kg/dia de cloridrato de proguanilo (até 0, 04 vezes a exposição humana média com base na AUC). Não foram realizados estudos pré e pós - natais do proguanil em animais com exposições semelhantes ou superiores às observadas no ser humano.
Atovaquona e Proguanilo
A combinação de atovaquone e proguanil cloridrato não foi teratogênico em ratos grávidas em atovaquone:proguanil cloridrato de (50:20 mg/kg/dia) correspondentes às concentrações plasmáticas de até 1,7 e 0,1, respectivamente, a estimativa da exposição humana durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos grávidas, a combinação de atovaquone e proguanil cloridrato não foi teratogênico ou embryotoxic para coelho fetos na atovaquone:proguanil cloridrato de (100:40 mg/kg/dia) correspondentes às concentrações plasmáticas de aproximadamente 0,3 e 0,5, respectivamente, a estimativa da exposição humana durante o tratamento da malária com base na AUC.
Não existem estudos adequados e bem controlados com atovaquona e/ou cloridrato de proguanil em mulheres grávidas. Atovaquona / Proguanil Mylan só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.
A malária Falciparum acarreta um risco mais elevado de morbilidade e mortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. Morte materna e perda fetal são complicações conhecidas da malária falciparum durante a gravidez. Em mulheres grávidas que devem viajar para áreas endémicas da malária, a protecção pessoal contra picadas de mosquito deve ser sempre utilizada para além dos antimalários.
O componente proguanil da atovaquona / Proguanil Mylan actua inibindo a dihidrofolato redutase parasitária. No entanto, não existem dados clínicos que indiquem que a suplementação com folato diminui a eficácia do fármaco. Para mulheres em idade fértil a receber suplementos de folato para prevenir defeitos congénitos no tubo neural, tais suplementos podem ser continuados enquanto estiverem a tomar atovaquona / Proguanil Mylan.
mae
Desconhece-se se a atovaquona é excretada no leite humano. Num estudo realizado no rato, as concentrações de atovaquona no leite foram de 30% das concentrações concomitantes de atovaquona no plasma materno.
O Proguanil é excretado no leite humano em pequenas quantidades.
Deve ter-se precaução quando atovaquona / Proguanil Mylan é administrado a uma mulher a amamentar.
Uso Pediátrico
Profilaxia da malária
A segurança e eficácia não foram estabelecidas em doentes pediátricos com peso inferior a 11 kg. A eficácia e segurança de atovaquona / Proguanil Mylan foram estabelecidas para a profilaxia da malária em ensaios controlados envolvendo doentes pediátricos com peso igual ou superior a 11 kg.
Tratamento da malária
A segurança e eficácia não foram estabelecidas em doentes pediátricos com peso inferior a 5 kg. A eficácia e segurança de atovaquona / Proguanil Mylan para o tratamento da malária foram estabelecidas em ensaios controlados envolvendo doentes pediátricos com peso igual ou superior a 5 kg.
Uso Geriátrico
Os ensaios clínicos de atovaquona / Proguanil Mylan não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, A maior exposição sistémica ao cicloguanil e a maior frequência de doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.
Compromisso Renal
Não utilize atovaquona/Proguanil Mylan na profilaxia da malária em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL / min). Utilização com precaução no tratamento da malária em doentes com compromisso renal grave, apenas se os benefícios do regime de tratamento de 3 dias superarem os potenciais riscos associados ao aumento da exposição ao fármaco. Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 mL/min) ou moderado (depuração da creatinina 30 a 50 mL/min).
hepatica
Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Não foram realizados ensaios em doentes com compromisso hepático grave.
Experiência Em Ensaios Clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Uma vez que atovaquona / Proguanil Mylan contém atovaquona e cloridrato de proguanil, pode esperar-se o tipo e gravidade das reacções adversas associadas a cada um dos compostos. As doses profilácticas mais baixas de atovaquona / Proguanil Mylan foram melhor toleradas do que as doses de tratamento mais elevadas.
Profilaxia da malária P. falciparum
Em 3 de testes clínicos (2 dos quais foram controlados com placebo) 381 adultos (com idade média de 31 anos) recebeu Atovaquone / Proguanil Mylan para a profilaxia da malária, a maioria dos adultos eram negros (90%) e 79% eram do sexo masculino. Num ensaio clínico para a profilaxia da malária, 125 doentes pediátricos (idade média de 9 anos) receberam atovaquona / Proguanil Mylan, todos os indivíduos eram negros e 52% eram do sexo masculino.. As reacções adversas notificadas em adultos e doentes pediátricos, consideradas atribuíveis à terapêutica, ocorreram em proporções semelhantes de indivíduos a receber atovaquona / Proguanil Mylan ou placebo em todos os estudos.. A profilaxia com atovaquona / Proguanil Mylan foi interrompida prematuramente devido a uma experiência adversa relacionada com o tratamento em 3 de 381 (0.8%) adultos e 0 de 125 doentes pediátricos
Em um estudo placebo-controlado de profilaxia da malária com Atovaquone / Proguanil Mylan envolvendo 330 pacientes pediátricos (com idades de 4 a 14 anos), no Gabão, a malária endêmica área, o perfil de segurança de Atovaquone / Proguanil Mylan foi consistente com o observado em anteriores profilático estudos em adultos e pacientes pediátricos. Os acontecimentos adversos mais frequentes emergentes do tratamento com atovaquona / Proguanil Mylan foram dor abdominal (13%), cefaleias (13%) e tosse (10%).%). Dor Abdominal (13% vs. 8%) e vómitos (5% vs. 3%) foram notificadas mais frequentemente com atovaquona / Proguanil Mylan do que com placebo.. Nenhum doente retirou-se do estudo devido a uma experiência adversa com atovaquona / Proguanil Mylan. Não foram obtidos dados laboratoriais de rotina durante este estudo.
Os viajantes não imunes que visitaram uma área endêmica da malária receberam atovaquona / Proguanil Mylan (n = 1. 004) para profilaxia da malária em 2 ensaios clínicos controlados com ativos. Num estudo (n = 493), a Idade Média dos indivíduos foi de 33 anos e 53% eram do sexo masculino, 90% dos indivíduos eram brancos, 6% dos indivíduos eram negros e os restantes eram de outros grupos raciais/étnicos. No outro estudo (n = 511), A Idade Média dos indivíduos foi de 36 anos e 51% eram do sexo feminino, a maioria dos indivíduos (97%) foi branca.. Ocorreram experiências adversas numa proporção semelhante ou inferior de indivíduos a receber atovaquona / Proguanil Mylan do que um comparador activo (Tabela 3).). Ocorreram menos reacções adversas neuropsiquiátricas em indivíduos que receberam atovaquona / Proguanil Mylan do que mefloquina. Ocorreram menos reacções adversas gastrointestinais em indivíduos a receber atovaquona / Proguanil Mylan do que cloroquina/proguanil. Em comparação com fármacos comparadores activos, os indivíduos que receberam atovaquona / Proguanil Mylan tiveram menos experiências adversas que foram atribuídas à terapêutica profiláctica (Tabela 3).). A profilaxia com atovaquona / Proguanil Mylan foi interrompida prematuramente devido a uma experiência adversa relacionada com o tratamento em 7 dos 1. 004 viajantes.
Tabela 3: experiências adversas em ensaios clínicos controlados com activo com atovaquona / Proguanil Mylan para profilaxia de P. falciparum Malaria
Percentagem de indivíduos com experiências adversasa (Percentagem de Índia com experiências adversas atribuídas à terapeutica) | ||||
Estudo 1 | Estudo 2 | |||
Atovaquona / Proguanil Mylan n = 493 (28 dias)B | Mefloquina n = 483 (53 dias))B | Atovaquona / Proguanil Mylan n = 511 (26 dias))B | Cloroquina e Proguanil n = 511 (49 dias))B | |
Diarréia | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Nausea | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Dor | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Dor | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Sonho | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Insónia | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Febre | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
Tontura | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Vomito | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Úlceras orais | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Prurido | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
Dificuldades visuais | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depressao | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Ansiedade | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Qualquer experiência adversa | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Qualquer evento neuropsiquiátrico | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Qualquer evento GI | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
aExperiências adversas que entraram durante o tratamento com o termo em estudo activo. BDuração média da posologia com base nos regimes posológicos recomendados. |
Num terceiro estudo controlado com activo, o atovaquona / Proguanil Mylan (n = 110) foi comparado com cloroquina / proguanil (n = 111) para a profilaxia da malária em 221 doentes pediátricos não imunes (2 a 17 anos de idade).). A duração média da exposição foi de 23 dias para o atovaquona / Proguanil Mylan, 46 dias para a cloroquina e 43 dias para o proguanil, reflectindo os diferentes regimes posológicos recomendados para estes produtos. . Menos doentes tratados com atovaquona / Proguanil Mylan notificaram dor abdominal (2% vs. 7%) ou náuseas ( < 1% vs. 7%) do que crianças que receberam cloroquina/proguanil. Ulceração Oral (2% vs. 2%), sonhos vívidos (2% vs. < 1%), e visão turva (0% vs. 2%) ocorreram em proporções semelhantes de doentes que receberam atovaquona / Proguanil Mylan ou cloroquina/proguanil, respectivamente.. Dois doentes suspenderam a profilaxia com cloroquina/proguanil devido a acontecimentos adversos, enquanto nenhum dos que receberam atovaquona / Proguanil Mylan interrompeu devido a acontecimentos adversos.
Treatment of Acute, Uncomlicated P. falciparum Malaria
Em 7 ensaios controlados, 436 adolescentes e adultos receberam atovaquona / Proguanil Mylan para tratamento de doentes agudos, não complicados. P. falciparum Malaria. O intervalo de idades médias dos indivíduos foi de 26 a 29 anos, 79% dos indivíduos eram do sexo masculino. Nestes estudos, 48% dos indivíduos foram classificados como outros grupos raciais/étnicos, principalmente Asiáticos, 42% dos indivíduos eram negros e os restantes eram brancos. As experiências adversas atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos doentes foram dor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), cefaleias (10%), diarreia (8%), astenia (8%), anorexia (5%) e tonturas (5%). O tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa em 4 de 436 Adolescentes (0, 9%) e adultos tratados com atovaquona / Proguanil Mylan.
Em 2 ensaios controlados, 116 doentes pediátricos (com peso entre 11 e 40 kg) (Idade Média de 7 anos) receberam atovaquona / Proguanil Mylan para o tratamento da malária.. A maioria dos indivíduos eram negros (72%), 28% eram de outros grupos raciais/étnicos, principalmente Asiáticos. Os efeitos adversos atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos doentes foram vómitos (10%) e prurido (6%). Ocorreram vómitos em 43 de 319 doentes pediátricos (13%) que não tiveram malária sintomática mas receberam doses de tratamento de atovaquona / Proguanil Mylan durante 3 dias num ensaio clínico.. A concepção deste ensaio clínico exigia que qualquer doente que vomitasse fosse retirado do ensaio.. Entre os doentes pediátricos com malária sintomática tratados com atovaquona / Proguanil Mylan, o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa em 1 de 116 (0.9%)
Num estudo de 100 doentes pediátricos( 5 a < 11 kg de peso corporal) que receberam atovaquona / Proguanil Mylan para o tratamento de doentes não complicados P. falciparum a malária, apenas diarreia (6%) ocorreu em ≥ 5% dos doentes como experiência adversa atribuível à atovaquona / Proguanil Mylan. Em 3 Doentes (3%), o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência adversa.
As alterações nos testes laboratoriais notificadas nos ensaios clínicos limitaram-se a elevações das transaminases em doentes com malária tratados com atovaquona / Proguanil Mylan. A frequência destas anomalias variou substancialmente entre os ensaios de tratamento e não foi observada nas porções aleatorizadas dos ensaios de profilaxia.
Um ensaio controlado com activo avaliou o tratamento da malária em adultos tailandeses( n = 182), A Idade Média dos indivíduos foi de 26 anos (intervalo de 15 a 63 anos), 80% dos indivíduos eram do sexo masculino.. As elevações precoces da ALT e AST ocorreram mais frequentemente em doentes tratados com atovaquona / Proguanil Mylan (N = 91) comparativamente a doentes tratados com um controlo activo, mefloquina (N = 91).). No dia 7, as taxas de ALT e AST elevadas com atovaquona / Proguanil Mylan e mefloquina (para doentes com níveis basais normais destes parâmetros laboratoriais clínicos) foram de ALT 26.7% vs. 15.6%, AST 16.9% vs. 8.6%, respectivamente. No dia 14 deste estudo de 28 dias, a frequência das elevações das transaminases igualou-se nos 2 grupos.
Frequente (≥1 / 10)
Para além dos acontecimentos adversos notificados nos ensaios clínicos, foram identificados os seguintes acontecimentos durante a pós-comercialização de atovaquona / Proguanil Mylan. Uma vez que são reportados voluntariamente de uma população de tamanho Desconhecido, as estimativas de frequência não podem ser feitas. Estes acontecimentos foram escolhidos para inclusão devido a uma combinação da sua gravidade, frequência de notificação ou potencial ligação causal à atovaquona / Proguanil Mylan.
Doenças do sangue e do sistema linfático: Neutropenia e anemia. Pancitopenia em doentes com compromisso renal grave tratados com proguanil.
Doenças Do Sistema Monetário: Reacções alérgicas incluindo anafilaxia, angioedema, e urticária e vasculite.
Doenças Do Sistema Nervoso: Convulsões e episódios psicóticos (tais como alucinações), contudo, não foi estabelecida uma relação causal.
Doenças Gastrointestinais: Estomatite.
Afecções Hepatobiliares: Foram notificados níveis elevados nos testes laboratoriais hepáticos, hepatite, colestase, insuficiência hepática necessitando de transplante.
Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas: Fotossensibilidade, erupção cutânea, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson.
Não existe informação sobre sobredosagens de atovaquona / Proguanil Mylan substancialmente superiores às doses recomendadas para o tratamento.
Não existe antídoto conhecido para a atovaquona e desconhece-se actualmente se a atovaquona é dialisável. Foram notificadas Overdoses até 31.500 mg de atovaquona. Num destes doentes que também tomou uma dose não especificada de dapsona, ocorreu metemoglobinemia. Foi também notificada erupção cutânea após sobredosagem.
Sobredosagens de cloridrato de proguanil tão elevadas como 1.500 mg têm sido seguidas de recuperação completa, e doses tão elevadas como 700 mg duas vezes por dia foram tomadas durante mais de 2 semanas sem toxicidade grave. As experiências adversas ocasionalmente associadas a doses de cloridrato de proguanil de 100 a 200 mg/dia, tais como desconforto epigástrico e vómitos, poderão ocorrer com sobredosagem. Existem também relatos de perda reversível de cabelo e descamação da pele nas palmas das mãos e/ou plantas, ulceração aftosa reversível e efeitos secundários hematológicos.
Não foram realizados ensaios da farmacodinâmica da atovaquona / Proguanil Mylan.
Absorcao
Atovaquona é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade da atovaquona mostra uma considerável variabilidade inter-individual.
A gordura dietética tomada com atovaquona aumenta a taxa e a extensão da absorção, aumentando a AUC 2 a 3 vezes e a Cmax 5 vezes em jejum. A biodisponibilidade absoluta da formulação de comprimidos de atovaquona quando tomada com alimentos é de 23%. Os comprimidos de atovaquona / Proguanil Mylan devem ser tomados com alimentos ou com uma bebida leitosa.
Distribuicao
A atovaquona liga-se fortemente às proteínas ( > 99%) na gama de concentrações de 1 a 90 mcg/mL. Uma análise farmacocinética populacional demonstrou que o volume aparente de distribuição da atovaquona (V/F) Em doentes adultos e Pediátricos após administração oral é de aproximadamente 8, 8 L/kg.
O Proguanil tem uma ligação às proteínas de 75%. Uma população de farmacocinética a análise demonstrou que a aparente V/F do proguanil em pacientes adultos e pediátricos > 15 anos de idade, com peso corporal a partir de 31 de 110 kg variou de 1,617 para 2.502 L. Em pacientes pediátricos ≤ 15 anos de idade, com peso corporal de 11 a 56 kg, V/F do proguanil variou de 462 966 L.
No plasma humano, a ligação da atovaquona e do proguanil não foi afectada pela presença do outro.
Metabolismo
Num estudo em que 14A atovaquona marcada com C foi administrada a voluntários saudáveis, mais de 94% da dose foi recuperada como atovaquona inalterada nas fezes durante 21 dias. Houve pouca ou nenhuma excreção de atovaquona na urina (menos de 0, 6%). Existem evidências indiretas de que a atovaquona pode sofrer metabolismo limitado, no entanto, um metabolito específico não foi identificado. Cerca de 40% a 60% do proguanil é excretado pelo rim. O Proguanil é metabolizado em cicloguanil (principalmente via CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanida. As principais vias de eliminação são a biotransformação hepática e a excreção renal.
Eliminacao
A semi-vida de eliminação da atovaquona é de cerca de 2 a 3 dias em doentes adultos.
A semi-vida de eliminação do proguanil é de 12 a 21 horas tanto em doentes adultos como em doentes pediátricos, mas pode ser mais longa em indivíduos que são metabolizadores lentos.
Uma análise farmacocinética populacional em doentes adultos e Pediátricos demonstrou que a depuração aparente (CL/F) tanto da atovaquona como do proguanil está relacionada com o peso corporal. Os valores CL/F para a atovaquona e o proguanil em indivíduos com peso corporal ≥ 11 kg são apresentados no quadro 4.
Tabela 4: prestação familiar da atovaquona e do progresso em função do peso corporal
peso | Atovaquona | Proguanilo | ||
N | CL / F (L / H) média ± DPa (gama) | N | CL / F (L / H) média ± DPa (gama) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
>40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
aSD = desvio padrão. |
A farmacocinética da atovaquona e do proguanil em doentes com peso corporal inferior a 11 kg não foi adequadamente caracterizada.
Pediatria
A farmacocinética do proguanil e do cicloguanil é semelhante em doentes adultos e em doentes pediátricos. No entanto, a semi-vida de eliminação da atovaquona é mais curta em doentes pediátricos (1 a 2 dias) do que em doentes adultos (2 a 3 dias). Em ensaios clínicos, as concentrações plasmáticas mínimas de atovaquona e proguanil em doentes pediátricos com peso entre 5 e 40 kg situaram-se dentro do intervalo observado em adultos após a administração pelo peso corporal.
Geriatria
Num estudo de dose única, a farmacocinética da atovaquona, do proguanil e do cicloguanil foi comparada em 13 indivíduos idosos (idade entre 65 e 79 anos) a 13 indivíduos mais jovens (idade entre 30 e 45 anos). Nos indivíduos idosos, a extensão da exposição sistémica (AUC) do cicloguanil aumentou (estimativa pontual = 2, 36, 90% IC = 1, 70, 3, 28). Tmax foi maior em indivíduos idosos (média de 8 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (mediana de 4 horas) e a média de eliminação a meia-vida foi maior em indivíduos idosos (média de 14,9 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (média de 8,3 horas).
Compromisso Renal
Em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 mL / min), os dados da depuração oral e/ou da AUC da atovaquona, do proguanil e do cicloguanil estão dentro do intervalo de valores observados em doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 mL / min). Em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 mL / min), a depuração oral média para o proguanil foi reduzida em aproximadamente 35% em comparação com doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 mL / min) e a depuração oral da atovaquona foi comparável entre doentes com função renal normal e compromisso renal ligeiro. Não existem dados sobre o uso de atovaquona / Proguanil Mylan para profilaxia a longo prazo (superior a 2 meses) em indivíduos com insuficiência renal moderada.. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 mL / min), a Cmax e a AUC da atovaquona são reduzidas, mas as semi-vidas de eliminação do proguanil e do cicloguanil são prolongadas, com aumentos correspondentes na AUC, resultando no potencial de acumulação do fármaco e toxicidade com doses repetidas.
hepatica
Num estudo de dose única, a farmacocinética da atovaquona, do proguanil e do cicloguanil foi comparada em 13 indivíduos com compromisso hepático (9 ligeiros, 4 moderados, conforme indicado pelo método de Child-Pugh) a 13 indivíduos com função hepática normal.. Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro ou moderado em comparação com indivíduos saudáveis, não houve diferenças marcadas ( < 50%) na taxa ou extensão da exposição sistémica da atovaquona.. No entanto, em indivíduos com compromisso hepático moderado, a semi-vida de eliminação da atovaquona foi aumentada (estimativa pontual = 1.28, 90% IC = 1.00 a 1.63). A AUC, a Cmax e a semi-vida de eliminação do Proguanil aumentaram em indivíduos com compromisso hepático ligeiro em comparação com indivíduos saudáveis (Tabela 5).). Além disso, a AUC do proguanil e a sua semi-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com compromisso hepático moderado, quando comparados com indivíduos saudáveis.. Consistente com o aumento da AUC do proguanil, observaram-se diminuições acentuadas na exposição sistémica do cicloguanil (Cmax e AUC) e um aumento na sua semi-vida de eliminação em indivíduos com compromisso hepático ligeiro em comparação com voluntários saudáveis (Quadro 5).). Houve poucas concentrações mensuráveis de cicloguanil em indivíduos com compromisso hepático moderado. A farmacocinética da atovaquona, proguanil e cicloguanil após a administração de atovaquona / Proguanil Mylan não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.
Quadro 5: estimativas pontuais (IC de 90%) para os parâmetros Proguanil e Cicloguanil em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, em comparação com voluntários saudáveis
Parametro | Comparacao | Proguanilo | Cicloguanilo |
AUC (0-inf) a | ligeira: saudável | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax a | ligeira: saudável | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ B | ligeira: saudável | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
AUC (0-inf) a | moderado: saudável | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax a | moderado: saudável | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½B | moderado: saudável | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = não determinado devido à falha de dados quantificáveis. aRazão das médias geométricas. BÉ mesmo diferente. |