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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 22.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Prevenção da malária
Numal® é indicado para a profilaxia da malária por Plasmodium falciparum, também em áreas onde foi relatada resistência à cloroquina.
Tratamento da malária
Numal é indicado para o tratamento de agudo, descomplicado P. falciparum malária. O número demonstrou ser eficaz em regiões onde os medicamentos com cloroquina, halofantrina, mefloquina e amodiaquin podem ter taxas de falha inaceitáveis, presumivelmente devido à resistência ao medicamento.
A dose diária deve ser tomada à mesma hora todos os dias com alimentos ou bebidas leitosas. Se ocorrer vômito dentro de 1 hora após a administração, uma dose repetida deve ser tomada.
O numal pode ser esmagado e misturado com leite condensado pouco antes da administração em pacientes com dificuldade em engolir comprimidos.
Prevenção da malária
Inicie o tratamento profilático com Numal 1 ou 2 dias antes de entrar em uma área endêmica da malária e continue diariamente durante a sua estadia e por 7 dias após o seu retorno.
Adultos: um comprimido numérico (amido adulto = 250 mg de atovaquon / 100 mg de cloridrato de proguanil) por dia.
Pacientes pediátricos: a dosagem para prevenção da malária em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 1).
Tabela 1: Dosagem Para prevenção da malária em pacientes pediátricos
Tratamento da malária aguda
Adultos: Quatro comprimidos de Numal (amido adulto; dose diária total de 1 g de atovaquon / 400 mg de cloridrato de proguanil) como dose diária única por 3 dias consecutivos.
Pacientes pediátricos: a dosagem para o tratamento da malária aguda em pacientes pediátricos é baseada no peso corporal (Tabela 2).
Tabela 2: Dosagem para o tratamento da malária aguda em pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovaquon / Proguanil HCl Dose diária total | Esquema de dosagem |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 comprimido pediátrico numal diariamente |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos numais em dose diária única |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimidos pediátricos numais em dose diária única |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimido numal (amido adulto) como dose diária única |
Peso (kg) | atovaquon / Proguanil HCl Dose diária total | Esquema de dosagem |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimidos pediátricos numais diariamente por 3 dias consecutivos |
9-10 | 187.máx Não use Numal para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Tenha cuidado ao tratar a malária em pacientes com insuficiência renal grave apenas se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associados ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min). |
Hipersensibilidade
Numal está contra-indicado em pessoas com reações de hipersensibilidade conhecidas (por exemplo,. anafilaxia, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculite) contra cloridrato de atovaquon ou proguanil ou um componente da formulação.
Disfunção renal grave
Numal é para a profilaxia de P. falciparum malária contra-indicada em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min) devido a pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave que foram tratados com proguanil.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Vômitos e diarréia
A absorção de Atovaquon pode ser reduzida em pacientes com diarréia ou vômito. Quando Numal é usado em pacientes com vômito, a parasitemia deve ser monitorada de perto e o uso de um antiemético deve ser considerado. O vômito ocorreu em até 19% dos pacientes pediátricos que receberam doses de tratamento com Numal. Nos ensaios clínicos controlados, 15,3% dos adultos receberam um medicamento antiemético quando receberam atovaquon / proguanil e 98,3% desses pacientes foram tratados com sucesso. Pode ser necessária terapia alternativa com malariado em pacientes com diarréia ou vômito grave ou persistente.
Recaída de infecção
Em misto P. falciparum - ePlasmodium vivax - Infecções ocorreram P. vivax - Recidiva do parasita Frequentemente, quando os pacientes eram tratados apenas com Numal.
Com recuding P. falciparum - As infecções após o tratamento com Numal ou a falha da quimioprofilaxia com Numal devem ser tratadas com outro bluchizonticida.
Hepatotoxicidade
Foram relatados testes laboratoriais no fígado e casos de hepatite e insuficiência hepática que requerem transplante de fígado com o uso profilático numal.
Malária grave ou complicada
Numal não foi estudado para tratar a malária cerebral ou outras manifestações graves de malária complicada, incluindo hiperparasitemia, edema pulmonar ou insuficiência renal. Pacientes com malária grave não são candidatos à terapia oral.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram realizados estudos de genotoxicidade com atovaquon em combinação com proguanil. Os efeitos do Numal no desempenho reprodutivo masculino e feminino são desconhecidos.
Atovaquon
Um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos CD foi negativo para neoplasias em doses de até 500 mg / kg / dia, o que foi aproximadamente 54 vezes a concentração plasmática média no estado estacionário em humanos durante a profilaxia da malária. Em camundongos CD-1, um estudo de 24 meses mostrou um aumento relacionado ao tratamento na incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular em todas as doses testadas (50, 100 e 200 mg / kg / dia) correlacionadas com pelo menos 15 vezes a média concentrações plasmáticas constantes em humanos durante a profilia da malária.
Atovaquon foi negativo com ou sem ativação metabólica no teste de mutagenicidade de Ames Salmonella, no teste de mutagênese de linfoma de camundongo e no teste citogenético de linfócitos humanos cultivados. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo.
Atovaquon não afetou a fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses de até 1.000 mg / kg / dia, o que foi aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC
Proguanil
Em estudos de 24 meses, que foram realizadas em camundongos CD-1 em doses de até 16 mg / kg / dia, que correspondeu a 1,5 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia da malária com base na AUC, e em ratos Wistar em doses de até 20 mg / kg / dia, que correspondeu a 1,1 vezes a exposição plasmática média humana durante a profilaxia da malária com base na AUC, nenhuma evidência de efeitos cancerígenos foi observada.
O proguanil foi negativo com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenidade de Ames Salmonella e no ensaio de mutagênese de linfoma de camundongo. Nenhuma evidência de genotoxicidade foi observada no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo.
O cicloguanil, o metabolito ativo do proguanil, também foi negativo no teste de Ames, mas positivo no ensaio de linfoma de camundongo e no ensaio de micronúcleos de camundongos. Esses efeitos positivos com o cicloguanil, um inibidor da di-hidrofolato redutase, foram significativamente reduzidos ou abolidos pela suplementação do ácido folínico.
Um estudo de fertilidade em ratos Sprague-Dawley não mostrou efeitos colaterais em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana durante o tratamento da malária com base na AUC). Não foram realizados estudos de fertilidade com proguanil em animais em exposições semelhantes ou superiores às humanas.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Atovaquon
Atovaquon não era teratogênico e não causou toxicidade reprodutiva em ratos em doses de até 1.000 mg / kg / dia, que correspondia a concentrações plasmáticas maternas de até 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos, atovaquon causou efeitos fetais indesejáveis e toxicidade materna na dose de 1.200 mg / kg / dia, que correspondia às concentrações plasmáticas, aproximadamente 1 foi 3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Efeitos fetais adversos em coelhos, incluindo diminuição do comprimento do corpo fetal e aumento de reabsorções precoces e perdas pós-implantação, foram observados apenas com toxicidade materna.
Num estudo pré e pós-natal em ratos, o atovaquon não causou efeitos adversos na prole em doses de até 1.000 mg / kg / dia, o que foi aproximadamente 7,3 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária.
Proguanil
Um estudo pré e pós-natal em ratos sprague-dawley não mostrou efeitos adversos em doses de até 16 mg / kg / dia de cloridrato de proguanil (até 0,04 vezes a exposição média humana com base na AUC). Não foram realizados estudos pré e pós-natal com proguanil em animais onde a exposição é semelhante ou maior que a dos seres humanos.
Atovaquon e Proguanil
A combinação de cloridrato de atovaquon e proguanil não foi teratogênica em ratos prenhes com atovaquon: cloridrato de proguanil (50:20 mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de até 1,7 e 0,1 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC. Em coelhos prenhes, a combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil na atovaquona não foi teratogênica ou embriotóxica para fetos de coelho: cloridrato de proguanil (100: 40 mg / kg / dia) correspondente a concentrações plasmáticas de aproximadamente 0,3 e 0,5 vezes a exposição humana estimada durante o tratamento da malária com base na AUC .
Não há estudos adequados e bem controlados sobre cloridrato de atovaquon e / ou proguanil em mulheres grávidas. Numal só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
A malária por falciparum apresenta um risco maior de morbimortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. A morte da mãe e a perda do feto são complicações conhecidas da malária falciparum durante a gravidez. Nas mulheres grávidas que precisam viajar para áreas endêmicas da malária, a proteção pessoal contra picadas de mosquito deve sempre ser usada além dos agentes da malária.
O componente proguanil de Numal inibe a di-hidrofolato redutase parasitária. No entanto, não há dados clínicos que sugiram que a suplementação de folato reduza a eficácia do medicamento. Em mulheres com potencial para engravidar que recebem preparações de folato para evitar defeitos congênitos no tubo neural, esses suplementos podem ser continuados enquanto estiver a tomar Numal.
Mães que amamentam
Não se sabe se o atovaquon é excretado no leite materno. Em um estudo em ratos, as concentrações de atovaquon no leite foram de 30% das concentrações simultâneas de atovaquon no plasma materno.
Proguanil é excretado no leite materno em pequenas quantidades.
Deve-se ter cuidado quando Numal é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Profilaxia da malária
Segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes pediátricos com peso inferior a 11 kg. A eficácia e segurança de Numal foram demonstradas para a profilaxia da malária em estudos controlados com pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 11 kg.
Tratamento da malária
Segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes pediátricos com peso inferior a 5 kg. A eficácia e segurança do Numal no tratamento da malária foram demonstradas em estudos controlados com pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 5 kg.
Aplicação geriátrica
Os ensaios clínicos com Numal não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, aumento da exposição sistêmica ao cicloguanil e aumento da frequência de comorbidades ou outras terapias medicamentosas.
Compromisso renal
Não use Numal para profilaxia da malária em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min). Tenha cuidado ao tratar a malária em pacientes com insuficiência renal grave apenas se os benefícios do regime de tratamento de três dias superarem os riscos potenciais associados ao aumento da exposição ao medicamento. Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 50 mL / min).
Compromisso hepático
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Não foram realizados estudos em pacientes com disfunção hepática grave.
Experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Como Numal contém cloridrato de atovaquon e proguanil, pode-se esperar o tipo e a gravidade dos efeitos colaterais associados a cada um dos compostos. As doses profiláticas mais baixas de Numal foram melhor toleradas do que as doses mais altas de tratamento.
Profilaxia da malária por P. falciparum
Em 3 estudos clínicos (incluindo 2 controlados por placebo), 381 adultos (idade média de 31 anos) receberam numal por profilaxia da malária; a maioria dos adultos era negra (90%) e 79% eram do sexo masculino. Em um estudo clínico sobre profilaxia da malária, 125 pacientes pediátricos (idade média de 9 anos) receberam numal; todos os indivíduos eram negros e 52% do sexo masculino. Experiências adversas relatadas em adultos e pacientes pediátricos e consideradas atribuíveis à terapia ocorreram em proporções semelhantes de indivíduos que receberam número ou placebo em todos os estudos. A profilaxia com Numal foi interrompida prematuramente devido à experiência adversa relacionada ao tratamento em 3 de 381 (0). 8%) Adultos e 0 de 125 pacientes pediátricos.
Em um estudo controlado por placebo de profilaxia da malária com número em 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 anos) no Gabão, uma área endêmica da malária, o perfil de segurança de Numal foi consistente com o observado em estudos profiláticos anteriores em adultos e pacientes pediátricos. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento em Numal foram dor abdominal (13%), dor de cabeça (13%) e tosse (10%). Dor abdominal (13%). 8%) e vômitos (5% vs.. 3%) foram relatados com mais frequência com Numal do que com placebo. Nenhum paciente se retirou do estudo devido a uma experiência adversa com Numal. Não foram obtidos dados laboratoriais de rotina durante este estudo.
Viajantes não imunes que visitaram uma área endêmica da malária receberam Numal (n = 1.004) pela profilaxia da malária em 2 estudos clínicos controlados ativamente. Em um estudo (n = 493), a idade média dos indivíduos foi de 33 anos, 53% eram do sexo masculino; 90% dos pacientes eram brancos, 6% dos indivíduos eram negros e o restante era de outras raças / grupos étnicos. No outro estudo (n = 511), a idade média dos sujeitos foi de 36 anos e 51% eram do sexo feminino; a maioria dos indivíduos (97%) era branca. Experiências adversas ocorreram em uma proporção semelhante ou menor dos indivíduos que receberam Num como comparador ativo (Tabela 3). Menos efeitos colaterais neuropsiquiátricos ocorreram em indivíduos que receberam número como mefloquina. Menos efeitos colaterais gastrointestinais ocorreram em indivíduos que receberam número que cloroquina / proguanil. Comparados aos medicamentos comparativos ativos, os indivíduos que receberam Numal tiveram menos efeitos colaterais gerais que foram atribuídos à terapia profilática (Tabela 3). A profilaxia com Numal foi interrompida prematuramente devido à experiência adversa relacionada ao tratamento em 7 dos 1.004 viajantes.
Tabela 3: Efeitos colaterais em estudos clínicos controlados ativados por Numal para a profilaxia de P.max.
bDuração média da dose com base nos esquemas de dosagem recomendados.
Em um terceiro estudo controlado ativamente, Numal (n = 110) foi comparado com cloroquina / proguanil (n = 111) para profilaxia da malária em 221 pacientes não pediátricos imunológicos (2 a 17 anos). A duração média da exposição foi de 23 dias para Numal, 46 dias para Cloroquina e 43 dias para proguanil, refletindo os vários esquemas de dosagem recomendados para esses produtos. Pacientes tratados menos com dor abdominal relatada por Numal (2% vs. 7%) ou náusea (<1% de vs. 7%) como crianças que receberam cloroquina / proguanil. Ulceração oral (2% vs. 2%), sonhos vivos (2% vs. <1%) e veja desfocado (0% vs. 2%) ocorreram em proporções semelhantes de pacientes que receberam numal ou cloroquina / proguanil. Dois pacientes interromperam a profilaxia com cloroquina / proguanil devido a eventos adversos, enquanto nenhum dos pacientes que receberam Numal parou devido a eventos adversos.
Tratamento da malária aguda e descomplicada de P. falciparum
Em 7 ensaios controlados, 436 adolescentes e adultos receberam Numal pelo tratamento de agudos, descomplicados P. falciparum malária. O intervalo de meia idade dos sujeitos de 26 a 29 anos; 79% dos indivíduos eram do sexo masculino. Nesses estudos, 48% dos indivíduos foram classificados como outras raças / grupos étnicos, especialmente os asiáticos; 42% dos indivíduos eram negros e os outros eram brancos. Efeitos colaterais atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes foram dor abdominal (17%), náusea (12%), vômito (12%), dor de cabeça (10%), diarréia (8%), astenia (8%), anorexia (5%) e tontura (5%). O tratamento foi interrompido prematuramente devido à experiência adversa em 4 de 436 (0). 9%) adolescentes e adultos tratados com Numal.
Em 2 estudos controlados, 116 pacientes pediátricos (11 a 40 kg de peso) (idade média de 7 anos) receberam um número para o tratamento da malária. A maioria dos sujeitos era negra (72%); 28% eram de outras raças / grupos étnicos, especialmente asiáticos. Efeitos colaterais atribuíveis que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes estavam vomitando (10%) e prurido (6%). O vômito ocorreu em 43 dos 319 (13%) pacientes pediátricos que não tinham malária sintomática, mas foram tratados com Numal por 3 dias em um ensaio clínico. O desenho deste ensaio clínico exigiu que todos os pacientes que vomitaram fossem retirados do estudo. Em pacientes pediátricos com malária sintomática tratada com Numal, o tratamento foi interrompido prematuramente devido à experiência adversa em 1 em 116 (0). 9%).
Num estudo de 100 doentes pediátricos (5 a <11 kg de peso corporal), o número para o tratamento de não complicados P. falciparum malária, apenas diarréia (6%) ocorreu em ≥ 5% dos pacientes como uma experiência indesejável devido ao número. Em 3 pacientes (3%), o tratamento foi interrompido prematuramente devido a uma experiência indesejável.
As anormalidades nos testes laboratoriais relatados em ensaios clínicos foram limitadas a aumentos nas transaminases em pacientes com malária tratados com número. A frequência dessas anormalidades variou significativamente em todas as tentativas de tratamento e não foi observada nas seções randomizadas dos estudos de profilaxia.
Um estudo controlado ativamente examinou o tratamento da malária em adultos tailandeses (n = 182); a idade média dos indivíduos foi de 26 anos (variação de 15 a 63 anos); 80% dos indivíduos eram do sexo masculino. Os aumentos iniciais na ALT e AST foram mais comuns em pacientes tratados com número (n = 91) do que em pacientes tratados com controle ativo, mefloquina (n = 91). No dia 7, as taxas de aumento da ALT e AST com numal e mefloquina (para pacientes com linha de base normal desses parâmetros clínicos laboratoriais) foram de ALT 26,7% vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%, respectivamente.. No dia 14 deste estudo de 28 dias, a frequência de aumentos de transaminase nos dois grupos foi equilibrada.
Pós-experiência de marketing
Além dos eventos adversos relatados em ensaios clínicos, os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-comercialização da Numal. Como são relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nenhuma estimativa de frequência pode ser feita. Esses eventos foram selecionados para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou possível nexo de causalidade com Numal.
Doenças do sangue e do sistema linfático: Neutropenia e anemia. Pancitopenia em pacientes com insuficiência renal grave tratados com proguanil.
Distúrbios do sistema imunológico: Reações alérgicas, incluindo anafilaxia, angioedema, urticária e vasculite.
Distúrbios do sistema nervoso: Convulsões e eventos psicóticos (como alucinações); no entanto, nenhuma relação causal foi encontrada.
Distúrbios gastrointestinais: Estomatite.
Distúrbios hepatobiliares: Aumento dos testes laboratoriais do fígado, hepatite, colestase; Foi relatada insuficiência hepática que requer transplante.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Fotossensibilidade, erupção cutânea, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson.
Não há informações sobre overdoses de Numal significativamente superiores às doses recomendadas para o tratamento.
Nenhum antídoto é conhecido por atovaquon, e atualmente não se sabe se o atovaquon é dialisável. Foram relatadas sobredosagens de até 31.500 mg de atovaquon. A metahemoglobinemia ocorreu em um paciente que também tomou uma dose não especificada de dapon. Erupção cutânea também foi relatada após overdose.
Sobredosagens de cloridrato de proguanil de até 1.500 mg foram seguidas por recuperação completa, e doses de até 700 mg duas vezes ao dia foram tomadas por 2 semanas sem toxicidade grave. Efeitos colaterais que são ocasionalmente associados a doses de cloridrato de proguanil de 100 a 200 mg / dia, como queixas epigástricas e vômitos, podem ocorrer com overdose. Também houve relatos de perda de cabelo reversível e descamação da pele nas palmas das mãos e / ou solas dos pés, ulceração aftosa reversível e efeitos colaterais hematológicos.
Não foram realizados estudos de farmacodinâmica numal.
Absorção
Atovaquon é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade do atovaquon mostra considerável variabilidade interindividual.
A gordura da dieta consumida com atovaquon aumenta a velocidade e a extensão da absorção, aumenta a AUC 2 a 3 vezes e a Cmax 5 vezes em jejum. A biodisponibilidade absoluta da formulação do comprimido de atovaquon ao comer é de 23%. Os comprimidos de Numal devem ser tomados com alimentos ou com uma bebida leitosa.
Distribuição
Atovaquon é altamente ligado a proteínas (> 99%) na faixa de concentração de 1 a 90 mcg / mL. Uma análise farmacocinética da população mostrou que o volume aparente de distribuição de atovaquon (V / F) em adultos e pacientes pediátricos após administração oral é de aproximadamente 8,8 L / kg.
O proguanil é 75% ligado à proteína. Uma análise farmacocinética da população mostrou, que o aparente V / F do proguanil em adultos e pacientes pediátricos> 15 anos com pesos corporais de 31 a 110 kg variou de 1.617 a 2.502 L. em pacientes pediátricos> 15 anos com pesos corporais de 11 a 56 kg, o V / F variou de proguanil. de 46 a 966 L .
No plasma humano, a ligação de atovaquon e proguanil não foi afetada pela presença do outro.
Metabolismo
Em um estudo em que14) Voluntários saudáveis com atovaquon marcado com C foram administrados, mais de 94% da dose foi recuperada como atovaquon inalterado nas fezes durante 21 dias. Havia pouca ou nenhuma excreção de atovaquon na urina (menos de 0,6%). Há evidências indiretas de que o atovaquon pode passar por um metabolismo limitado; no entanto, um metabolito específico não foi identificado. Entre 40% e 60% de proguanil é excretado nos rins. O proguanil é metabolizado em cicloguanil (principalmente via CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanida. As principais vias de eliminação são a biotransformação hepática e a excreção renal.
Eliminação
A meia-vida de eliminação do atovaquon em pacientes adultos é de aproximadamente 2 a 3 dias.
A meia-vida de eliminação do proguanil é de 12 a 21 horas em pacientes adultos e pediátricos, mas pode ser mais longa em pessoas que são metabolizadores lentos.
Uma análise farmacocinética populacional em adultos e pacientes pediátricos mostrou que a depuração aparente (CL / F) do atovaquon e do proguanil está relacionada ao peso corporal. Os valores CL / F para atovaquon e proguanil em indivíduos com peso corporal ≥ 11 kg são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: depuração aparente para atovaquon e proguanil em pacientes em função do peso corporal
Peso corporal | atovaquon | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Média ± DPa (intervalo) | / td> | N | CL / f (L / h) média & Plusmn; SD uma (Alcance) |
11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = desvio padrão. |
A farmacocinética do atovaquon e proguanil em pacientes com peso inferior a 11 kg não foi adequadamente caracterizada.
Pediatria
A farmacocinética do proguanil e cicloguanil é semelhante em adultos e pacientes pediátricos. No entanto, a meia-vida de eliminação do atovaquon é mais curta (1 a 2 dias) em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos (2 a 3 dias). Em ensaios clínicos, as concentrações plasmáticas mínimas de atovaquon e proguanil em pacientes pediátricos com peso entre 5 e 40 kg estavam na faixa observada em adultos após a administração por peso corporal.
Geriatria
Num estudo de dose única, a farmacocinética do atovaquon, proguanil e cicloguanil em 13 indivíduos mais velhos (idades 65 a 79) foi comparada a 13 indivíduos mais jovens (idades de 30 a 45 anos). Em indivíduos mais velhos, o nível de exposição sistêmica (AUC) do cicloguanil foi aumentado (estimativa pontual = 2,36, IC 90% = 1,70, 3,28). O Tmax foi mais longo em indivíduos mais velhos (mediana 8 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (mediana 4 horas) e a meia-vida média de eliminação foi mais longa em indivíduos mais velhos (média de 14,9 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (média de 8,3 horas).
Compromisso renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina de 50 a 80 mL / min), os dados de depuração oral e / ou AUC para atovaquon, proguanil e cicloguanil estão na faixa de valores observados em pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30 a 50 mL / min) a depuração oral média do proguanil foi comparada com pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min) e a depuração oral de atovaquon foi entre pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve comparável. Não há dados sobre o uso de insensato na profilaxia a longo prazo (mais de 2 meses) em pessoas com insuficiência renal moderada. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), Cmax de atovaquon e AUC são reduzidos, mas as meias-vidas de eliminação do proguanil e cicloguanil são prolongadas, com aumentos correspondentes na AUC, levando ao potencial de acúmulo de drogas e doses repetidas. leads de toxicidade.
Compromisso hepático
Num estudo de dose única, a farmacocinética do atovaquon, proguanil e cicloguanil em 13 indivíduos com disfunção hepática (9 leve, 4 moderada, conforme indicado pelo método Child-Pugh) foi comparada com 13 indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com disfunção hepática leve ou moderada em comparação com voluntários saudáveis, não houve diferenças significativas (<50%) na taxa ou extensão da exposição sistêmica ao atovaquon. Em indivíduos com disfunção hepática moderada, no entanto, a meia-vida de eliminação do atovaquon foi aumentada (estimativa pontual = 1,28, IC 90% = 1,00 a 1,63). AUC do proguanil, Cmax e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com disfunção hepática leve em comparação com voluntários saudáveis (Tabela 5). A AUC do proguanil e sua meia-vida de eliminação também aumentaram em indivíduos com disfunção hepática moderada em comparação com voluntários saudáveis. De acordo com o aumento da AUC do proguanil, houve uma diminuição significativa na exposição sistêmica ao cicloguanil (Cmax e AUC) e um aumento na meia-vida de eliminação em pacientes com disfunção hepática leve em comparação com voluntários saudáveis (Tabela 5). Havia poucas concentrações mensuráveis de cicloguanil em indivíduos com disfunção hepática moderada. A farmacocinética do atovaquon, proguanil e cicloguanil após a administração de Numal não foi estudada em doentes com disfunção hepática grave.
Tabela 5: Estimativas pontuais (IC90%) para parâmetros de proguanil e cicloguanil em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação com indivíduos saudáveis
Parâmetros | Comparação | Proguanil | Cicloguanil | ||||
AUC (0-inf)a | > | suave: saudável | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
Cmax a | suave: saudável | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
t½ b | suave: saudável | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
AUC (0-inf) a | Médio: saudável | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
Cmax a | Médio: saudável | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
t½b | Médio: saudável | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
ND = não determinado devido à falta de dados quantificáveis. a Proporção de valores médios geométricos. bDiferença média. |